一例发育迟缓合并智力低下患儿的遗传学分析重点

（ｎｏｎ—ａｌｔｅｔｉｃ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，ＮＡＨＲ），
ＦＯＸＭｌ、Ｃ１２、ＴＵＬＰ３、ＴＥＡＤ４、ＴＳＰＡＮ９、ＰＲＭＴ８。 其中ＳＩ，Ｃ６Ａ１２和ＳＩ，Ｃ６Ａ１３属于溶质转运体家族６
（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｆａｍｉｌｙ
６，ＳＩ。Ｃ６）的成员，二者又称为神
ＮＡＨＲ发生在同向的ＬＣＲｓ之间，导致１５ｑ１１一ｑ１３和 其他染色体的缺失或重复的发生口６Ｉ。 综上所述，我们通过传统核型分析，初步明确了患 儿染色体异常的来源和异常的类型，通过高分辨率的
ＳＮＰ微阵列分析
用ＨｕｍａｎＣｙｔｏＳＮＰ一１２
ＤＮＡ
Ａｎａｌｙｓｉｓ
ＢｅａｄＣｈｉｐ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ公司，美国）进行芯片的
杂交和扫描，扫描结果用ＧｅｎｏｍｅＳｔｕｄｉｏ ｓｏｆｅｗａｒｅ进 行分析。 １。５数据库应用 芯片扫描结果的异常片段通过查
Ｇ显带核型分析按照常规方法制备染色体，进
行Ｇ显带。采用ＧＳＬｌ２０染色体自动扫描系统 （Ｌｅｉｃａ，德国）采集核型，应用Ｃｙｔｏｖｅｒｓｉｏｎ
ｎｏ
ｋａｒｙｏｔｙｐｅ ｏｆ ４５，ＸＹ，ｄｅｒ（１２）ｔ（１２；１５）（ｐ１３．３；
１５ｑ１１．２一
ａｒｒａｙ
ｏｒ
ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｃｈｉｌｄ ｈａｓ ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ ｉｎ １２ｐ１３．３１一ｐ１３．３３ ａｎｄ
ｄｅｌｅｔｉｏｎ
ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ｈｉｓ ｍｏｔｈｅｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
ＳＮＰ微阵列分析结果
患儿１２ｐ１３．３１一ｐ１３．３３
发生了６．２５Ｍｂ的杂合缺失，１５ｑ１１．２一ｑ１３。２发生了 ９．３Ｍｂ的杂合或纯合缺失，为非平衡易位（图２）。 ＳＮＰ微阵列分析结果显示患儿母亲的染色体未发生 微缺失和微重复，进一步确定其为平衡易位携带者。 ３讨论 １２ｐ１２．３１一ｐ１２．３３缺失患者的临床症状多为语言 发育迟缓、肌张力减退、智力发育障碍等，一些患者还 具有发音困难、脐疝、孤独症、招风耳等表现ｎ＿９］。这些 患者的临床症状与我们报告的患儿极为相似，因此患 儿由１２ｐ１２．３ｌ—ｐ１２．３３缺失致病的可能性较大。 １２ｐ１２．３１一ｐ１２．３３片段长度约６．２５ Ｍｂ，所包含的基因 为ＩＱＳＥＣ３、ＳＬＣ６Ａ】２、ＳＬＣ６Ａ１３、ＫＤＭ５Ａ、ＣＣＤＣ７７、 Ｂ４ＧＡＩ。ＮＴ３、ＮＩＮｊ２、ＷＮＫｌ、ＨＳＮ２、ＲＡＤ５２、ＥＲＣｌ、 ＦＢＸＬｌ４、ｗＮＴ５Ｂ、ＡＤＩＰＯＲ２、ＣＡＣＮＡ２Ｄ４、ＬＲＴＭ２、
１５
Ｔｈｅ ｕｎｂａｌａｎｃｅｄ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ
ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ １ ２ ａｎｄ
ｐｒｏｂａｂｌｙ
ａｃｃｏｕｎｔｓ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｉｌｄ．ＳＮＰ ａｒｒａｙ ｉｓ
ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇ．
ＤＣＰｌＢ、 ＣＡＣＮＡｊＣ、 ＦＫＢＰ４、门？ＦＧ２、 ＮＲＩＰ２、
ＲＥＲＥＰ３、Ｇ（）ｌ，ＧＡ８ＤＰ、ＴＵＢＧＣＰ５、ＣＹＦｌＰｌ、ＮＩＰＡ２、 ＮＩＰＡｌ、ＨＥＲＣ２Ｐ２、ＨＥＲＣ２Ｐ７、 ＧＯＬＧＡ８ＥＰ、
ＧＯＬＧＡ６１．２、ＭＥＲＮ３、ＭＡＧＥＬ２、ＮＤＮ、ＰＷＲＮ４、 ＰＷＲＮｌ、ＮＰＡＰｌ、ＳＮＵＲＦ、ＰＷＡＲ５、ＳＮＲＰＦ、
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｒｒａｙ，ＳＮＰ
酸多态性微阵来自百度文库（ｓｉｎｇｌｅ
ａｒｒａｙ）技术在染色体异常诊断方面的价值。
方法应用常规Ｇ显带方法分析患儿及其父母的染色体核型，应用ＳＮＰ ａｒｒａｙ对患者及其母亲的全基因组 ＤＮＡ进行高分辨率分析。结果患儿核型为４５，ＸＹ，一１５，ｄｅｒ（１２），ｔ（１２；１５）（ｐ１３．３；ｑ１３）ｍａｔ。患儿父亲 染色体核型正常；母亲为平衡易位携带者，核型为４６，ＸＸ，ｔ（１２；１５）（ｐ１３．３；ｑ１３）。患儿继承了母亲的１条 衍生的１２号染色体，丢失了平衡易位的１５号染色体，导致非平衡易位的发生。ＳＮＰ ａｒｒａｙ分析结果显示患 儿１２ｐ１３．３１一ｐ１３．３３存在６．２５Ｍｂ的缺失，１５ｑ１１．２一ｑ１３．２存在９．３Ｍｂ的缺失，患儿染色体缺失与ｌ临床表 现密切相关。未发现患儿母亲携带染色体微缺失或微重复。结论 母源性１２号和１５号染色体非平衡易
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）技术以及染色体微阵列 ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ，ＣＭＡ）等。其中ＣＭＡ被
（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ
国际细胞遗传协作组推荐为检测先天性发育障碍的首 选方法［３］，包括比较基因组杂交微阵列（ａｒｒａｙ—ｂａｓｅｄ
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ａＣＧＨ）和单核苷
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｕｎｂａｌａｎｃｅｄ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ；
Ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｒｒａｙ；
Ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ
智力低下、发育迟缓是儿科门诊较为常见的疾病
酸多态性微阵列（ｓｉｎｇｌｅ
ａｒｒａｙ，ＳＮＰ
ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ
ＰＷ＿ＡＲＮ、ＵＢＥ３Ａ、ＡＴＰｌＯＡ、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ３、
ＧＡＢＲＡ５、 ＧＡＢＴＧ３一ＡＳｌ、 ０ＣＡ２、 ＨＥＲＣ２、
ＧｏＬＧＡ８Ｆ、ＧＯＬＧＡ８Ｇ、ＧＯＬＧＡ８Ｍ、ＧＯＬＧＡ６Ｌ７Ｐ、 ＡＰＢＡ２、ＦＡＭ】８９ＡＩ、ＮＤＮＬ２、ＴＪＰｌ。研究表明 １５ｑ１１一ｑ１３缺失的分子机制是由于在此片段两端存在 低拷贝重复序列（１０ｗ—ｃｏｐｙ ｒｅｐｅａｔｓ，Ｉ．ＣＲ），能与其他 染色体上高度同源重复序列发生非等位同源重组
ａ
ｋａｒｙｏｔｙｐｉｎｇ ａｎｄ
Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈｕｍａｎ
ａ
ＣｙｔｏＳＮＰ－１２ Ｂｅａｄｃｈｉｐ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
Ｔｈｅ ｆａｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ
ａ
ｎｏｒｍａｌ ｋａｒｙｏｔｙｐｅ．Ｔｈｅ ｍｏｔｈｅｒ ｈａｄ
ｋａｒｙｏｔｙｐｅ ｏｆ ４６，ＸＸ，ｔ（１２；１５）（ｐ１３．３；ｑ１３）．Ｔｈｅ ｃｈｉｌｄ ｈａｄ ｑ１３）ｍａｔ，一１５．ＳＮＰ ｑｌ ３．２．Ｂｕｔ
之一，其病因较为复杂，遗传学因素是重要的原因之
一［１。２］。随着人类基因组研究的快速发展，智力低下、 发育迟缓的遗传学分析已成为该病诊断的首选方法。 目前诊断智力低下、发育迟缓的遗传学方法主要有传 统的Ｇ显带核型分析、荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ
ｓｉｔｕ ｉｎ
ａｒｒａｙ）。我们对１例智力低下患儿及其父
母进行了染色体核型分析，对患儿及其母亲进行了
ＳＮＰ
ａｒｒａｙ分析，以明确患儿临床症状和异常核型的
相关性及患儿异常染色体的来源，评估ＳＮＰ ａｒｒａｙ在
染色体异常中的应用价值。
１对象与方法 １．１对象患儿，男，２岁，智力发育迟缓，至两岁仍 不会说话和行走，目前仅会坐和爬，肌张力减退。低耳 位，喜欢拍手，面容无特殊异常，表情呆滞，不喜欢交流
Ｐｌｕｓ，ＧＥ
带者，核型为４５，ＸＹ，一１５，ｄｅｒ（１２）ｔ（１２；１５） （ｐ１３．３：ｑ１３）ｍａｔ（图１Ａ）；患儿父亲的染色体核型正 常；患儿母亲为染色体平衡易位携带者，核型为４６，
ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，英国）测定
ＤＮＡ浓度，之后冻存于一２０℃备用。
万方数据
中华医学遗传学杂志２０１６年４月第３３卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｍｅｄ
位是导致患儿临床表现的主要原因。通过检测父母的染色体核型可明确异常的类型，和确定患儿异常染色 体的来源，高分辨率的ＳＮＰ ａｒｒａｙ技术能提供更详细、更准确的染色体信息，有助于评估染色体异常的再发
风险。
【关键词】非平衡易位；
ＳＮＰ微阵列分析；
智力低下
Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
ａ
ｐａｔｉｅｎｔ
Ｃ－ｅｎｅｔ，Ａｐｒｉｌ ２０１６，Ｖ０１．３３，Ｎｏ．２
ＸＸ，ｔ（１２；１５）（ｐ１３．３；ｑ１３）（图１Ｂ）。核型分析结果表 明患儿继承了母亲的１条衍生的１２号染色体，丢失了 平衡易位的１５号染色体，从而形成非平衡易位。
２．２
疾病，主要特征为智力发育障碍、失语、癫痫，以及拍 手、多笑等［ｚｌ。２ ２｜。我们推测，１５ｑ１１．２一ｑ１３．２片段的缺 失也是造成患者临床表型的重要原因。Ａｎｇｌｅｍａｎ综 合征的分子机理是大脑中缺乏ＵＢＥ３Ａ基因表达，该 基因为印迹基因，在大脑中仅母源ＵＢＥ３Ａ基因表 达心３。。导致该基因异常表达有４种分子机制，１５ｑｌｌ— ｑ１３的母源性缺失为其中一种，约占Ａｎｇｌｅｍａｎ综合征 的７０％～７５％［２４。２引。患儿缺失片段（１５ｑ１１．２一ｑ１３．２） 长度约９．３Ｍｂ，所包含的基因为ＣＸＡＤＲＰ２、ＰＯＴＥＢ、 ＰｏＴＥＢ２、ＰＯＴＥＢ３、０Ｒ４Ｍ２、ＯＲ４Ｎ４、ＯＲ４Ｎ３Ｐ、
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅ
ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ
ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ
ｃａｕｓｅ
ｆｏｒ
ａ
ｃｈｉｌｄ
ｆｅａｔｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ
ａｎ
ｄｅｌａｙ ａｎｄ
Ｔｈｅ ｃｈｉｌｄ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ
ｗｉｔｈ＠ｂａｎｄｅｄ
ｈａｄ
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１Ａ：患儿核型为４５，ＸＹ，一１５，ｄｅｒ（１２）ｔ（１２；１５）（ｐ１３．３：ｑ１３）ｍａｔ；１Ｂ：患儿母亲核型为４６，ＸＸ，ｔ（１２；１ ５）
和玩耍，有睡眠障碍，每天仅睡５ ｈ左右，哭闹不止。 在签署知情同意书后，抽取患儿及其父母外周血２ ｍＬ，分别进行Ｇ显带核型分析和ＳＮＰ芯片检测。
１．２
１．４
万方数据
中华医学遗传学杂志２０１６年４月第３３卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｍｅｄ
Ｇｅｎｅｔ，Ａｐｒｉｌ ２０１６，Ｖ０１．３３。Ｎｏ．２
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图１ Ｇ显带染色体核型分析结果 （ｐ１３．３；ｑ１３）图２患儿ＳＮＰ微阵列分析结果２Ａ：ｄｅｌ（１２）（ｐ１３．３１一ｐ１３．３３）６．２５ Ｍｂ缺失；２Ｂ：ｄｅｌ（１６）（ｑ１１．２一ｑ１３．２）９．３ Ｍｂ缺失
・２０８・
・临床遗传学论著・
一例发育迟缓合并智力低下患儿的遗传学分析
白楠 刘一凡
梅世月
孔祥东
４５００５２郑州大学第一附属医院产前诊断中心 通信作者：孔祥东，Ｅｍａｉｌ：ｋｏｎｇｘｄ＠２６３．ｎｅｔ ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—９４０６．２０１６．０２．０１８
【摘要】
目的
确定１例发育迟缓、智力低下的染色体非平衡易位患儿异常核型的来源，探讨单核苷
ＳＮＰ
经递质转运体，主要表达于脑部，转运三甲基甘氨酸和 伽马氨基丁酸，ＳＬＣ６Ａ１２和ＳＬＣ６Ａｔ３基因异常会导 致精神障碍［１”“］。ＣＡＣＮＡ２Ｄ４和ＣＡＣＮＡｌＣ是电压 依赖的钙离子通道复合体成员之一，与视神经发育有 关¨２。１…。ＫＤＭＳＡ是一种组蛋白去甲基化酶，在胚胎 和干细胞中高表达，调节胚胎的发育和细胞的分 化¨“。ＷＮＴ５Ｂ是ＷＮＴ５家族的成员，该家族在胚胎 发育过程中参与多个进程，决定细胞的命运和调节细 胞分化。研究表明斑马鱼中ＷＮＴ５Ｂ的异常会导致神 经管畸形［１ ５。１６］。ＴＥＡＤ４主要表达于骨骼肌细胞中， 作为转录因子调节下游骨骼肌特异基因表达［１“。 ＴＳＰＡＮ９是四跨膜蛋白家族成员之一，可介导细胞内 外信号转导，调节细胞的分化、激活、增殖和运动［１
ｆｅａｔｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｌａｙ ａｎｄ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ
Ｂａｉ Ｎａｎ，Ｌｉｕ
Ｙｉｆａｎ，Ｍｅｉ
Ｓｈｉｙｕｅ，Ｋｏｎｇ Ｘｉａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｅｎａｔａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｃｅｎｔｅｒ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａ｛｛ｔｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ，Ｈｅｎａｎ ４５００５２，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｋｏｎｇ Ｘｉａｎｇｄｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｋｏｎｇｘｄ＠２６３．ｎｅｔ
ｓｏｆｔｗａｒｅ
阅ＤＥＣＩＰＨＥＲ、ＯＭＩＭ、ＮＣＢＩ等数据库进行分析。
。“１‘
２．１
．
（Ｌｅｉｃａ，德国）分析核型，按照人类细胞遗传学国际命
名体制（ＩＳＣＮ一２００９）标准描述核型。 １．３全基因组ＤＮＡ提取
用ＴＩＡＮａｍｐ Ｍｉｃｒｏ ＤＮＡ
～
Ｇ显带核型结果 患儿为染色体非平衡易位携
（北京，天根公司）提取全基因组ＤＮＡ。用超微量分光 光度计（Ｎａｎｏｖｕｅ