钙拮抗剂大全
钙离子拮抗剂分类
钙离子拮抗剂的分类表四种钙拮抗剂的不良反应发生情况不良反应维拉帕米硫氮革酮硝苯啶非洛地平踝部水肿 + + + + + + + + + + 便秘 + + + + + 0 0头晕 + + + + + 或+ + +面部潮红 + + + + + + +头痛 + + + + + + 心悸或心动过速 0 0 + + +皮疹 + + 0 0钙拮抗剂是指能拮抗血管平滑肌和心肌中钙离子之作用, 使兴奋性降低, 血管扩张, 心肌收缩力减弱并抑制传导作用的药物。
钙离子在人体生理功能中, 有着普遍性意义: 它参与血凝过程、骨骼形成酶的活性某些核昔酸代谢的控制、前腺素某些作用的介导、细胞的分泌功能与神经原冲动的传递等等。
进入细胞的胞外钙常称为“触发剂钙” (Trigger‘alciu m ), 而直接引起生理反应的胞内钙, 称为“活化剂钙”(A etivatorealeium )。
钙拮抗剂有着广泛的临床用途, 如局部麻醉药, 抗惊厥药抗心律失常药、冠脉扩张药、抗高血压药及肌肉松弛等。
钙拮抗剂可分为两组: 胞膜钙拮抗剂(钙进入阻滞剂) 及胞内钙拮抗剂。
特点：这类药物的突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重要器官的血流量：对血糖、血脂等代谢无不良影响，副作用小，服药顺从性好。
（1）对于肾功能钙离子拮抗剂无引起肾功能损害的证据。
还可通过减少肾小球代偿性增生而保护肾脏。
大量研究证实伴有肾脏损害或蛋白尿的患者使用ACCI类降压药对于尿蛋白的减少及延缓肾脏病变的进展有利。
但在硝苯地平控释片与依那普利缓释片进行比较的研究证实：硝苯地平控释片可明显降低尿蛋白指数。
机制：可能因血压下降，同时血管扩张，肾血流增加，抑制钙流失，减少自由基的形成；抑制肾系膜增殖和肾单位减少后的代偿性增生，保护肾脏。
对于非洛地平的研究也证实其有保护肾功能的作用。
我国应用氨氯地平和培哚普利联合治疗高血压患者肾功能影响的实验证实氨氯地平可降低24h尿蛋白定量及血、尿2-mg;而bun、内生肌酐清除率及血肌酐无明显变化。
药理学——钙拮抗剂
钙离子拮抗剂的适应证禁忌证和注意事项
钙离子拮抗剂的适应证禁忌证和注意事项
钙离子拮抗剂可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，长效（包括缓释和控释剂型）和短效，注射制剂多应用于急症。
（一）二氢吡啶类。
包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、伊拉地平等。
【适应证】
高血压，冠心病心绞痛。
【禁忌证】
严重的心脏瓣膜狭窄，如严重主动脉瓣狭窄、严重二尖瓣狭窄。
硝苯地平过敏，可致过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎。
【注意事项】
1.可引起外周水肿、面部潮红、心悸、头晕、头痛和一过性低血压，多不需要停药。
2.可引起鼻塞、便秘、腹泻、腹胀、睡眠紊乱、视力模糊。
（二）非二氢吡啶类。
包括维拉帕米、地尔硫卓等
【适应证】
高血压，冠状动脉痉挛引起的心绞痛和劳力型心绞痛，
肥厚性心肌病，心律失常(控制心房颤动和心房扑动时的心室率，预防阵发性室上性心动过速的反复发作) 。
【禁忌证】
病态窦房结综合征，二或三度房室传导阻滞未安装起搏
器，收缩压低于90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，对本品过
敏，急性心肌梗死，心力衰竭肺淤血，心房扑动或心房颤动合并房室旁路前向传导。
【注意事项】
1.常见浮肿、头痛、眩晕。
2.罕见神经系统症状，如失眠、多梦、抑郁等；消化系
统症状，如厌食、便秘、谷草转氨酶、谷丙转氨酶轻度升高；皮肤瘀点、光敏感、瘙痒、荨麻疹等。
3.其他不良反应：齿龈增生、鼻出血、脱发、多形性红
斑、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、视网膜病变、
剥脱性皮炎等。
钙拮抗剂
根据强适应症选择 药物，其它降压药 （利尿剂，ACEI， ARB，β受体阻滞剂， CCB )
2
降压治疗流程图
生活方式改变
未达目标血压 （<140/90mmHg,糖尿病或肾病患者<130/80mmHg） 初始药物治疗
无强适应症
有强适应症
高血压1期 （收缩压140-159mmHg或舒 张压90-99mmHg） 多数应用噻嗪类利尿剂， 可考虑应用ACEI，ARB，β 受体阻滞剂，CCB，或联合 应用
Syst-Eur试验
• 欧洲收缩期高血压（Syst-Eur)试验共入组4,695例≥60岁的 高血压患者中位数随防24个月（范围1-97个月） • 患者随机分入尼群地平+依那普利组，必要时可加用氢氯噻 嗪，或被分入安慰剂组 • 主要终点：致死性和非致死性中风 • 其它终点：充血性心衰、心梗、猝死及心源性终点（充血性 心衰、心梗和猝死联合终点 • 基线时，共有492例糖尿病患者
• 基线时，有1501例糖尿病患者
HOT糖尿病亚组心血管事件的下降
P=0.005
靶舒张压 （mmHg） 达到的 收缩压 （mmHg） 达到的 舒张压
（mmHg）
每1千患者年的事件数*
糖尿病 患者数
25 20 15 10 5 0
≤90 ≤85
143.7 141.4
85.2 83.2
501 501
≤80
血压分类 收缩压 舒张压 mmHg mmHg
1期高血压
140- 或 90-99 159
是
多数考虑用噻嗪类 利尿剂，可以考虑, ACEI, ARB,CCB或 联合应用
根据强适应症选择药 物，其它降压药（利 尿剂,ACEI,ARB,β受 体阻滞剂，CCB)
钙拮抗剂
Part II Action of CCB
myocardium vassular smooth muscle
Impoving
hemorheology
一、 myocardium --negative muscle power
兴奋-收缩脱偶联，心肌收缩性减弱 心肌耗氧减少 硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强
心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、 蛋白酶、ATP酶等心肌细胞调亡和坏死心 肌结构和功能破坏
Mechanism of CCB：
• Blocking Ca2+ into cell • Reducing myocardial oxygen consumption • Dilating coronary artery and increase myocardial blood supply
Ca2+内流对血小板聚集起重要作用
Improving erythrocyte function，and reducing blood
glutinousness：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降
五、others
Anti-artherosclerosis(抗动脉粥样硬化)
inhibiting endocrine secretion抑制内分泌：（催产素、
一、myocardium --- reverse myocardial hypertrophy
inhibiting Ca2+ inflow intracellular Ca2+ reverse
myocardial hypertrophy
mechanism of action： Relaxing artery， lower cardia afterload Reducing the production of some endogenous factor which can promote cell proliferation(如血管紧张素II、内皮 素-1、儿茶酚胺等 )
药学专业知识重点：钙拮抗剂简介
药学专业知识重点：钙拮抗剂简介
钙拮抗药是六十年代发展起来的具有重要理论意义和实用价值
的一类新药。
很多考生对此药可能还不太熟悉，所以带大家来了解一下钙拮抗药的基础知识。
起初，钙拮抗药狭义指那些选择性阻滞Ca2+经电位依赖性慢通道跨细胞膜内流的药物，其代表药物有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等。
尽管它们的化学结构不同，但均能阻滞细胞外钙离子经细胞膜上的慢通道(因经此通道进入细胞内的离子绝大多数情况下是钙离子，故又称钙通道)进入细胞。
随着研究的不断深入，钙拮抗药概念渐渐扩大，人们喜欢把能抑制Ca2+跨膜内流的药物时髦地冠以钙拮抗药的名称。
钙拮抗药一般指对细胞内的
Ca2+所引发的生物效应无明显抑制作用，也不显著影响细胞内钙离子释放的药物，而是选择性阻滞细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca2+内流，减少细胞内可利用Ca2+而发挥作用，属钙利用提起拮抗药。
因此，本类药物又被叫做钙通道阻断药、钙内流阻滞药、钙内流抑制药。
钙拮抗药的化学结构迥异，药理作用也不尽相同。
随着研究的不断深入，被称为钙拮抗药的药物日益增多，为了合理用药，世界卫生组织把钙拮抗药归纳为选择性和非选择性钙拮抗药两大类;又根据其化学结构和药理作用不同，将钙拮抗药进一步分为六类。
I类苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。
II类二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平、尼索地平等。
III类地尔硫卓类：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯夫利等。
2.钙通道非选择性阻滞药
IV类氟桂利嗪类：氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等。
V类普尼拉明类：普尼拉明等。
VI类其他：哌克昔林等。
钙离子拮抗剂
（五）保护缺血组织 研究表明钙通道阻滞药对心肌、肾、脑缺血性损害有保护作用 地尔硫卓150µg/kg有助于保护心肌，但可能导致心肌抑制及传导紊乱 维拉帕米50mg加入体外循环预充液中可预防冠状动脉痉挛 尼莫地平高脂溶性，易穿过血脑屏障，可用于脑保护，其脑保护作用主 要是使脑血流增加，对颅内压增高患者可进一步增高颅内压。若同时并 发脑水肿，可使神经状态恶化
20 80
氨氯地平
3~35 经肝 10
应用钙通道阻滞药适应证
1.心绞痛：稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、变异性心绞痛 2.心律失常的治疗及预防 3.高血压及高血压危象 4.肥厚性心肌病：维拉帕米 5.充血性心力衰竭：氨氯地平 6.心肌梗死：地尔硫卓 7.原发性肺动脉高压：硝苯地平 8.外周血管疾病：雷诺病、间歇性跛行 9.脑动脉痉挛（蛛网膜下腔出血）：尼莫地平 10.中风：尼莫地平 11.急性胃肠痉挛 12.预防偏头痛：尼莫地平 13.延缓动脉粥样硬化 14.预防心肌肥大
• （2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌 功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮 质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外， 还能抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异 性抗交感作用
• （3）逆转肿瘤的抗药性：可能与耐药基因产物P-糖蛋白结合，抑制 其表达相关
钙拮抗药
a: 二氢吡啶类 b：苯硫卓类 c：苯烷胺类
d: 粉防己碱
2类：选择性作用于其它电压依赖性C2+通道
T, N,P 通道
3 类：非选择性通道调节剂
【按药物的发展和特点分类】
第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定，不良反应少 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平 等 特点：高度血管选择性，性质稳定， 疗效确切 第三代：氨氯地平、普拉地平等 特点：高度血管选择性，半衰期长， 作用持久
禁用低血压：硝苯地平
常用钙拮抗药
一、选择性作用于血管的钙拮抗药
硝苯地平（心痛定）
1、心脏：
常用量：对窦房结、
2、舒张血管作用
治疗心绞痛；高血压； 肺动脉高压症
房室结及心收缩性的 抑制作用较弱， 大剂量：能反射性加 速房室传导，在整体 中不降低心肌收缩性。
加窄舒 缺冠张 血脉已 区，痉 流故挛 量能的 增狭
选择性钙拮抗药:
1.苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等
【世界卫生组织（WHO ,1987 )分类】
2.二氢吡啶类 ：硝苯地平、尼莫地平、 氨氯地平等
3.苯硫卓类：地尔硫卓等
非选择性钙拮抗药:
1.二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 2.普尼拉明类：普尼拉明等 3.其它类：哌克昔林等
国际药理学联合会(IUPHAR,1992)分类：
间接：扩冠，增加心肌缺血区供血；减少作功； 降低心脏耗氧、抑制血小板聚集等.
二、对血管的作用
主要舒张动脉血管→ 血压↓
冠状血管敏感（大、小） →扩冠、增加
冠脉流量及侧支循环→缺血区血流再分 布
扩张脑血管：增加脑血流量 解除外周血管痉挛
钙离子拮抗剂
低血游离钙可能引起高血压，其机理与钙对膜的稳定效应有关。
当血游离钙降低时，膜的稳定效应减弱，膜上相应的电压依赖性钙通道开启，细胞外游离钙流入细胞。
并触发“钙流入激活钙释放机制”，使胞浆游离钙进一步增高，最终引起血管收缩，血压升高，称I型缺陷。
此型特点为低肾素、低血清游离钙及高细胞游离钙水平。
此时，钙离子阻滞剂或补充钙治疗有效；而高肾素一高血清游离钙型高血压，钙离子阻滞剂或补钙治疗效果不佳。
在高血压治疗中的作用及地位。
CCB明确适应证为：(1)老年性高血压患者；(2)单纯收缩期高血压患者；(3)高血压有心绞痛患者；(4)外周血管病患者；(5) 颈动脉粥样硬化；(6)高血压伴妊娠患者。
钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道(慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶(MLCR)活化，肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱，使全身血管扩张，血压下降。
除此之外，钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用，而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。
CaCa通道•CCc2+通道2 钙离子拮抗剂的分类根据其化学结构和药理作用可分为两大类(1)二氢吡啶类(DHP s)，主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道，起到舒张血管和降低血压的作用；(2)非DHPs,如维拉帕米、地尔硫卓,对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同，但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。
维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHP s差，但是其负性变时、降低交感神经活性的作用是DHPs所不具备的。
根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为三代：(1)第一代为短效钙离子拮抗剂，包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易引起反射性交感神经激活，增加心率，基本不用于高血压的治疗；(2)第二代钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，血管选择性有所提高性质稳定、疗效确切，如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等，但其生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大；(3)第三代为长效钙离子拮抗剂，以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表，半衰期长，可1次/ d服用，因其长效、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点，已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物 « 1的侍类 第-代第LftUa lib硝睪地*- 销苯堆甲集释舸卷肆剤 贝尼地平TE 楊Jft 平绻暉翹 左軽氧地甲 尼卡地*•绮鲜和尼卡赠平IfiXit?尼烧地平尼累地平缔扌门帕来地乳範&(祐駄 ＞卍赃)根据此分类第一代钙拮抗剂均为短效。
三种钙拮抗剂比较
心痛定、异搏定、硫氮卓酮系目前临床常用的钙拮抗剂，由于其主要的作用部位不同，因而在冠心病心绞痛和心肌梗塞治疗中的应用也不相同。
心痛定（硝苯地平、硝苯吡啶）：其对血管平滑肌作用强，能扩张冠状动脉与外周血管、降低血压，对心脏传导系统无明显影响，缺乏抗心律失常作用，能解除冠状动脉痉挛。
常用剂量为1次口服10～20毫克，每4～8小时服二次。
异搏定（维拉帕米、戊脉安）：能扩张外用血管，降低体循环阻力，使平均动脉压中等度下降，对心外膜、冠状动脉的扩张作用较弱，所以很少单独用于治疗心绞痛。
它对窦房结的抑制作用以及对房室传导的延长作用相当明显。
因此常用于治疗房性早搏及阵发性室上性心动过速。
用药量个体差异较大，剂量范围约80～480毫克日。
为治疗室上性心动过速，可用静脉注射剂，1次用量5～10毫克，释放在10～20毫升葡萄糖溶液中缓慢静脉报注，推往后1～2分钟起效，10分钟达最大效应，作用约维持15分钟。
静脉给药偶见一过性低血压、窦性停掉或房室传导阻滞，因此有病态窦房结综合征、房室传导功能障碍或有心功能不全者禁用。
与卜受体阻滞剂合用极不安全，应慎重。
硫氮革酮（地尔硫草、合心爽、恬尔心）：本药对心外膜、冠状动脉及侧枝循环血管均有较强的扩张作用，用降低血压、心率及心肌耗氧量，延长窦房结与房室结的传导时间，尚可抑制血小板聚集。
常用于治疗稳定型心绞痛，有研究表明硫氮草酮可降低非Q波心肌梗塞患者早期的再梗塞发生率。
常用剂量为每次30～60毫克，每4～8小时服1次。
硫氮革酮与B-受体阻滞剂会用时，要注意剂量，警惕心力衰竭与传导障碍等严重反应的发生。
现将以上三种常用钙拮抗剂的作用比较如下：扩张周围血管降低血压方面：心痛定异搏定硫氮革酮；扩张冠状动脉：心痛定二硫氮卓酮异搏定；负性肌力作用：异搏定硫氮草酮心痛定；减慢心率：异搏定硫氮革酮，心痛定可反射性加快；抑制窦房或房室传导：异搏定硫氮卓酮，心痛定则无抑制作用；抗室上性心律失常：异搏定硫氮革酮，心痛定无此作用；副作用发生率：心痛定异搏定硫氮革酮。
钙拮抗剂
为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该 注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。
为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用 另一类的降血压药物。
利焕、益心平、拜心同 硝苯地平缓释片20毫克，2次/日。 非洛地平缓释片（波依定）5～10毫克，1次/日。 拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。21%出现踝部水肿。 尼膜地平缓释片胶囊40毫克，2次/日。 拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。 尼卡地平缓释片（佩尔地平缓释片）40毫克，1～2次/日。 地尔硫卓缓释片90毫克，1次/日。用于心率快的房颤。 维拉帕米异搏定缓释片240毫克，1次/日。
讲到钙离子拮抗剂的作用机理，首先要谈高血压是如何产生的。血压是指血液在血管内流动时对血管壁产生 的侧压力。绝大部分高血压患者（90%以上）没有特定的病因，多是随着年龄增加，血管壁弹性减弱，阻力增加 而引起的。在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它像一扇大门一样控制钙离子的出入，细胞内钙离 子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙离子 通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。另外，有些钙离子拮抗剂如氨 氯地平（络活喜），地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉，用于治疗心绞痛。
与其它抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的优点：
1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有 助于提高高血压的治疗率和控制率。例如新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究，在随防10周后完 成方案人群的血压达标率为86.97%，而治疗期间按医嘱服药者占95.6%。在HOT的国际试验中，亚洲人群的降压幅 度也大于整体人群。
【药理学总结】钙通道阻滞药(钙拮抗药)
【药理学总结】钙通道阻滞药（钙拮抗药）钙通道阻滞药（钙拮抗药）钙拮抗药选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的Ca2+通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。
钙拮抗药的分类 (WHO)选择性钙通道阻滞药苯烷胺类：维拉帕米等、双氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等、地尔硫卓类:地尔硫卓等；非选择性钙通道阻滞药氟桂利嗪类：氟桂利嗪、氟多利嗪；普利拉明类：普尼拉明；其它类哌克昔林等药理作用钙拮抗药影响心血管系统的特点钙通道的开关呈电压依赖性；频率（使用）依赖性；组织选择性：选择性扩张血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平；减慢心率和传导，如维拉帕米，地尔硫卓。
对心肌的作用⑴负性肌力作用ver > dil ，氧消耗减少，扩血管，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负性肌力作用，以 Nif 最强。
扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。
⑵ 负性频率, 负性传导（ver、dil）对窦房结、房室结的0相和4相0相（Vmax、APA、传导速度、ERP） 4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。
消除折返激动，抗心律失常。
⑶对缺血心肌的保护作用：缺血-能量代谢障碍-心功能减退；泵受抑制、Ca2+ 被动转运加强，胞内Ca2+超负荷§减少胞内Ca2+，减少细胞凋亡及坏死，保护心肌；(4) 逆转心室重构（非短效制剂）；对血管的作用舒张血管平滑肌：Nif ⑸ > Ver ⑷ > Dil ⑶⑴扩张动脉降低BP，Nif作用最强⑵扩张冠脉增加冠脉流量和侧支循环， Nif作用最强⑶扩张脑血管Nimodipine、氟桂利嗪作用最强§⑷扩张外周血管治疗雷诺病等，扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收—利尿，肾脏保护；保护血管内皮细胞：抗动脉粥样硬化、降低血管平滑肌的迁移、增殖；减少细胞外基质（ECM）；减少多种生长因子的释放；逆转血管重构；抑制血小板的聚集；增加红细胞变形能力；松弛其他平滑肌临床应用心血管系统疾病高血压：Nif、Dil、Ver；轻、中、重度高血压；高血压危象，尤适用于高血压合并冠心病的患者；心绞痛稳定型心绞痛：增加患者的运动耐量，减少心绞痛的发作次数，减少硝酸甘油的用量，改善缺血性心电图变化 (S-T段降低)，减轻疼痛。
药物化学——钙拮抗剂
钙拮抗剂⼜称钙通道阻滞剂（Calciumchannelblockers），能抑制细胞外钙离⼦内流，导致⼼肌收缩⼒减弱，⼼率减慢，⾎管松弛，⾎压下降，减少⼼肌做功量和耗氧量。
钙拮抗剂按化学结构分类可以分为⼆氢吡啶类（Dihydropydines，DHP）、芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）、苯并硫氮杂类（benzothiazepinederivatives）等。
⼀、⼆氢吡啶类 ⼆氢吡啶类为特异性⾼、作⽤强的⼀类钙拮抗剂。
常⽤的药物例如：硝苯地平（Nifedipine）为第⼀代钙拮抗剂；第⼆代钙拮抗剂扩张冠状动脉作⽤更强，作⽤维持时间长，例如尼卡地平（Nicardipine）、尼群地平（Nitrendipine）、氨氯地平（Amlodipine）等。
1.硝苯地平（Nifedipine） 化学名：1，4-⼆氢-2，6-⼆甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶⼆甲酸⼆甲酯 性质：硝苯地平为黄⾊结晶性粉末。
遇光不稳定，分⼦内部发⽣光化歧化作⽤，降解产物对⼈体有害。
因此在⽣产、贮存过程中应注意避光。
⽤途：为钙拮抗剂。
临床⽤于预防和治疗冠⼼病、⼼绞痛。
也⽤于治疗⾼⾎压。
2.尼卡地平（Nicardipine） 尼卡地平以其盐酸盐供药⽤。
作⽤与硝苯地平相似，⽤于各种缺⾎性脑⾎管疾病；⼼绞痛；⾼⾎压的治疗。
3.尼群地平（Nitrendipine） 化学名：1，4-⼆氢-2，6-⼆甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶⼆甲酸甲⼄酯 性质：尼群地平为黄⾊结晶或结晶性粉末，遇光易变质。
⽤途：尼群地平为选择性作⽤于⾎管平滑肌的钙拮抗剂。
临床⽤于治疗冠⼼病、⾼⾎压等。
4.氨氯地平（Amlodipine） 氨氯地平作⽤与硝苯地平相似，但是对⾎管的选择性更强，临床⽤于⼼绞痛；⾼⾎压的治疗。
5.⼆氢吡啶类构效关系： 分⼦中⼆氢吡啶环和3，5位上的羧酸酯基是活性所必需的，4位上取代苯环和⼆氢吡啶在空间位置上相互垂直对于药效的充分发挥是有利的。
药物化学 循环系统药 钙拮抗剂
1，4二氢吡啶类
尼群地平 （Nitrendipine）151
化学名：1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3， 5-吡啶二甲酸甲乙酯，通常用于冠心病和高血压的治疗。
9
苯烷基胺类
维拉帕米 157
化学名： 5-[ （ 3 ， 4- 二甲氧基苯乙基 ）甲氨 基]-2-（3，4-二甲氧基苯基）-2-异丙基戊腈，又 名异搏定，戊脉安。 首过效应：口服药物在消化道吸收后，首先进入 肝门静脉系统，部分药物在通过肠黏膜和肝脏时， 部分药物可能被代谢失活，从而使进入循环的药 量减少，药效降低。 10
苯并硫氮杂卓类
地果硫卓 （Diltiazem）155
命名以硫氮卓作为母体，具体命名不做要求，它 有一个酯基，一个二甲氨基，因此其代谢是酯基 的水解和二甲氨的代谢 。
11
其他类
桂利嗪
159
它是二苯基哌嗪类的钙离子拮抗剂。 化学名： 1- 反式 - 肉桂基 -4- 二苯甲基哌嗪，又名 脑益嗪，肉桂苯哌嗪，用于治疗脑血栓，脑栓塞 和脑动脉硬化。
循环系统药
主要作用于心脏和血管系统，所以我们把它称为心血 管系统的药物，主要用来调节心脏血液的总输出量，或 改变循环系统各部分的血液分配，以改善和恢复心脏和 血管的功能。主要分为抗心绞痛药，抗高血压药，血脂 调节药，强心药及抗血栓药和其他类 。
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一、抗心绞痛药物分类
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1，4二氢吡啶类
硝苯地平 （Nifedipine） 153
化学名： 1 ， 4- 二氢 -2 ， 6- 二甲基 -4- （ 2- 硝基苯 基）-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，又名心痛定，硝 苯吡啶。 主要特点：对血管扩张有较好的活性，特别适合 于心绞痛病人，同时它还可用于治疗高血压。8
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钙拮抗剂大全钙拮抗剂—尼卡地平目录1 钙拮抗剂概述 (3)1.1 钙拮抗剂的分类 (3)1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4)1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4)1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4)1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4)1.2.1 对心脏的影响 (5)1.2.2 对血管的作用 (5)1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6)1.2.4 改善组织血流的作用 (6)1.2.5 利尿作用 (7)1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7)1.4 CCBS 临床应用 (8)1.4.1 心绞痛 (8)1.4.2 心律失常 (10)1.4.3 高血压 (10)1.4.4 急性心肌梗死（AMI） (12)1.4.5 心力衰竭 (13)1.5 钙拮抗药的不良反应 (14)2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15)2.1 药理作用 (15)2.2 毒理研究 (16)2.3 药代动力学 (16)2.4 药物相互作用 (17)2.5 尼卡地平合成方法 (18)2.5.1 酯化法合成 (18)2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18)2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19)2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19)2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19)2.6.2 麻醉期间应用 (20)3 总结 (22)参考文献 (23)钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。
20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。
近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。
1 钙拮抗剂概述1.1 钙拮抗剂的分类钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。
选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。
最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。
表1 选择性钙拮抗剂分类选择性钙拮抗剂第一代第二代第三代苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕米缓释维拉帕米氨氯地平苯二氮卓类(动脉=心脏) 硫氮卓酮缓释硫氮卓酮拉西地平二氢吡啶(动脉>心脏) 硝苯定平缓释硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控释硝苯定平乐卡地平1.1.1 第1代钙拮抗剂第1代钙拮抗剂的特点是起效快，作用时间短，每天需多次给药，加重传导性减弱和负性肌力作用。
主要品种有二氢吡啶类:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓类：地尔硫卓；苯基烷氨类:维拉帕米、米倍地尔。
1.1.2 第2代钙拮抗剂第2代钙拮抗剂具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点。
但其药代动力学或药效学性能还不很理想。
如:(1)抗高血压作用在24小时内有波动；(2)活性突然降低可能引起功效迅速减小；(3)潜在的周期性自律神经系统的激活；(4)生物利用度问题，对于缓释制剂而言，总的药物释放并非总是100%。
1.1.3 第3代钙拮抗剂克服了第1代和第2代钙拮抗剂的大多数缺陷，与其他钙拮抗剂相比，其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用，因此除具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点。
其最重要的特征是不因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。
二氢吡啶类中氨氯地平和拉西地平是第3代钙拮抗剂的最好代表。
1.2 钙拮抗剂的药理作用理论上钙离子对细胞的多种生理和生化的影响，应有广泛的作用，但现有的钙拮抗药主要影响心血管系统，对其它组织细胞影响较小，这可能与心血管细胞膜上L-型钙通道密度较高有关。
其作用主要阻滞钙离子内流，使细胞内的钙离子减少，从而引起各种作用。
1.2.1 对心脏的影响1）负性肌力的作用：钙拮抗剂在动物实验中，对整体心脏及离体心脏都呈现负性肌力作用。
CCA可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白-钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。
在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。
且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。
2）负性频率和负性传导作用：钙拮抗剂降低窦房结及房室结的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速，其减慢心律的作用在整体动物常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效且佳，其中硝苯地平更差。
3）心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时，其能量发生代谢障碍，使心肌细胞各项功能减退。
又由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。
维拉帕米可减少细胞内的钙量，避免细胞凋亡而保护心肌。
它们还有剂量依赖性的抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平>维拉帕米>地尔硫唑，这直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性有关，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。
有报道认为，nifedipine介导的冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在NO依赖的机制。
此外，amlodipine和血管紧张素转化酶抑制剂合用有协同效应，增强对方NO 释放效应。
除了细胞内的直接作用外，amlodipine释放NO的作用可能和血管紧张素转化酶抑制剂类似，通过对激肽的形成起调节作用，这种NO释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备及微血管的结构重建。
1.2.2 对血管的作用1）钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。
2）尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管的作用较强，能增加脑血流量。
钙拮抗药也舒张其他外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周痉挛性疾病如雷诺病。
3）保护血管内皮功能：研究表明，CCA对血管内皮细胞功能有明显的保护的作用，可能是通过防止缺氧产物损害内皮，还可抑制内皮诱导的巨噬细胞激活，减少氧自由基的释放。
还有研究认为，CCA可增加NO的释放。
4）钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同，血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)对肌球蛋白的磷酸化，而MLCK的激活需钙调蛋白和Ｃａ2+，当细胞内Ｃａ2+降低时，MLCK失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。
大量实验证明，Ｃａ2+可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。
CCA 可以增加动脉顺应性。
1.2.3 抗动脉粥样硬化作用近年的研究结果证实，钙离子参与了AS的形成。
钙拮抗剂具有保护内皮细胞，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂质氧化的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的沉积，增加一氧化氮的合成及对抗血小板聚集的作用。
在动物试验模型中，各类CCB都抑制粥样硬化的形成。
近期Nayler发现amlodipine也能减少动物模型粥样硬化形成，并呈剂量依赖性，虽然不影响血脂代谢，但能明显减少主动脉含量。
如伴有amlodipine治疗则50%猴完全无粥样硬化形成。
Opatil推测除了降血压减少内皮受损，减少细胞内钙沉淀外，CCBs在动物模型中抗粥样硬化作用可能涉及以下一些因素:延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细胞对内皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常；增强涉及清除LDL的LDL受体蛋白表达。
CCBs在人类动脉粥样硬化临床防治方面，是否具有显著疗效仍有争论，目前认为至少部分CCA如nifedipine能减少早期病变的产生和发展，但不能阻止或逆转已形成的旧病灶的发展。
1.2.4 改善组织血流的作用抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而发挥作用。
增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。
当红细胞内钙量增多时，其变形能力下降，血液黏度增高而引起组织血流障碍。
钙拮抗药降低其含量，改变血液流变学，降低循环阻力，并可以改善组织的血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。
1.2.5 利尿作用在动物实验中发现CCBs (以DHP类为多)具有利尿和利钠作用，这种作用是否长期存在或是否在长效降压过程中起关键作用，仍有争议。
这种现象可能和抑制远曲肾小管细胞上钙敏感钾通道活性，引起钾分泌减少，肾小管腔内正性电位降低而产生Na+被重吸收抑制有关。
此外aranifipine在降低自发性高血压大鼠(SHRS)血压的同时，增加其肾血流量，表明肾血管的舒张作用也对尿量的增加起部分作用。
最近一项研究表明：高盐摄入时，对盐敏感、不敏感的高血压患者和对盐敏感的正常人，使用nifedipine后都引起比安慰剂组更高的尿量和尿钠量，而低钠饮食时，尿钠的增加不明显，而且nifedipine利尿利钠作用不伴有肾小球滤过率的增加，也表明了可能是通过肾小管起作用的。
此外短效CCBs的低血压作用并不依赖利钠作用，主要是舒张血管的结果，但是利钠作用会进一步增加低血压的程度。
1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量CCA口服吸收率高，均超过90%；存在明显的肝首过消除效应，蛋白结合率高>90%，表观分布容积较大，且主要经肝代谢后消除，肾脏清除率很低；服药后较快达到峰浓度，早期CCA大多数半衰期较短，新型长效的CCA则克服了血流动力学不稳定的弊端具有更显著的优势。
CCA的控释或缓释剂型：同样的药物，给药途径不同，其吸收速度也不同。
表2 常用药物的药理学特点及剂量同样不同剂型其药代动力学也有影响，半衰期较短的药物的普通制剂，需每日给药数次，而且血药浓度时高时低，高时远远超过的最适治疗浓度，低时却远在治疗浓度以下。
从药物的血浓度稳态及患者的依从性等方面综合考虑，应尽可能减少给药次数。
缓释制剂是通过适宜的方法延缓药物在体内的释放，吸收、代谢以及排泻的过程，从而达到延长药物作用的目的，是按照一级速率释放的药物，释放量先多，随后为非恒速释放，一般缓释剂在一次服药后，在16~18小时以后低于有效血药浓度范围。