前药原理
前药的原理
前药的原理前药，又称原药，是指在体内经过一系列生物转化作用后，才能发挥药理作用的药物。
前药的原理是指前药在体内的转化过程及其作用机制。
了解前药的原理，对于合理用药和药物研发具有重要意义。
首先，前药的原理涉及到前药在体内的代谢过程。
在体内，前药需要经过一系列的代谢作用，包括氧化、还原、水解、酰化等反应，才能转化成具有药理活性的药物。
这些代谢反应往往发生在肝脏中，通过细胞色素P450酶系统等代谢酶的参与，将前药转化为活性药物，或者转化为无活性的代谢产物。
这些代谢反应的速度和途径会影响药物在体内的药效和毒性。
其次，前药的原理还涉及到前药的选择和设计。
在药物研发过程中，科研人员需要根据药物的作用机制和体内代谢途径，选择合适的前药结构。
合理的前药结构能够通过体内的代谢作用，将前药转化为活性药物，同时减少对机体的毒副作用。
因此，前药的选择和设计对于药物的疗效和安全性具有重要影响。
此外，前药的原理还涉及到前药的给药途径和药效持续时间。
不同的给药途径会影响前药在体内的吸收和代谢速度，进而影响药物的起效时间和药效持续时间。
例如，口服给药的前药需要通过肠道吸收并经过肝脏的首过效应，而静脉注射则可以直接将前药输送到全身循环系统中，从而影响药物的药效表现。
最后，前药的原理还涉及到前药与靶标的结合和作用机制。
前药转化后的活性药物会与靶标结合，发挥药理作用。
了解前药与靶标的结合方式和作用机制，有助于揭示药物的药效和毒性机制，为药物研发和临床应用提供理论依据。
总之，了解前药的原理对于合理用药和药物研发具有重要意义。
通过深入研究前药在体内的代谢过程、前药的选择和设计、前药的给药途径和药效持续时间、以及前药与靶标的结合和作用机制，可以为药物的研发和临床应用提供理论依据，促进药物的安全有效使用。
前药原理的具体应用
前药原理的具体应用什么是前药原理？前药原理指的是药物在体内通过代谢而被转化为其活性形式的过程。
药物在体内经过一系列的化学反应，通过代谢产生活性代谢产物，这些活性代谢产物才是具有药理学效应的药物。
前药原理的具体应用前药原理在药物研发和临床应用中具有重要的意义。
以下是前药原理的一些具体应用：1.提高药物的生物利用度：–一些药物在消化道被胃肠道酶或胃酸分解而失去活性，为了提高这些药物的生物利用度，可以设计前药，即将活性药物与某些物质结合形成不活性的化合物，使其能够经过消化道而不被分解，到达作用部位后再被代谢为活性药物。
–举例：氨茶碱是一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物，但它容易引起胃肠道不良反应。
通过设计前药茶碱二甲氨基乙酸盐，可以在体内被代谢为活性的氨茶碱，减少胃肠道不良反应，提高药物的生物利用度。
2.延长药物的作用时间：–一些药物在体内代谢速度很快，无法维持有效的治疗浓度，为了延长药物的作用时间，可以设计前药，使其在体内以缓慢的速度被代谢为活性药物，从而延长药物的作用时间。
–举例：酮康唑是一种抗真菌药物，但其在体内代谢速度很快，限制了其抗真菌效果。
通过设计前药，如酮康唑酯类似物，可以在体内缓慢被代谢为活性的酮康唑，从而延长药物的作用时间。
3.降低药物的毒副作用：–一些药物具有严重的毒副作用，为了降低毒副作用，可以设计前药，使其在体内以不活性形式存在，而只在特定组织或环境下被代谢为活性药物，减少对其他组织的不必要毒副作用。
–举例：阿司匹林是一种常用的抗炎镇痛药，但长期大剂量使用容易引起胃肠道出血。
通过设计酯前药如阿司匹林甲酯，可以在体内缓慢被代谢为活性的阿司匹林，减少胃肠道的毒副作用。
4.提高药物的选择性：–一些药物具有多种作用，同时对多个靶点产生作用，为了提高药物的选择性，可以设计前药，在体内被选择性地代谢为活性药物，使其只对特定的靶点产生作用。
–举例：多沙普仑是一种广谱β受体拮抗剂，但它也会对其他类型的受体产生拮抗作用。
前药原理的主要应用
前药原理的主要应用1. 什么是前药原理？前药原理（prodrug principle）是指将药物通过化学修饰或结构设计转化为其生物活性体的方法。
这种转化使药物分子在体内发生代谢反应，生成具有药理活性的物质，从而增加药物的疗效或改善其药代动力学特性。
2. 前药原理的主要应用2.1 增加药物的溶解度和吸收率有些药物由于其物化性质的限制而导致生物利用度低或吸收速度慢，无法达到理想的疗效。
通过采用前药原理，可以将这些药物转化为更溶解度高、吸收速度快的前药形式。
举例来说，盐酸厄洛替尼是一种广泛应用于肺癌治疗的药物，但其溶解度较低，生物利用度有限。
通过将盐酸厄洛替尼与丙族胺类的化合物通过酰化反应合成一种前药形式（erlotinib N-丙酸酰化，简称INT），可以有效提高药物的溶解度和生物利用度。
2.2 增加药物的靶向性部分药物在体内容易受到代谢酶的降解，进而导致药物的寿命缩短，疗效降低。
利用前药原理可以将这些易被代谢酶降解的药物转化为不易受到代谢酶作用的前药形式。
比如，美洛昔康是一种常用的镇痛药，但其在体内易被肝脏代谢酶降解。
通过将美洛昔康通过酯化反应转化为美洛昔康酯前药，可以提高药物的稳定性和寿命，增加药物的疗效。
2.3 降低药物的毒性副作用一些药物具有较强的毒副作用，限制了其临床应用。
通过前药原理，可以将这些药物转化为不活性的前药形式，降低药物的毒性副作用，从而提高药物的安全性。
以阿司匹林为例，作为一种常用的非甾体消炎药，其对胃粘膜具有刺激作用，容易引发胃溃疡和出血等不良反应。
通过将阿司匹林与酯化试剂反应，可以转化为乙酰水杨酸二甲酯前药形式，使药物在胃部释放时减少对胃粘膜的刺激。
2.4 增加药物的脑血屏障渗透性一些药物由于其高极性或大分子量等特性，难以克服血脑屏障而进入中枢神经系统，限制了其治疗神经系统疾病的效果。
通过前药原理，可以将这些药物转化为更容易穿越血脑屏障的前药形式。
例如，多巴胺在体内难以穿越血脑屏障，较难治疗帕金森病等中枢神经系统疾病。
前药原理的应用及优越性
前药原理的应用及优越性1. 前药原理简介前药是指在体内经过一系列的代谢反应后，转化成为活性药物的物质。
前药在体内的代谢和转化过程中，通过酶催化、脱羟作用、酯酸水解、氧化还原等反应，使其转化成为具有药理活性的化合物。
前药原理的应用可以提高药物的生物利用度、改善药物的药代动力学特性，从而增强对疾病的治疗效果。
2. 前药原理的应用2.1 增加药物的口服生物利用度通过前药原理，可以将一些难以通过口服给药途径达到有效浓度的药物，转化成为口服可用的前药。
例如，对于一些生物利用度低的药物，经过酯酸水解反应转化成为相对容易吸收的酯体，可以大大提高药物的口服生物利用度。
2.2 改善药物的酶催化速度某些药物在体内的代谢速度过快，导致药物的作用时间较短，需要频繁给药。
通过前药原理，可以将药物转化成为比较稳定的前药形式，延缓药物的代谢速度，从而延长药物的疗效时间。
2.3 缓解药物的副作用一些药物在体内代谢过程中会产生一些有害物质，导致药物的副作用增加。
通过前药原理，可以将药物转化成为相对无毒或低毒的前药形式，降低药物的副作用。
2.4 提高药物的组织靶向性通过前药原理，可以将药物转化成为对特定组织具有亲和力的前药形式，提高药物在目标组织的积累程度，增加药物的治疗效果。
例如，一些前药可经过酶催化转化为活性药物，使药物更加专一地作用于目标组织。
3. 前药原理的优越性3.1 增加药物的生物利用度前药原理可以将药物转化为更容易被吸收的前药形式，从而提高药物的生物利用度。
这可以减少药物的用量，降低药物的副作用，并节省药物的成本。
3.2 提高药物的稳定性通过前药原理，可以将易降解的药物转化为稳定的前药形式，提高药物的稳定性。
这可以延长药物的保质期，并减少药物的损失。
3.3 增强药物的特异性前药原理可以将药物转化为特异性更强的前药形式，使药物更加选择性地作用于目标组织。
这可以减少对非靶组织的影响，从而减少药物的副作用。
3.4 提升药物疗效通过前药原理，可以将药物转化成为具有更强药理活性的前药形式。
前药.的原理
前药.的原理前药的原理是一种特殊的治疗方法，也被称为靶向药物转化治疗。
它的基本原理是通过药物的特殊设计和化学修饰，将非活性的药物转化为活性药物，以增加治疗效果，同时减少副作用。
在传统的药物治疗中，常常会遇到一些问题，比如药物的副作用、耐药性、疗效不佳等。
这些问题主要是由于药物在体内作用的方式和剂量难以精确控制，以及药物对于特定靶点的选择性不够。
而前药的出现，最大程度地解决了这些问题。
前药的工作原理是先将非活性的药物分子与特定的酶或其他生物分子结合，形成一个复合物。
这个复合物在体内运输到目标部位后，受到酶的特异性催化作用，被分解成活性药物和其他代谢产物。
由于这种分解过程是特异性的，只有在特定的组织或部位中才会发生，因此前药具有很强的靶向性。
这种前药的靶向性使得药物分子只在目标部位才被激活并发挥作用，从而可以减少药物在体内的分布量，降低致死剂量，减少对健康组织的损伤。
与此同时，这种靶向性也可以减少药物在体内的代谢过程中产生的代谢产物，从而减少药物的副作用。
另外，前药还可以通过调节药物在体内的释放速率和时机，优化药物的治疗效果。
由于前药的分解过程是受酶的调控的，因此可以通过设计合适的前药结构，来控制药物在体内的释放速率和时机。
这种特性可以实现药物的持续释放、缓慢释放或者靶向释放，从而增加药物在体内的停留时间，提高药物的疗效。
总之，前药是一种通过特殊的设计和化学修饰，将非活性的药物转化为活性药物的治疗方法。
它可以通过增加药物的靶向性，减少药物在体内的分布量和代谢产物，减轻药物的副作用；同时通过调节药物的释放速率和时机，优化药物的治疗效果。
这种前药的治疗策略有望在肿瘤治疗、感染性疾病治疗、神经系统疾病治疗等领域发挥重要作用，为患者的治疗带来更多希望。
第三章 前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
前药原理
O O OH N H COOH
glutamic aciｄ CO2 NH
dopa decarboxylase
选择性肾血管扩张
gamma-glutamyl transpeptidase O HN HN O SO2 NH N-acylamino acid deacylase O O SO2
O OH HN
O
1.2增加溶解度改善吸收
成盐 引入酸, 醇,胺 成酸根
1.2
O R1 Cl O R2 O CHCl
+
O
R2 CHO
R1
R2 O CH N DRUG
R1
1.2
+ N C O H2 O N O C 15 H31
C 2 H5 O
1.2
OR CH2-N Cl N Cl Cl Cl C4 H9 C4 H9 R=H COCH2 N(CH3)2 COCH2 N(CH3)2CH2OCOC6 H5
前药原理与新药设计
前药原理
前药：
D
+
T
D
D + T
前药原理
D
+
TT T T
DT
D + T-T-T
D
+
T
共 结合 价
合成 药 物
+
暂 时 结 合 载 体 部分 的
药 物 体内 再 生
暂 时 结 合 载 体 部分 的
前体药 物
药物和载体以共价键结合 前体药物和母体药物相比活性非常弱，或者没 有活性 母体药物与载体见的共价键一定能被打开 前体药物和在体内释放的载体一定是无毒的 为保证作用部位达到有效的药物浓度，母体药 物的释放一定要快
前药原理名词解释
前药原理名词解释
从古至今，人们一直在追求医药，旨在对抗病毒、疾病和感染。
随着科学技术的发展，临床药物发展到现在，前药原理已成为一种重要的药物研究方法。
前药原理是一种药物研究方法，目的是使用经过验证的理论和观点来预测新药物的功效和副作用。
它是基于生物分子、毒理学、化学等学科领域的综合性理论。
它的最终目的是建立一个药物研究的系统理论，以期发展出能够有效治疗疾病的新药物。
在这种研究方法中，首先要建立和确定一些理论模型，以确定药物作用的分子机制。
一般来讲，需要从药物结构、作用机制、疾病症状、病因等多方面来分析和研究。
这包括对药物结构活性关系、药物特异性多样性关系、药物作用模式等的研究，以及对药物作用的药效学研究。
此外，前药原理还包括了药剂学研究。
它的目的是研究药物与它的溶剂、稳定性、持续作用、药物剂型等因素之间的相互关系，以提高新药物的有效性和安全性。
此外，前药原理还可以用来研究药物的药效学和药理学。
药效学是指药物对疾病状态的影响度，而药理学是指药物对人体细胞结构及功能的影响。
研究药物的药效学和药理学可以综合考虑药物的结构、活性、安全性和疗效，从而提高药物的有效性和安全性。
总之，前药原理可以提供有效的药物研究方法，加快新药的开发速度，改善临床用药的安全性和效果。
它已成为一种重要的药物研究
方法，为大家提供了更安全、有效的药物疗法。
前药原理的建立，不仅改善了药物研究的效率，也为药物的新研发提供了参考，它的发展将是药物研究的一个重要趋势。
它的出现，令人更期待在研发药物中的新进展，让我们有机会更好地控制和治疗各种疾病。
前药设计原理及应用
前药安排本理及应用之阳早格格创做前药是药物分子的死物可顺的衍死物，正在体内经酶大概化教效率释搁具备活性的本药，进而收挥预期的药理效率.正在药物的创造战死少历程中，前药已经成为一种确切的革新本药理化本量、死物药剂教本量及药物代开能源教本量的脚法.暂时正在天下范畴内接受上市的药品中有5%~7%不妨归类为前药，而且正在新药钻研的早期前药那一观念也越去越受到沉视.前药是一类通过结构建饰将本去药物分子中的活性基团启关起去而引导自己不活性，然而正在体内可代开成为具备死物活性的药物［1］.前药本理正在药物安排中应用广大,不然而可对付典范的含羧基、羟基、氨基药物举止结构建饰造成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等典型的前药,还可造成奇氮型前药、曼僧希碱型前药、一氧化氮型前药及启环、关环等新式结构的前药,既脆持大概巩固了本药的药效,又克服了本药的某些缺面.1.前药安排的结构建饰典型含有羧基、羟基战巯基的药物成酯正在前药的应用中是最广大的，将近49%的上市药物正在体内是通过酶的火解去激活的.酯类前药主假如用去普及药物的脂溶性战主动的膜渗透本领，常常通过掩蔽火溶性药物的极性基团去达到的.正在体内，酯键不妨很简单的被血液、肝净以及其余器官战构造中一致存留的酯酶火解掉.暂时临床上有许多烷基大概芳基酯类前药正在应用，其中β- 内酰胺类抗死素匹氨西林（Pivampicillin）便是一个乐成的例子[2］.氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,不妨心服, 然而是心服吸支好, 血药浓度惟有注射给药的20%～40% .领会结构标明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基正在胃内pH 情况下解离为二性离子，将羧基产死简朴的脂肪.芳香酯类不敷活泼, 正在体内酶促领会成本药的速度很缓, 将其安排成单酯型前药, 终端酯键位阻较小, 易于爆收酶促断裂, 死成的羟甲酯不宁静, 自动领会, 释搁出甲醛战氨苄青霉素, 爆收药效, 死物利用度普及3～5 倍, 心服险些定量吸支(98%～ 99% ).1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基战氨基的药物磷酸酯类前药主假如针对付含有羟基战氨基的火溶性好的药物而安排的，脚法是普及它们的火溶性去得到更佳的心服给药效验.磷酸酯类前药表示出很佳的化教宁静性，共时正在体内不妨通过小肠战肝净中的磷酸酯酶赶快的转移为本药[3］.磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠中使用的灵验前药, 其火溶性战宁静性较本药皆有很大普及.由于苯妥英的火溶性很矮(24 μg·mL- 1 ) ,很易灵验给药，果此启垦了其前药磷苯妥英钠.该药可正在血黑细胞、肝战许多其余构造中的碱性磷酸酯酶的效率下，赶快而真足的转移成苯妥英.由于该药极性减少, 使其火溶性删加( 140 mg·mL- 1 )，可造成 50 mg·mL- 1宁静的混同火溶液通过静脉注射大概肌内注射道路给药, 克服了苯妥英临床应用戴去的不良反应并与消了苯妥英的药物相互效率[4］.1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基战氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对付应的酯相比对付酶的宁静性更佳，碳酸酯是羧基与醇基的衍死物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍死物.大部分碳酸酯类战氨基甲酸酯类前药需要酯酶的介进去释搁本药.伊坐替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑同构酶Ⅰ压造剂喜树碱的火溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类不妨减少火溶性的可电离的药物前体[5］.正在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基贯串，主要通过羧酸酯酶正在肝净内转移为喜树碱.二者均正在体内以二种形式存留- - 内酯环战羧酸酯（内酯环启环），其中内酯环为活性形式，该二种形式处于pH 依好的仄稳中.静脉注射伊坐替康，喜树碱 Tmax 不妨达到 2.3h，且前药的毒性剂量范畴不改变.1.4 酰胺类前药含有羧基战氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍死物，然而是，酰胺类前药的应用格中有限，主假如果为其正在体内具备相对付较下的酶宁静性.酰胺键不妨被体内的羧酸酯酶、多肽酶战蛋黑酶火解.引进酰胺键常常是为了普及心服吸支度，那主假如通过合成小肠摄与转运体的底物去真止的.desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性矮血压的采用性的α1 受体激动剂，DMAE的死物利用度惟有50%.正在DMAE的氨基上引进苦氨酸基团造成它的前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经由hPEPT1介导的转运不妨普及死物利用度达到93%.前药米多君经吸支后主要正在肝净以及体循环中由已知的多肽酶转移为活性药物[6］.1.5 肟类前药含有羰基、脒基战胍基的药物肟（比圆酮肟、氨肟战胍肟）是羰基、脒基战胍基的衍死物，那便为缺少羟基、氨基大概者羧基的化合物建饰提供了机会.肟不妨被微粒体中的细胞色素P450 酶火解.肟，更加是强碱性的脒基战胍基的肟，不妨普及本药的吸支度战膜脱透本领.好推加群（melagatran）是第一批心服的凝血酶曲交压造剂，然而由于它是一个二性离子，心服死物利用度惟有3%~7%，果此研造出他的单沉前药Ximelagatran，正在好推加群羧基终端增加一个乙基酯，脒基终端死成一个肟基26.释搁本药好推加群需要二步代开反应，大部分氮肟正在肝净内被细胞色素P450 还本为脒，另有一部分爆收正在小肠.乙基酯正在正在肝净内由羧酸酯酶火解为自由的羧基.imelagatran 的心服死物利用度比好推加群普及了20%[7］.2.前药战术的应用2.1 普及药物的吸支度引导一个后劲药物的心服吸支度不佳的本果有很多，包罗火溶性好、渗透本领矮、是P糖蛋黑的底物、正在肝净代开过于赶快等等.那里主要计划一些时常使用的普及心服药物吸支度的前药战术，包罗普及药物的火溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸支.2.1.1 普及药物的火溶性通过推拢筛选得到的候选药物中有将近40%的药物火溶性很好，矮于10μM.奇尔利用惯例的造剂技能，比圆道成盐、粒子粉碎、增加删溶剂、死成络合物等，也不克不迭得到令人谦意的效验.那时前药战术便为火溶性好的药物提供了一个可采用的规划.2.1.2 普及药物的脂溶性某些药物分子含有极性大概者可电离的基团，那必然会效率到其心服死物利用度.此时不妨利用前药战术对付那些基团举止建饰减少药物的脂溶性，进而普及膜脱透本领以及心服吸支度.2.1.3 载体介导的吸支一类前药是以特殊的膜转运体为靶面，其安排本理是正在本药上交上特定结构的基团，使其不妨被小肠上皮构造上的内源性转运体识[8］.此类前药安排对付于含极性基团大概者戴电荷的药物是格中要害的.对付于那一类前药安排去道，多肽转运体是个观念的靶面：小肠中分散广大，转运本领脚够下以及底物特同性的采用余天大.伐昔洛韦(valacyclovir)战缬更昔洛韦(valganciclovir)便是二个很佳的例子.将他们造成氨基酸类前药，其小肠透过本领普及了3~10 倍；而且其转运基础上是由小肠上皮细胞表黑的二肽战三肽转运体（hPEPT1）去介导的［9］.跨膜转运之后，二个前药皆很快的通过小肠内的火解效率分别转移为前药.2.2 靶背给药给药的最后极脚法便是不妨干到靶背性，前药战术便不妨干到.靶背采用性主假如通过4种道路真止的：正在器官内的主动富集；转运体介导给药；酶得采用性代开激活；抗本靶背效率[10］.2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶背给药正在临床上由于血脑屏障blood- brain barrier (BBB)的存留使得CNS给药变得格中艰易，然而是通过相识血脑屏障的转运体造以及酶活性，不妨真止CNS的洪量给药（相对付其余部位）.多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LAT1）的底物[11］，主动转运加进脑构造后坐刻转移为亲火性的本药多巴胺，果此不克不迭超过BBB，减少了脑内药物浓度普及了药效.2.2.3 肝净靶背给药正在所有的器官中，肝净是最具备靶背给药后劲的- - 动做代开器官，肝净具备多种肝净特同性代开酶.用于治疗下胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）战洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基- 3- 甲基戊二酰辅酶A还本酶压造剂的死物前体药物.辛伐他汀战洛伐他汀以疏火的内酯形式给药，正在肝净内经CYP450 酶转移为活性的羟基形式[12］.钻研创造，脂溶性的辛伐他汀战洛伐他汀不妨被胃肠讲很佳的吸支并通过一种转运体造正在肝净内富集.2.3 延少药物的效率时间将许多类固醇（比圆睾酮，19- 去甲睾酮）战安靖药（比圆氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）造成其下亲脂性前药，肌肉注射后不妨缓缓释搁到体循环中进而延少了药物效率时间[13］，且前药自注射部位释搁出去后常常不妨很快的转移为本药.比圆：注射氟奋乃静的癸酸酯后，常常正在24~72h 启初起效，药效仄稳不妨保护3~4周[14］.3.预测正在药物安排中前药战术已经成为一种用途广大的灵验脚法，其范畴不妨蔓延到许多种母体药物分子的给药道路战给药形式中.必须指出的是，准确领会本药的本量以及采用符合的建饰基团对付于乐成的前药战术去道是至关要害的.暂时临床上大部分的前药是通过普及本药的脂溶性去巩固药物的渗透本领，迩去多用去普及药物的火溶性.然而对付于前药人们仍旧有许多已谦脚的需要，比圆暂时上市的前药中很罕见针对付抗肿瘤药物的，至于针对付肿瘤靶背给药缩小毒副效率的抗癌药更是少之又少.总体去道，随着被接受上市的前药数脚法删少，前药战术已经成为药物安排以及代开历程中不可大概缺的一部分.憧憬各个教科的钻研团队不妨正在药物创造的早期合理当用前药战术，那将使咱们不妨针对付一些类药性下的候选化合物去举止后绝钻研.参照文件[1]缓文圆.新药安排与启垦.科教出版社，2001 : 621.[2]王淑月, 王洪明. 前药本理与新药安排. 河北工业科技， 2003,70，54-57[3]Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. In Prodrugs:Challenges and Rewards. Part 1 (eds. Stella, V. et al.) AAPS Press/Springer, New York, 2007:155-212.[4]Joan B , Tomas R , Josep D , et al . Synthesis of water -soluble phenytoin prodrugs.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999,9:1859-1862[5]Bencharit, S. et al. Structural insights into CPT -11activation by mammalian carboxylesterases. NatureStruct. Biol,2002,9:337-342 .[6]Steffansen, B. et al. Intestinal solute carriers: anoverview of trends and strategies for improving oraldrug absorption. Eur. J. Pharm. Sci, 2004,21: 3-16.[7]Clement, B. & Lopian, K. Characterization of in vitro biotransforma－tion of new, orally active, direct thrombin inhibitor ximelagatran, an amidoxime and ester prodrug. Drug Metab. Dispos,2003,31:645 - 651.[8]Gallant, J. E. & Deresinski, S. Tenofovir disoproxilfumarate. Clin. Infect. Dis,2003,37:944-950.[9]Sugawara M,et al. Transport of valganciclovir, a ganciclovir pro－drug, via peptide transporters PEPT1 and PEPT2. J. Pharm. Sci, 2000,89:781-789.[10]Ettmayer P,Amidon G. L, Clement B. & Testa B.Lessons learned from marketed and investigational prodrugs. J. Med. Chem, 2004,47:2393-2404[11]Nutt J. G. & Woodward W. R. Levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics in fluctuating parkinsonian patients.Neurolo－ gy,1986,36:739-744.[12]Shitara Y. & Sugiyama Y. Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations of 3 -hydroxy -3 -methylglutaryl coenzyme A (HMG - CoA) reductase inhibitors: drug -drug interactions and interindi－ vidual differences in transporter and metabolic enzyme functions. Pharmacol. Ther. 112, 71-105 (2006).[13]Minto C. F., Howe C., Wishart S., Conway A. J. & Handelsman D. J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nandrolone esters in oil vehicle: effects of ester, injection site and injection volume. J. Pharmacol. Exp. Ther,1997,281:93-102.[14]Marder S. R. et al. Fluphenazine plasma level monitoring for pa－tients receiving fluphenazine decanoate. Schizophr. Res,2002,53: 25-30.。
(完整版)药物化学简答题答案
药物化学1. 何谓前药原理？制备前药的主要方法有哪些？利用前药原理对药物进行结构修饰，可以改变药物的哪些性质？前药原理就是利用前药在体内作用的部位经酶或非酶作用转化为原药的潜代化原理。
前药是一类经结构修饰将原药分子中的活性基团封闭起来而本身没有活性的药物。
制备前药的方法：酯化法、酰胺化法、成盐法等。
(1)改善药物的吸收性；（2）延长药物作用时间；（3）提高药物的选择性；（4）提高药物的稳定性；（5）提高药物的水溶性；（6）降低药物的刺激性；（7）消除药物的不良味觉；（8）发挥药物的配伍作用。
2. 何谓电子等排体？何谓生物电子等排体？电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。
生物电子等排体是指原子或基团外围电子数目相同或排列相似，产生相似生物活性的分子或基团。
常用于先导物优化时进行类似物变换3. 简述苯二氮卓类药物的水解开环反应及其与生物利用度的关系。
在地西泮的七元环结构中，含有1，2位酰胺和4,5位的亚胺结构，在遇酸或碱性条件下可能发生水解。
1,2位的酰胺键水解开环属于不可逆的反应，而4.5位的亚胺酸性条件下水解开环是可逆的。
因此地西泮口服后，在胃酸作用下，4,5位水解开环，进入碱性的肠道后，因PH升高，4,5位开环产物又可因闭环生成地西泮，因此4,5位水解开环不影响药物的生物利用度。
硝西冸、氯硝西冸及阿普唑仑的活性较强，可能与此有关4. 简述苯二氮卓类药物的构效关系。
苯二氮桌类药物多具有1,3-二氯-5-苯基-2H-1,4苯并二氮卓-2-酮母核。
①N1位以甲基或长链烃基取代，能增强活性；②1,2位并合杂环，如三唑环，能增强活性；③4,5-位双键被饱和，活性下降；④5位苯环邻位引入吸电子基，能明显增强活性；⑤7位引入吸电子基团，增强活性。
5. 非经典的抗精神病药物与经典的抗精神病药物比较具有什么优点？写出其代表药物的化学结构。
非典型的抗精神病药物与经典的抗精神病药物比较，锥体外系反应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻，可用于治疗多种类型的精神分裂症。
前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用前药设计策略在新药设计中的应用导语：近年来，随着科技的不断进步和对药物研发的追求，前药设计策略作为一种新颖的方法在新药设计领域呈现出了巨大的潜力。
在本文中，将深入探讨前药设计策略的定义、原理、应用以及未来发展，旨在为读者提供全面、深入的理解和认识。
一、前药设计策略的定义与原理1.1 前药的概念前药，即指药物的不活性衍生物或先导化合物，在体内经过代谢反应后才能形成活性物质，从而发挥药效。
前药的设计与合成是一种重要的药物设计策略，可通过调整化学结构、改变药代动力学和药代动力学参数来提升药物治疗效果和安全性。
1.2 前药设计策略的原理前药设计策略基于两个主要原理：代谢酶介导的活化以及控制性释放。
代谢酶介导的活化是指通过酶在体内催化前药代谢反应，将其转化为活性物质；而控制性释放则是通过调控前药内部的化学特性，使其在特定条件下释放活性物质。
这些原理的应用使得前药设计策略成为一种有前景的药物设计方法。
二、前药设计策略的应用2.1 改善药物活性和选择性前药设计策略可通过调整化学结构，使药物在体内经过代谢反应后形成更活性且选择性更好的物质。
通过加入酯基或酰腙基可以改善药物的脑血管选择性，从而提高药效和减少副作用。
2.2 增强药物稳定性前药设计策略还可以通过保护活性物质、避免药物的酶降解和酸碱水解等方式，增强药物的稳定性。
采用丙酸酯等化学修饰团可以提高药物的稳定性和生物利用度。
2.3 提高药物的生物利用度通过前药的设计，可以改善药物的溶解度、脂溶性等药代动力学参数，从而提高药物的生物利用度。
这对于需要口服给药的药物尤为重要，因为口服给药是最常见和最便捷的给药途径。
三、个人观点与总结作为一种新颖的药物设计方法，前药设计策略在新药研发中呈现出了巨大的潜力。
它可以帮助研究人员改善药物的活性、选择性、稳定性以及生物利用度，从而提高药物的疗效和安全性。
然而，前药设计策略目前仍面临一些挑战，例如药代动力学和药动学参数的优化，以及药物的代谢途径和代谢产物的研究等。
举例说明前药原理的意义
举例说明前药原理的意义前药原理（prodrug）是当下药物研究领域中兴起的一种新型策略，其将一些不太适用于治疗疾病的药物经过化学或生物修饰，使其在体内转化为治疗效果更佳的形式。
这种药物设计策略在医学上的应用，给研究人员展示了一个广阔的创意空间，它在从理论到实践各个方面都具有丰富的应用价值。
前药原理的设计旨在提高药物治疗效率。
在胶质瘤（glioma）治疗中，通过对富含色氨酸的化合物进行前药化改造，使其模拟脑内色氨酸进入细胞并由肝内的酯酶调节成5-氟尿嘧啶，从而达到治疗胶质瘤的目的。
因为该化合物在正常细胞中不易进入的特点，进而引起细胞内外发生代谢反应，达到了减轻副作用的效果。
前药原理还可以增强药物的溶解性。
在治疗不同癌症时，化合物的溶解性充分考虑是药物能否在体内发挥预期作用的关键之一。
通过前药化手段将一些疏水性药物改造成更亲水的形式，从而提高药物在体内的生物利用度，减少药物在体内的代谢和排泄率，从而增加药效和有效性。
前药原理还可以提高药物的定向作用。
一些肿瘤药物的毒副作用不断地抑制其广泛应用，因为在治疗肿瘤时，药物往往也会破坏健康细胞。
将这些药物被开发为前药来提高与正常细胞的特异性结合，使药物从而最大程度地聚集在肿瘤细胞中，减轻药物的毒性反应。
在实际应用中，药物前药的研究被应用于多种药物领域，如抗癌药物领域、抗结核药物领域、抗病毒药物领域、中枢神经系统药物领域等。
近年来研究人员将多种化合物设计为前药，人工合成出化合物，测试其在体内的活性，评估解毒的活性。
可以看出，前药原理在药物研究领域中具有重要的意义。
通过前药化改造，药物的毒性可以被减轻，药效可以得到增强，药物定向作用可以得到强化，从而在医学治疗上起到越来越重要的作用。
前药化改造通过化学或生物方式将药物转化为更具治疗效果的形式，进而减轻药物的毒性等不良反应，增强药物的生物利用度和定向作用。
这种药物研究策略的优越性在实践中得到了广泛的认可和应用，其在各种药物领域都有了不同的应用，包括癌症治疗、神经系统疾病治疗、结核病等领域。
前药原理在药物中的应用
前药原理在药物中的应用1. 什么是前药原理？前药原理是指一种药物在体内经过生物转化成为具有药理作用的活性物质的过程。
前药是指一种无活性或活性很低的物质，在进入体内后通过代谢反应转化为活性药物，从而发挥治疗作用。
前药原理在药物研发和治疗中具有重要作用，可以提高药物的稳定性、生物利用度和治疗效果。
2. 前药原理的应用2.1 增加药物稳定性通过前药原理将药物转化为不容易受到分解或降解的形式，可以增加药物的稳定性，延长药物在体内的存在时间，从而增强药物的疗效。
2.2 提高药物生物利用度一些药物在进入体内后会被代谢酶快速代谢掉，导致药物的生物利用度较低。
通过前药原理，可以使药物在体外形成前药，减轻药物在体内被代谢酶代谢的速度，提高药物的生物利用度。
2.3 控制药物的释放速度通过前药原理，可以将药物转化为控释剂。
控释剂会在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间，减少药物的频繁服用，提高治疗效果。
2.4 减少不良反应一些药物在体内可能会产生一些不良反应，通过前药原理，可以将药物转化为活性较低的前药，减少药物的副作用和不良反应，提高药物的安全性。
3. 前药原理在药物开发中的案例3.1 氨甲环酸氨甲环酸是一种非甾体抗炎药，常用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。
它是通过前药原理将甲环酸转化为活性药物，减少药物的不良反应和副作用。
3.2 阿司匹林阿司匹林是一种非甾体抗炎药，常用于治疗疼痛和发热。
通过前药原理，阿司匹林可以被代谢成为水杨酸，在体内发挥药理作用。
前药原理可以延长阿司匹林的作用时间，提高药物的疗效。
3.3 盐酸左卡尼汀盐酸左卡尼汀是一种抗心律失常药物，在体内被代谢成为活性药物左卡尼汀，通过控制释放速度，可以延长药效时间，提高治疗效果。
4. 总结前药原理在药物研发和治疗中具有重要作用，可以增加药物的稳定性、生物利用度，控制药物的释放速度，减少不良反应。
通过前药原理，药物可以更好地满足治疗的需求，提高药物的疗效和安全性。
举例说明前药原理在药物设计中的应用。
前药原理在药物设计中的应用是一个广泛而重要的领域。
前药是一种在体内未活化形式的药物，在体内通过酶或其他生物转化过程转化为具有药理活性的药物。
这种设计策略可以改善药物的生物利用度、药代动力学特性、组织分布或靶向性，从而提高药物的疗效并降低副作用。
以下是一些前药原理在药物设计中的应用示例：1. 改善生物利用度：有些药物在口服给药后，由于吸收差或代谢快，生物利用度较低。
通过设计前药，可以增加药物的稳定性，提高其在体内的暴露量。
例如，硝苯地平的前药硝苯地平二甲丙烯酸酯（Procardia XL）是一种钙通道拮抗剂，其前药形式可改善生物利用度，减少副作用。
2. 延长作用时间：有些药物需要频繁给药才能维持有效的血药浓度，这可能导致患者的依从性差。
通过设计前药，可以延长药物的释放时间，减少给药频率，提高患者的依从性。
例如，抗抑郁药物氟西汀的前药氟西汀丙酸酯（Prozac Weekly）是一种长效制剂，可每周给药一次。
3. 提高组织靶向性：有些药物在体内的分布并不理想，无法达到有效的治疗效果。
通过设计前药，可以增加药物在特定组织或器官的分布。
例如，阿霉素的前药阿霉素脂质体（Doxil）是一种脂质体封装的药物，可增加其在肿瘤组织中的分布。
4. 降低副作用：有些药物在治疗过程中可能导致严重的副作用，如免疫抑制药物环孢素A （Cyclosporine A）可能导致肾毒性。
通过设计前药，可以降低药物在非靶组织中的暴露量，从而减少副作用。
例如，环孢素A的前药环孢素丙酸酯（Gengraf）是一种脂质体封装的药物，可降低肾毒性。
这些只是前药原理在药物设计中的一些应用示例，实际上前药的设计和应用需要根据药物的性质、疾病的特点和患者的需求进行综合考虑和优化。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用药物设计是药物研发的关键环节之一，是指根据疾病的发生机制，通过合理的分子设计和优化，设计出具有特定药理活性的化合物。
药物设计原理主要包括结构基础、药效基础、结构活性关系和理论计算。
药物设计的应用涉及药物发现和优化。
药物设计的结构基础是指根据靶点的三维结构，通过分析靶点和药物结合模式的空间构象关系，设计药物的结构。
在药物设计中，结构基础是指从已知活性分子中提取出活性的药物骨架，然后根据结构骨架进行修改和优化。
药物设计的药效基础是指根据药物分子与靶点结合后的相互作用，分析药物对靶点产生作用的机理。
药物设计的药效基础可以通过药物与靶点之间的相互作用和靶点结合的热力学参数等方面来进行分析。
结构活性关系是指药物分子的结构和药效之间的关系。
通过分析已知药物的结构和活性数据，建立结构活性关系模型，进行药物设计和优化。
理论计算在药物设计中起着重要的作用。
理论计算可以通过计算化学方法预测药物的物理化学性质和药效，加速药物的发现和优化过程。
理论计算可以用于药物分子的构象生成、虚拟筛选、药物代谢动力学等方面。
药物设计的应用主要涉及药物发现和药物优化两个方面。
药物发现是指通过药物设计的方法，从化学库中筛选和发现具有潜在药理活性的化合物。
药物优化是指基于已有活性化合物的结构进行修饰和优化，提高药物的选择性、药效和药代动力学性质。
药物设计在药物研发中具有重要的意义。
它可以节省药物研发过程中的时间和成本，提高药物的研发成功率。
药物设计可以帮助研究人员更好地理解药物的作用机制，指导药物的合理使用。
应用药物设计方法可以有针对性地设计出具有更好疗效和更小副作用的药物，为临床治疗提供更好的选择。
总之，药物设计是一门基于分子结构和药理学的学科，通过合理的分子设计和优化，设计出具有特定药理活性的化合物。
药物设计的应用可以加速药物的发现和优化过程，提高药物研发的效率和成功率，为临床治疗提供更好的药物选择。
前药原理的概念及应用
前药原理的概念及应用什么是前药原理前药原理是指一种药物在体内经过转化后才能发挥作用的机制。
在给药过程中，药物通过一系列的代谢反应转化为活性化合物，进而产生药效。
前药原理的应用可以增加药物的稳定性、改善药物的药动学特性、减少副作用和提高治疗效果。
前药原理的应用前药原理的应用在医学和药物化学领域具有重要意义。
以下是前药原理应用的几个方面：1. 提高口服药物的生物利用度口服药物的生物利用度受到多种因素的影响，其中包括药物的溶解度、肠道吸收率以及肝脏首过效应等。
通过前药原理，可以将药物转化为更活性的形式或改变其物化性质，提高药物在体内的生物利用度。
2. 延长药物的血浆半衰期药物的血浆半衰期是评估药物持续作用时间的重要参数。
某些药物由于其本身的特性，例如低溶解度、易被酶解等，导致其半衰期较短，影响药物的疗效。
通过前药原理，可以将药物转化为更稳定的形式，延长药物的血浆半衰期，增加药物的治疗效果。
3. 降低药物的副作用一些药物在体内会产生不良的副作用，限制了其临床应用。
通过前药原理，可以将药物转化为不易引起副作用的形式，降低药物的毒性或不良反应。
4. 提高药物的靶向性通过前药原理，可以将药物转化为靶向特定组织或细胞的形式，提高药物的靶向性。
这种方法可以增加药物在目标组织或细胞内的浓度，提高药物的治疗效果，同时减少对其他正常组织的损害。
5. 增加药物的化学稳定性某些药物因其特殊的化学结构或环境条件而容易发生降解或分解。
通过前药原理，可以转化药物为更稳定的形式，增加药物的化学稳定性，延长药物的保存期限。
前药原理的案例分析为了更好地理解和应用前药原理，以下是两个前药原理的案例分析。
案例1：贝伐单抗（Bevacizumab）贝伐单抗是一种抗肿瘤药物，用于治疗多种癌症，如结直肠癌和乳腺癌。
贝伐单抗的前药原理应用了改变药物结构和靶向性。
贝伐单抗通过结构上的改变，使其具有更好的靶向性，能够识别肿瘤细胞表面的特定受体，增加药物在肿瘤细胞内的浓度，从而产生更好的治疗效果。
前药设计原理及应用
前药是药物份子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或者化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和开展过程中，前药已经成为一种切当的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有 5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过构造修饰将原来药物份子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物[1]。
前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物发展构造修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药 ,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型构造的前药 ,既保持或者增强了原药的药效,又节制了原药的*些缺点。
含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近 49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来到达的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或者芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林〔Pivampicillin〕就是一个成功的例子[2]。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度惟独注射给药的 20%~40% 。
分析构造说明, 氨卡青霉素份子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内 pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3~5 倍, 口服几乎定量吸收(98%~ 99% )。
含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
药物化学--问答题
三、问答题：1、何谓前药原理前药原理能改善药物的哪些性质举例说明答：前药 (pro drug)原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物 ,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效。
改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。
普罗加比（Pargabide）作为前药的意义。
普罗加比在体内转化成氨基丁酰胺，成GABA（氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。
由于氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。
为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。
2、吩噻嗪类药物的构象关系。
（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团，使作用增强。
（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神药的重要结构特征。
（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，抗精神病作用强，间隔2个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。
（4）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。
以哌嗪侧链作用最强。
3、举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌谱广的半合成抗生素，并说明设计思路。
第一类是耐酸青霉素，研究中发现PenicillinV的6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度，阻止了羰基电子向b-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。
根据此原理在6位侧链酰胺基α-位引入吸电子基团，设计合成了耐酸青霉素，如：非奈西林。
（结构见下表）第二类是耐酶青霉素。
青霉素产生耐药性的原因之一是细菌（主要是革兰阳性菌）产生的b-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。
发现三苯甲基青霉素具较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心作用，从而保护了分子中的b -内酰胺环。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2020/3/27
1
前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物 转化后才显示药理作用的化合物”。
但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前 药 (例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)， 又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰 而得到的前药。
而现代的前药概念一般是指体外无活性或活性较小， 在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发 挥药效的化合物。
母药能否从前药分子中释放? 在什么时候和什么部位以何种速度释放? 以及释放的量?
影响前药在体内转化为母药的因素有很多。
首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也
是前药设计需考虑的基本问题。
其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，
以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也
可以在体内激活前药。
(4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;
(5) 药物分布靶向性差。
2020/3/27
6
合理的前药设计主要分为3个步骤:
首先是要明确前药设计需克服的主要问题， ❖其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并 能在作用部位释放出母药。
药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不 良气味和组织刺激性等。
而药物在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和
排泄过程中主要会面临如下问题:
(1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，
吸收不完全;
(2) 由于“首过效应”，药物的生物利用度低;
(3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;
量释放);
(6) 必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂
解20后20的/3/2载7 体应无生物活性。
7
5.1.4 、前药设计的目的和作用
(1) 提高药物的选择性
改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物 对靶部位作用的选择性； (2) 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程
胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；
羰基类则可通过Schiff’S碱、肟、缩醛或缩配等的形成
来2020制/3/2备7 前药。
10
前药设计的主要方法如下：
2020/3/27
11
前药的分类:
5.2 载体前药
(carrier-linked prodrugs)
5.3生物前体药物 (bioprecursors prodrugs)
原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度
缓慢的前药。
2020/3/27
3
前药与药物制剂的区别:
药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易 发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。 而前药相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。
2020/3/27
4
5.1.3、前药设计原则
前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在 体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修 饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性 的前药。
5.4 协同前药或称孪药 (twin drugs)。
2020/3/27
5.2.1 小分子载体前药
5.2.1.1 酯类前药
5.2.1.2 酰胺类前药 5.2.1.3 胺和季铵型前药 5.2.1.4 缩酮前药 5.2.1.5 曼尼希碱前药
5.2.2 双前药 (double prodrug) 或前—前药 (pro-prodrug)
2020/3/27
9
制备前药的方法有多种：
醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基 酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以 延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度 等方面的性质。
羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸 类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道 有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。
2020/3/27
2
5.1.2 、前药的特征
前药的特征一般包括三个方面：
第一，前药应无活性或活性低于原药；
第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断 裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或 酶促转化过程；
第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速
的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰
在前药设计中还必须遵循如下原则:
(1) 选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰;
(2) 确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统;
(3) 前药的合成和纯化应简易可行;
(4) 前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅
料配伍;
(5) 母药分子在体内必须能从前药得到释放 (理想的情况是定
前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反 应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。
前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺 陷，也就是克服药物到达作用部位的"障碍"。因此， 在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些 障碍，这样才能有针对性地去设计前药。
2020/3/27
5
在药剂相，药物面临的主要 “障碍”有：
5.2.2.1羟基类药物的双前药 5.2.2.2羧基药物的双前药 5.2.2.3磷酸基药物的双前药 5.2.2.4胺类药物的双前药 5.2.2.5杂环－NH－的药物双前药 5.2.2.6磺酰氨基药物的双前药 5.2.2.7其他类双前药
5.2.3 糖类前药
5.2.3.1 单糖类前药 5.2.3.2 双糖类前药 5.2.3.3 多(寡)糖类前药
(3) 可药物延长作用时间； (4) 改善药物的吸收，提高生物利用度；
(5) 降低毒副作用；
(6) 提高药物的化学稳定性；
(7) 可增加水溶性，
(8) 改善药物的不良气味；
(920)20消/3/2除7 特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的
8
5.1.5、前药设计方法
在进行前药设计时应考虑的核心问题是:
第五章 前药(prodrugs)原理
在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物优 化的原理。
5.1 前药概述 5.1.1、前药概念
前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小， 在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理 作用的化合物。
它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化
合物相连接而形成的。
环糊精类前药 5.2.3.4 聚糖类前药 12