脑水肿的发病机理及药物治疗-1

脑水肿的发病机理及药物治疗
医院及讲者信息
脑水肿
脑实质聚 集过量液 体
颅脑损伤 脑出血 脑梗等
脑水肿
颅内压升高
神经功能不可 逆损伤、甚至 死亡
脑血流量下降、 缺氧、脑疝
脑水肿分类
• 血管源性脑水肿
– 血脑屏障受损所致，大量液体和血管内蛋白质积聚于 脑白质细胞间隙 – 常见于脑创伤、脑出血、脑缺血的第二阶段
The Liver Failure Model
• 急性或慢性肝细胞失功引发的肝衰会诱导肝性脑病，造成 中枢神经组织严重失功。 • 急、慢性肝衰导致的脑水肿发病机制不同
– 急性肝衰，ICP上升；慢性肝衰很少观察到ICP上升
• 肝衰模型产生的脑水肿为细胞毒性脑水肿
– 星形细胞肿胀 – 血脑屏障未见损害
抗水肿类型
血管源性脑水肿 血管源性脑水肿 细胞毒性脑水肿 血管源性脑水肿 细胞毒性脑水肿 细胞毒性脑水肿 血管源性脑水肿 血管源性脑水肿
AQPs
NKCC1 SUR1-regulated NCCa-ATP ETB-R 糖皮质激素受体
七叶皂苷钠
麦通纳作用机制
• 作用与GCR/NF-κB 信号通路，抗炎作用
– apparent diffusion coefficient（ADC）
• reduced ADC values correlate with cytotoxic edema
– T2 imaging
• the increased T2 values reflect the development of vasogenic edema
脑水肿分类
• 细胞毒性脑水肿
– ATP失功、细胞内外 Na+转运失衡所致 – 水肿液分布于脑细胞 内，细胞间隙不但不 扩大，反而缩小 – 常见于脑缺血和肝衰
脑水肿动物实验模型
冻伤模型 液压冲击伤模型 脑出血模型 水中毒模型 肝损模型
The Cold Injury Model
• 冻伤模型
– 主要用于血管源性脑水肿的试验模型 – 冻伤直接破坏血管细胞，导致不可逆的血脑屏障损伤 – 特点：试验的可重复性及受伤面积的准确性
The Fluid Percussion Injury (FPI) Model
• 液压冲击伤模型
– 模拟脑创伤引发的脑水肿 – 可诱导各种降解酶如MMP-9的激活，导致血管基底膜的降解 – 可观察到炎性介质的增加及巨噬细胞的浸润；
Fluid percussion injury is performed by an injury to the intact dura after craniectomy by impacts of rapidly pushed fluid (B1,B2). As well as cold injury, the extravasation of Evans blue dye is observed (B3).
The Cerebral Hemorrhage Model
• 通过脑实质内注射胶原蛋白酶破坏血管基底膜或者注射自体血制备脑 出血模型（ICH model） • 常见的蛛网膜下腔出血模型（SAH model）包括：单侧出血、双侧出 血、血管内穿刺模型 • 可同时观察到血管源性脑水肿及细胞毒性脑水肿
initial hemorrhage
• 一般采用硫代乙酰胺诱导肝细胞损伤
– 氨基半乳糖诱导急性肝衰 – 胆管结扎或门腔静脉吻合术诱导慢性肝衰
评估脑水肿方法
干湿称重法 重量法 MRI检测法
Wet-Dry Weight Method
• a common and simple method • invasive and not performed in patients • based on the weight measurement of brain tissue before and after complete dehydration
Cold injury is performed by inflicting freeze stimulation on the hemisphere of the skull of the animal
After cold injury, BBB disruption is indicated by evaluating extravasation of Evans blue dye
• wet weight：The weight before dehydration • dry weight：the weight after dehydration
The Gravimetric Method
• The gravimetric technique is based on calculating the percentage of water from measuring the density of the tissue in experimental animals • This method is also invasive and not performed in patients • Advantages:
mitochondrial dysfunction
cellular swelling
The Water Intoxication Model
• induces a relative decrease of extracellular Na+ concentration， best reflects simulation of hyponatremia • produced by intraperitoneal loading of excessive distilled water corresponding to 10%–40% of the body weight of experimental animals • adopted as a model of cytotoxic edema.
– 上调GC受体表达，抑制 NF-κB的活化1,2
– 抑制TNF-α,IL-1β等炎症因子的产生3
• 封闭毛细血管，减少毛细血管壁上小孔的数量和直径4
– 维持正常血管通透性 – 抑制局部炎症细胞渗出
• 提高SOD活性，清除氧自由基5
1，EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 6: 419-422, 2013 2，Mol Pharmacol. 2010 May;77(5):818-27 3，J Zhejiang Univ Sci B. 2005 Jan;6(1):28-32 4，Arzneimittelforschung. 1970 May;20(5):699-703 5，Yao Xue Xue Bao. 2004 Jun;39(6):419-23.
脑水肿关键因子及治疗
VEGF、MMPs、AQPs、NKCC1、ETB-R、GR
脑水肿生成关键因子
抗水肿治疗药物
作用靶点
VEGF MMPs
药物分类
VEGF抑制剂； VEGF受体拮抗剂； MMPs抑制剂； AQ4抑wenku.baidu.com剂； AQ4激动剂 Bumetanide （布美他尼） Glibenclamide 格列本脲 ETB-R 拮抗剂 地塞米松
– higher sensitivity – use of smaller pieces of tissue
Magnetic Resonance Imaging (MRI)
• a noninvasive method，used for evaluating brain edema in patients and experimental animals • Two Index:
麦通纳显著提高糖皮质激素受体的表达
• • • •
脂多糖(LPS)诱导的炎症小鼠模型中，GR蛋白水平表达显著下降（p<0.05) ； 给药地塞米松并未改变GR蛋白水平的显著下降（p>0.05) ； 麦通纳显著提高GR蛋白的表达，不仅在麦通纳组，且在脂多糖+麦通纳组, GR蛋白水平显著高于对照组（p<0.01) a,对照组；b,麦通纳钠组（3.6mg/kg);c,LPS组；d,地塞米松（4.0mg/kg） +LPS组；f,麦通纳（1.8mg/kg)+LPS组;g, 麦通纳（3.6mg/kg) )+LPS组 N. Jiang et al. / Phytomedicine 18 (2011) 1276– 1284
麦通纳协同激素抗炎消肿
低剂量可的松、 麦通纳联合给 药6h，水肿显 著减轻
N. Jiang et al. / Phytomedicine 18 (2011) 1276– 1284
总结
• 脑水肿是常见的中枢神经系统病理改变，可形成脑疝等严 重并发症 • 现有的对症治疗药物（甘露醇等渗透性脱水剂）作用有限， 需要开发新的抗水肿药物 • 脑水肿动物试验模型帮助了解脑水肿发病机制，发现影响 关键因子，筛选有效抗水肿药物 • 麦通纳提高糖皮质激素受体表达，抗炎消肿
Water content (%) = 100× (wet weight − dry weight) /wet weight Water content = (wet weight − dry weight)/dry weight Tissue swelling (%) = 100× (final wet weight − initial wet weight) /initial wet weight
disturbance of neuronal and glial functions
BBB breakdown
BBB dysfunction
membrane depolarizatio n
glutamate release
thrombin and hemoglobin extravasation
inflammatory responses