幽门螺旋杆菌研究新进展

胃酸抑制蛋白
热休克蛋白
逃避免疫反应
紧密附着
表面抗原表达
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10
H. Pylori的毒力因子
空泡毒素(vacuolating cytotoxin, VacA) 毒素相关蛋白(cytotoxin associating gene protein, CagA) CagA致病岛(CagA pathogenicity island) 尿毒酶(urease) 脂多糖(LPS) Lewis抗原 其它：热休克蛋白、ice因子
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25
正常胃肠道的免疫系统
TH细胞（CD4＋）
TH1型
分泌IFNγ，IL-2，TNF-β
促进细胞免疫，提高机体对肿瘤及细胞内感染病 原菌的免疫反应
急性炎症及迟发性变态反应
TH2型
分泌IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13
促进B细胞发育以及增强体液免疫反应
速发性变态反应以及分泌性免疫反应
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11
空泡毒素
1968年Leunk发现 分子量87kDa VacA基因存在所有HP中，但50％表达VacA蛋白 基因结构分型：s1a/m1, s1a/m2, s1b/m1, s1b/m2, s2/m2 意义：s1a/m1型菌毒力最大，s1a中89%发生十二指肠 溃疡；s1b中只有29%。
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6
Hp借鞭毛初步粘附于胃粘膜上皮细胞表面
扫描电镜 ×20000 幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞
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7
Hp感染率(%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
Hp感染年龄分布的类型
发展中国家 发达国家
10 20 30 40 50 60 70 80
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年龄(岁) 8
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3
H. Pylori的生物学、生理学特性
光镜：Gram(-) S形或弧形杆菌 电镜：单极多鞭毛 微需氧菌，5-0%O2、8-12%CO2 生长温度33-42.5℃ pH 6.6-8.4
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4
HP的悬滴负染标本 透射电镜 ×4800
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5
HP密集地粘附在胃上皮细胞表面超薄切片
透射电镜 ×8000 Hp：幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞
尿素酶 空泡毒素 中性粒细胞和单核细胞产物 NO
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19
H. Pylori感染和胃癌的关系
正常胃粘膜
浅表性胃炎 基因损伤
H. Pylori感染
弥漫性胃癌
萎缩性胃炎
环境因素 宿主因素
胃粘膜肠上皮化生 高CagA+-HP滴度 的H.pylori菌株感染
肠型早期胃癌
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进展期胃癌
20
H. Pylori感染、胃酸分泌状态、感染时的营养对 感染结局的影响
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26
中性粒细胞应答
十二指肠粘膜胃上皮化生
十二指肠球炎
十二指肠球溃疡
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17
H.Pylori感染和胃癌的关系
胃癌的发生非单一因素 慢性胃炎－萎缩性胃炎－肠化生－不典型增生－胃癌 H.Pylori感染人群发生胃癌的危险性高出4倍 I型感染者发展成慢性萎缩性胃炎和胃癌的危险性高出 II型者2倍
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H.Pylori感染和胃癌的关系
12
毒素相关蛋白
1990年Cover发现 分子量128kDa CagA基因仅存在于60％－70％的H.Pylori中 CagA意义：H.pylori分型（I型、II型）
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13
CagA致病岛（PAI）
致病岛的概念 1997年Censini等提出 CagA致病岛是H. Pylori环状基因组中编码大约40种 蛋白质的40kb长的异质DNA插入顺序，来源不明 CagA基因是其中一部分 意义：CagA和CagA致病岛阳性菌株毒性更大，产生 IL-8
Cag++营养不良/感染 Cag++壁细胞总体增加 Cag－+壁细胞总体增加 Cag++正常壁细胞总体 Cag++低胃酸分泌状态 Cag－+低胃酸分泌
＝慢性胃炎或胃癌 ＝十二指肠球溃疡 ＝十二指肠球溃疡 ＝十二指肠球溃疡 ＝慢性胃炎或胃癌 ＝慢性胃炎
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21
H.Pylori感染的肠外表现
冠状动脉粥样硬化性心脏病 功能性血管病 皮肤病 自身免疫病
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22
与H. Pylori感染有关的胃肠外疾病
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23
H.Pylori感染时机体的免疫应答
非特异性的宿主免疫反应
中性粒细胞应答 单核肥大细胞应答 NK细胞应答 CD44表达
特异性宿主免疫反应
特异性T细胞作用 特异性B细胞反应
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正常胃肠道的免疫系统
抗原第一次入肠道→集合淋巴结(Peyer patches) →激活T细胞、淋巴母细胞→分布至胃肠道粘 膜以及胃肠道外粘膜组织 抗原第二次入肠道→产生免疫反应
幽门螺旋杆菌研究新进展
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1
提纲
H. Pylori的介绍 H. Pylori的致病机理 H. Pylori与相关疾病的关系 H. Pylori免疫致病机理 H. Pylori 疫苗研制
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2
1983－Warren和Marshall成功分离H. Pylori 1989－Grodwin正式命名为幽门螺杆 菌（Helicobecter pylori, H. Pylori）
H. Pylori的致病机制
H.Pylori的定植运动 毒素（毒力因子）引起的粘膜损害 宿主的免疫介导的粘膜损伤 H.Pylori感染后胃泌素和生长抑素调 节失衡所致胃酸分泌异常
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9
H. Pylori的运动和定植
鞭毛和螺旋状运动
粘附因子
血凝素
内皮素样蛋白
Lewis血型抗原连接粘附素
粘附素脂蛋白
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14
H. Pylori感染与慢性胃炎和胃溃疡形成
H. Pylori致病因子
机体的炎症反应
细菌定植 菌体抗原 尿素酶 过氧化酶 细胞毒素 尿金属蛋白酶 乙醇脱氢酶
中性粒细胞等炎性细胞浸润 吞噬过程释放出溶菌酶及氧自由基 细胞因子释放增多（尤其IL-8） 启动细胞和体液免疫反应
维生素C等抗氧化剂减少、上皮细胞完整性破坏、细胞凋亡增加、胃粘膜自 身修复功能降低
慢性胃粘可膜编炎辑症版及胃溃疡形成
15
H.Pylori和十二指肠溃疡
发病机制
胃上皮化生学说 胃泌素－胃酸学说 介质冲洗学说 免疫损伤学说
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16
H. Pylori感染和十二指肠溃疡
H. Pylori感染
D/G细胞功能改变
？遗传易感性
↑壁细胞总体增加
B型慢性胃窦炎 ↑ 胃泌素
胃酸分泌量
H. Pylori的迁移