2-王彦忠-工艺验证和持续工艺确认

第三阶段—持续的工艺验证
Ongoing assurance is gained during routine production that the process remains in a state of control.
在该阶段，主要目的在于持续地确保正常生产过 程中生产工艺能够持续的维持在受控的状态。 Continued process verification may be simply described as “maintaining validation” or “life cycle qualification”. 通常简称持续地工艺验证为“维护验证”或“生 命周期地确认”。
第二十五条
（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的
（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们
第二十五条 （九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受
（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）
第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充 分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续 工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整
第一百五十三条 关键的生产工艺和操作规程应定 期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 第一百五十四条 当影响产品质量的主要因素，如 原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、 生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它 因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还 应经过药品监督管理部门的批准。 第一百六十三条 确认和验证不应视为一次性的行 为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情 况进行再验证。
第二阶段—工艺确认/验证
During this stage, the process design is evaluated to determine if the process is capable of reproducible commercial manufacturing. 在该阶段，主要目的在于判断第一阶段中设计的 工艺能否持续的进行商业化生产。 Process qualification may be described as “validation performance” and “manufacturing qualification”. 通常称工艺确认/验证为“验证性能”和“生产确 认”。
关键工艺步骤/关键工艺参数
参数： 一个可以通过测量来确定某一系统的因素，例 如：温度和压力等。 关键工艺步骤： 如果当某个工艺步骤的任何工艺参数在操作过 程中超出规定的范围时，会对一个或多个关键产 品质量属性产生潜在或实际的影响，该工艺步骤 就被定义为关键的。在工艺验证时需要对关键工 艺步骤进行监控。
工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系 列行动，该指南将工艺验证分成了三个阶段： 第一阶段—工艺设计 第二阶段– 工艺验证/确认
第三阶段—持续的工艺验证
第一阶段—工艺设计
The commercial manufacturing process is defined during this stage based on knowledge gained through development and scale-up activities.
工艺设计 开发/ 放大 再验证 前验证
持续工 艺确认
变更 回顾验证 验证状态 同步验证
工艺 确认
工艺验证流程图：
工艺验证需求
确定预先条件
准备验证方案 否
修改验证方案
批准验证方案
是 在选定的批中执行工艺 验证 验证方案
评估关键参数，分析数 据和偏差报告
准备/批准验证报告 否 验证成功 是 工艺被验证
第六章 工艺验证 第一节 第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的 工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产 品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大 变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的 持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属 性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺 参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工 艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评 估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取 有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验 第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的 批量一致。 第二十三条 （一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方 法经过验证或确认。
第三节 同步验证
第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如 因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求
第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性 第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚 未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产 品的监控。
FDA工艺验证指南
有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。质 量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的； 这一原则整合了对下列情况的理解： • 质量、安全性和有效性系由设计而得; • 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量是不能得到 充分的保证 • 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有 设计特性与质量属性。
统（包括计算机系统的验证）。09年曾先后为各地. 工艺验证方法；
3. 法规对持续工艺确认的要求
4. 持续工艺确认的方法；
一、法规对工艺验证的要求
第七章 确认与验证 第一百五十一条 应建立确认和验证的文件和记录，并能 以文件和记录证明达到以下预定的目标： (五) 工艺验证(PV)应证明一个生产工艺在规定的工艺参 数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册 批准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百五十二条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验 证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料 和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药 品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。
验证报告
工艺验证的关键要素
1.关键质量属性
2.关键工艺参数
3.工艺耐用性
关键质量属性（CQA） 物理、化学、生物学或微生物学特性或属性； 应该在一个合适限度和范围内； 确保期望的产品质量。
关键工艺参数（CPP） 对产品质量有已知影响的测量的变量； 为了确保产品质量必须确保将工艺参数控制在一 定范围内。
关键质量属性：
为了确保产品的质量，需要直接或间接的控制产品 的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。即 使某一属性与患者的用药安全或产品的有效性之间尚 未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药品 的普遍认识，该属性应该被认为是关键质量性能。
例如：外观、鉴别、干燥失重、炽灼残渣、含量、 含量均匀度、重金属、微生物、有关物质、粒径分布 、pH值、收率和物料平衡等。
制定取样策略 在工艺验证方案中明确, 基于统计方法 基于知识可能取样方法略有改变 通常工艺验证过程中的样品数多于正常生产 统计工具，例如： ISO 21247:2005, ASTM E2709-11, GB/T2828.1
工艺验证方案通常包括：
清晰描述此工艺验证的目的、范围及背景；
前验证:
定义：前验证系指在任一工艺、设备或物料等在 正式使用前按照预定验证方案进行的验证。 适用条件：如果没有充分的理由任何工艺、过程 、设备或物料必须进行前验证。
同步验证：
定义：同步验证系指在正常的工艺运行的同时进行 的验证，允许产品逐批放行。由于这种验证的风险 较大，通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。
工艺验证的预先要求：
所有对产品质量有直接影响的设备和相关公用系 统的确认已经完成； 相关的标准操作规程已经生效； 质量关键工艺参数必须明确和证实； 质量关键工艺步骤必须明确和证实； 分析仪器和分析方法必须经过验证； 在工艺验证中使用的关键仪器和控制设备必须经 过校验 验证用生产批档案和生产指导已批准；
适用条件（新版GMP和欧盟GMP）：参见《确认 与验证》第三十一条
同步验证：
适用条件：
“尽量少使用同步验证。同步验证可能适合于那些 由于产品的需求量极少(如罕用药、孤儿药)而不经 常使用的工艺，每批必须是很小批量的工艺(例如 放射性药物、包括正电子发射断层显像药物)，以 及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的工艺， 并且应该事先与官方协调”
回顾性验证：
定义：回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础 的旨在证实生产工艺条件适用性的验证。
适用条件（WHO）： WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不 适用于无菌产品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）： 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生 产工艺改变而对质量有影响的重大变更时，可例外进 行回顾性验证。
（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产， （三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的 第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺 验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺 和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产 品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进 行持续的工艺确认。
在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获 得知识来确定商业化生产的工艺。 Process design may be generally described as “process understanding” and “pre-qualification”. 通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。
工艺验证和持续工艺确认
主讲人：王彦忠
王彦忠： 《中食药监管信息网专家顾问团》特约讲师 嘉和天下（北京）国际医学科技研究院 CEO/技术总监
国家食品药品监督管理总局高级研修学院客座讲师、总监、工程师。 曾任职中美史克，参加由国家食品药品监督管理局组织的《药品质量受权