药物制剂技术 第七章 无菌液体制剂

气雾剂等 5、手术用制剂 如止血海绵海绵剂、骨蜡
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体内植入制剂
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海绵剂
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二、注射剂概述★
注射剂 (Injections)，指将药物与适宜的 分散介质制成的供注入体内的灭菌溶液、 乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶 液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。
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（一）注射剂的特点★
☺ 药效迅速、作用可靠 ☺ 适于不宜口服给药的患者 ☺ 适于不宜口服的药物，如青霉素、胰岛素 ☺ 局部定位：牙科、局麻 不方便、不安全1、疼痛2 生产过程复杂，成本高3
静脉注射应为低 渗或偏高渗溶液
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调节等渗的方法
（1）冰点降低法 冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压 血浆和泪液的冰点均为-0.52℃
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冰点降低数据法
低渗溶液调整为等渗溶液，需加入等渗调 节剂的量：
W=（0.52－a）/b× V/100
a：药物溶液的冰点降低数 两种以上的物质时：a为各物质加和
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上皮
皮下 组织
真皮
皮下 脂肪 组织
肌肉和静脉
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三、热 原
PYROGEN
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热原的定义
热原 指能引起恒温动物体温异常升高的 致热性物质
包括细菌性热源、内源性高分子热源、内源性低分 子热源及化学热源等
大多数细菌都能产生热原，致热能力 最强的是G—杆菌所产生的热原，真 菌与病毒也能产生热原
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3.一次性注射量超过15ml的注射液，不得加 抑菌剂
4.标签中应标明所加入的抑菌剂名称和浓度
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（四）调节pH
调节pH可以增加药物稳定 性，减少对机体的局部刺激性， 确保用药安全。
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（五）调节渗透压
等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的渗透 压相等的注射液。
如0.9%的氯化钠、5%的葡萄糖溶液。
低渗溶液容易造成溶血 现象； 高渗溶液易引起红细胞 萎缩，可能导致血栓。
称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检 查、包装等 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品 四个部分组成，其中环境区域划分为控制 区与洁净区。
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（一）安瓿的洗涤
1、安瓿的种类与式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、 青霉素小瓶等 国标GB2637-1995规定水针剂使用 的安瓿一律为曲颈易折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻 痕易折安瓿。
一般可认为：热原＝内毒素＝脂多糖
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热原反应
在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒 战、发热、恶心、休克等症状，严重时 导致死亡，此症状称为热原反应
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热原的检测
1923年Seibert提出了用家兔检测热原 1942年美国药典收入家兔热原检查项 中国药典1953年版收载该方法
将一定剂量的供试品，静脉 注入家兔体内，在规定时间 内，观察家兔体温升高的情 况，以判定供试品中所含热 原的限度是否符合规定。
滤除杂质，再稀释到需要的浓度 油性注射液：150℃1-2h→冷却→配制、过滤
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二级过滤
钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压
滤器等，用于粗滤
微孔滤膜，用于精滤
理化性质：热稳定性和化学性 能稳定。
膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、 聚四氟乙烯膜
用途：注射剂精滤和除菌过滤
优点：孔径小，截留能力强； 孔径大小均匀，不易泄漏；滤速 快；滤膜无介质的迁移；无交叉
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四、注射剂常用的附加剂
为确保注射剂的安全、有效和稳定性，除主 药和溶剂外还可以加入其他物质，这些物 质即为附加剂
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（一）增加主药的溶解度
增溶剂
包裹 定向穿插 吸附或氢键
助溶剂
原理
无机化合物 有机酸及其盐
酰胺化合物
注射剂的 增溶剂与 助熔剂的
选择
毒性、臭味、 刺激性
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（二）防止主药氧化
1.加入抗氧剂、金属螯合剂等 注意：注射剂的给药方法和安全性
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（二）配制用具
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪 瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂 洗净→新鲜注射用水荡洗（或 灭菌）→备用，使用完毕后立 即刷洗干净。
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不锈钢加热型搅拌真空配液罐
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（三）配液方法（洁净级别不同） 稀配法：将原料加入溶剂一次配成 浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液，
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氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应 的氯化钠的量，一般用E表示
如硼酸的E值0.47，是指——？ 低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂
的量： W=0.009×V－C ×V ×E
C：药物百分浓度 E：药物的氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积
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例题
配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需 加氯化钠多少克使成等渗溶液？
热原的定义
药品生产中的热原，主要是细菌性热原， 是某些细菌的代谢产物，存在于细菌的 细胞膜和固体膜之间，是微生物的一种 内毒素
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热原的组成wenku.baidu.com
热原是能引起动物体温异常升高的物质 总称，是微生物产生的一种内毒素
内毒素是由磷脂、脂多糖、蛋白质组成的 复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分， 致热性较强。
剂，如磺胺嘧啶钠注射液)； ③含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、
碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸 锑钠等)。
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（3）安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清 洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。
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（二）安瓿的洗涤技术与设备
一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋酸 水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤 机组。 （1）汽水喷射洗涤法---汽水喷射式安培瓶洗涤组 气→水→气→水→气 （2）超声波安瓿洗涤---超声波安培洗涤瓶 灌满水后经超声波前处理
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五、水针剂的检漏与灭菌
药液从灌封到灭菌（或除菌过滤）的时间 间隔应有规定 ：4h内 灭菌与保持药物稳定性之间的矛盾
为确保安全，灭菌后的安瓿应进行检漏
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五、水针剂的灭菌与检漏
注射剂的灭菌
检漏
1～5ml安瓿：100℃30min 10～20ml安瓿：100℃45min 不 同 批 号 或 相 同 的 色 泽 ， 不 同品种的注射剂，不得在同一 灭菌区同时灭菌。 注 射 剂 从 配 制 到 灭 菌 ， 必 须 在规定时间内完成(12h)。 凡 能 耐 热 的 产 品 ， 宜 采 用
b： 1%（g/ml）等渗调节液的冰点降低数 V：所配低渗溶液的体积数
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例题：
配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加 多少氯化钠，使成为等渗溶液？
解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低 为0.12℃，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58 ℃，则需加入的氯化钠的量为： W＝(0.52-0.12×2)/0.58×200/100=0.96g
115℃30min灭菌。
灭菌检漏两用灭菌器：灭菌 完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→ 吸入颜料溶液至盖过安瓿→关 闭色水阀→放开气阀抽回色水。
灭菌后，趁热立即于灭菌锅 内放入颜色水，安瓿遇冷内部 压力收缩，颜色水即从漏气的 毛细孔进入而被检出。
无色容器，对光敏感药物使用 棕色瓶
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安瓿的质量要求 （1）质量要求 透明---质检 耐热、物理强度---灭菌 熔点较低---封装 应具有足够的物理强度； 化学性质稳定 无气泡、麻点和砂粒
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（2）安瓿的材质 ①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定
性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)； ②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射
2.通入惰性气体：N2，CO2 注意： CO2可改变药液的pH
通入惰性气体方法：先在注射用水中
通入气体至饱和，配液时再通入药液中， 并在惰性气体的气流下灌封。
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（三）抑制微生物生长
1.多剂量包装的注射液可加抑菌剂 即使加有抑菌剂，仍应用适宜方法灭菌。
2.静脉滴注、脑池内、硬膜外、椎管内用注射 液禁止加入抑菌剂
（三）安瓿洗涤岗位的洁净度要求
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二、安瓿的干燥灭菌
1、常用设备 一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热 灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外 线发射装置和安瓿传送装置组成。
2、安培干燥灭菌岗位的洁净度要求
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三、配液与过滤
（一）原料的准备
计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投 料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原 料成品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％ 实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量
第七章 无菌液体制剂
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第一节 概 述
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一、无菌制剂
无菌制剂：指采用无菌操作方法或技术制备 的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的； 或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活 的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但 不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口 服液中不得含有大肠杆菌，金黄色葡萄球 菌。
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（二）热原的污染途径
① 注射用水---热原污染的主要来源 ② 原辅料---生物方法制备的药物和辅料 ③ 容器、设备、管道污染---彻底清洗 ④ 制备过程与生产环境---卫生状况差 ⑤ 临床输液器具污染
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（三）除去热原的方法－器具中热原
高温法 250℃加热30min以上 酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或
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（一）热原性质
1 耐热性 180℃3～4小时；250℃ 30～ 45min；650 ℃ 1分钟才能彻底破坏热原， 玻璃容器可用此方法除热原
2 滤过性 个头小1-5nm，能过一般滤器，但 可被活性炭吸附或3~15nm超滤膜可除去 热原
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3 水溶性：磷脂结构上连有多糖。 4 不挥发性：蒸馏时能随雾滴蒸发而带入蒸 馏水中；蒸馏时可加设隔沫装置，来分离蒸 汽和雾滴。 5 对强酸/碱/氧化剂敏感
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讨论 打针为什么会疼痛？ 如何消减疼痛？
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无针粉末注射剂
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（二）、注射剂的质量要求
1. 无菌、无热原---重要指标 2. 澄明度，可见异物 3. 安全性 无刺激性 无毒性反应 4. pH 4～9---与血液相等或接近 5. 渗透压---与血浆渗透压相等或偏高 6. 稳定性及降压物质
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2%NaOH处理，也能被强氧化剂破坏
吸附法 配液时加入活性炭，煮沸、搅 拌并过滤
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（三）除去热原的方法－药液中热原
离子交换法 ---纯化水制备 凝胶过滤法---纯化水的制备 反渗透法 ---纯化水制备
最根本的方法是严格控制生产过程， 减少微生物污染及产生热原的机会 ！！！ 超滤法 膜孔3~15nm可除去细菌与热原
（三）注射剂分类和给药途径
分类——按分散系统
a. 溶液型注射液，如紫杉醇注射液
b. 混悬型注射液，注意粒度，禁止静脉或椎 管注射
c. 乳液型注射液，不得椎管注射，静注注意 粒度
d. 注射用无菌粉末，如青霉素
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注射剂的给药途径
① 皮内注射i.d.---一次剂量0.2ml以下 ② 皮下注射s.c. (i.h.) ---一般1~2ml ③ 肌肉注射i.m. ---一次1~5ml ④ 静脉注射i.v./滴注if. ---注意毛细血管栓塞 ⑤ 脊椎腔注射it.---缓慢注射少于10ml ⑥ 动脉注射、心内注射、关节注射等
解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗 当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注
射液的浓度为2% ，体积为150ml，则需
加入的氯化钠的量为： X= 0.009×150-0.18× 2%×150 = 0.81 (g)
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（六）其他作用
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第二节 小容量注射剂
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概念
小容量注射剂也称为水针剂 装量小于50ml 生产过程包括：原辅料和容器的前处理、
污染。
缺点：易堵塞，有些滤膜化学
性质不理想。
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四、水针剂的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求 严密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药 液不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封 口不严；出现大头、焦头、 瘪头、爆头等。应分析原因 及时解决。
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一、无菌制剂
无菌制剂的分类：据除去活微生物的工艺不同 1、最终灭菌制剂——灭菌制剂 经物理化学方法杀灭或除去所有活的微生 物繁殖体和芽孢. 2、非最终灭菌制剂——无菌制剂 在无菌环境中，采用无菌操作法或技术制 备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢
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无菌制剂常见种类★
1、注射制剂 如水针、粉针、输液剂 2、眼用制剂 如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂 3、植入型制剂 如植入小丸、植入片 4、创面用制剂 如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、