新药开发的基本途径与方法-文档资料共29页
5新药设计与开发的基本途径与方法共55页
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
新药研发步骤
新药研发步骤概述新药研发是一个复杂而漫长的过程，需要经历多个阶段，从药物发现到临床试验再到上市销售。
本文将详细介绍新药研发的步骤及每个步骤的重要性和所需的工作。
步骤一：药物发现药物发现是新药研发的起点，旨在寻找具有治疗潜力的化合物。
这个过程通常通过以下几种途径进行：1.高通量筛选（HTS）：使用自动化设备对大量化合物进行快速筛选，以找到具有治疗潜力的候选化合物。
2.计算机辅助药物设计（CADD）：利用计算机模拟和分子建模技术来预测分子与靶标之间的相互作用，从而指导候选化合物的设计。
3.天然产物筛选：通过筛选天然产物库中的化合物来寻找具有生物活性的天然产物。
在这一步骤中，需要开展大量实验室工作和数据分析，以确定潜在候选化合物。
步骤二：药物优化在药物发现的基础上，需要对候选化合物进行优化，以提高其药效、选择性和安全性。
这个过程通常包括以下几个方面：1.结构活性关系（SAR）研究：通过合成一系列结构类似的化合物，并评估其药效和毒理学特性，以确定结构与活性之间的关系。
2.ADMET评估：对候选化合物进行吸收、分布、代谢、排泄和毒理学（ADMET）评估，以预测其在人体内的行为和潜在风险。
3.药代动力学研究：通过研究候选化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，确定其在人体内的药物浓度变化规律。
通过这些优化工作，可以筛选出具有较好药效和安全性的候选化合物。
步骤三：临床前研究临床前研究是指在进行临床试验之前，在动物模型中对候选化合物进行进一步评估。
这个阶段主要包括以下几个方面：1.安全性评价：通过进行急性毒性、慢性毒性和生殖毒性等实验，评估候选化合物的安全性。
2.药效学研究：通过在动物模型中进行药理学实验，评估候选化合物的治疗效果和作用机制。
3.代谢动力学研究：通过研究候选化合物在动物体内的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程，预测其在人体内的行为。
临床前研究的目标是进一步了解候选化合物的药效、安全性和代谢特征，为临床试验提供依据。
新药开发的基本途径与方法
一、先导化合物的发现
• 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独 特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小， 选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发； 但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或 修饰，得到符合治疗要求的新药。
• 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：
OH
H
N
OO
O
N
奎宁碳酸乙酯
O2N
OH Cl
NH
H
Cl
OR
H OH
氯霉素棕榈酸酯 R= COC15H31 氯霉素琥珀酸酯 R= COCH2CH2COOH
3、软药设计
• 设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢 途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药 物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(soft drug)。
O
ON NS
O
N H
奥美拉唑
O NS
N
N H
O
F
FF
兰索拉唑
3、用活性内源性物质作先导化合物
• 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质） 所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信 使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病 时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质 （信使），来帮助机体恢复平衡。
S
Cl
N
N 氯丙嗪 Chlorpromazine
S
N N
异丙嗪 Promethazine
– (2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可 能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类 先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药 物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲 丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、 生效快的优点。
新药开发的途径与方法-先导化合物的发现
O RN
H
H
和
N R
O
H2N
O N
N H
H
N
N
O
二者有相似的疏水性、 空间效应和电性效应， 有相似的药理活性。
普鲁卡因胺
利多卡因
如利多卡因和普鲁卡因胺均为局麻药，二者之间的结构关系是通过酰胺基团的
反转而实现的。
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
26
2. pKa值相近的生物电子等排体修饰
二、从天然化合物的活性成分中获得
例1 青蒿素——我国自主开
发的抗疟疾新药——从重要黄 花蒿中提取
含过氧桥的倍半萜(tie)内酯
CH3 H3C O
OO
O
CH3
O
青蒿素
CH3 H3C O
OO
CH3 OCH3
蒿甲醚
例2 紫杉醇
红豆杉提取（树皮中含量最高，但仅为 0.01%，红豆杉生长缓慢，保护植物）
全合成复杂，无工业应用价值。
物的发现
苯吗喃
OH
C H 3 美沙酮 10
二、生物电子等排原理 三、前药原理
单独讲解
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
11
四、软药
近年来为设计安全且温和的药物而提出的一个概念。 目的：降低药物的毒副作用。
H3COCOH2C O
H 3C O C O H 2C O
HO
OH
HO O
OH
体内
S R
2 第 章 新药开发的途径与方法
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
1
§ 2.1 先导化合物的发现 (Lead Compounds)
先导化合物是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新
药理学g132新药开发的基本途径与方法PPT课件
the Approach and Methods in Drug Research
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2
新药的定义
..在药物化学中，第一次用作药物的新的 化学实体
– –New Chemical Entity，NCE
..知识产权的保护促进了更多的高水平的 新药研究，推动了药物研究的发展 ..“Me-too”药物的研究对于我国的新 药研究有特别重要的意义
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“Me-too”研究要点
..找到不受专利保护的相似的化学结构
– –有时还可能得到比原“突破性”药物活性 更好或有药代动力学特色的药物
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3、用活性内源性物质作先导化合物
– –可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – –或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
20
从磺胺的副作用得到新药
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（2）药物代谢研究得到先导 物
..体内代谢
– –可能被活化 – –也可能被失活 – –甚至转化成有毒的化合物
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2）药物代谢研究得到先导物
..药物研究的先导物
– –选择其活化形式 – –避免代谢失活或毒化的结构
6
Lead generation
..Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的发现
H ON
O
OH O
O
第七页，共110页。
HO
O
OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物
N
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
普鲁卡因Procaine
（局麻药）
H2N
第八页，共110页。
O
O
O
H
O
O
O
可卡因
N
普鲁卡因
Lead discovery
内容
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的发现 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
第一页，共110页。
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物
第十八页，共110页。
第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S N H
侧链增长为四碳原子
链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲 拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
第十九页，共110页。
动态构效分析方法
R
HN
++
N
H
C a tio n
R H+
H+
R
N
HN
N H [1 ,4 ] is o m e r
第三十一页，共110页。
西咪替丁在商业上的成功
➢ 上市时 20美元100粒 ➢ 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
新药开发的途径和方法
新药开发的途径和方法第一节类型衍生化与系列设计新药开发途径可分为两方面：一是寻求新的模型化合物，确定显效化学结构，获得新结构的化合物，称作类型衍化(Lead generation)。
另一则在某一确定模型化合物基础上，寻求系列中最佳化合物，称作最佳化合物设计(Lead optimization)或系列设计(Series design)。
系列设计为类型衍化的继续和发展；类型衍化则为系列设计开辟新的设计条件和领域，两者相辅相成，各有其重要作用。
一、类型衍化：模型化合物，就是可以用来作为进行结构修饰和结构改造的模型，从中可获得预期药理作用的药物。
随着多种模型化合物化学结构的剖析，选择可能的显效化学结构，确定合成对象，进行合成与药效筛选，进而确定显效结构及新的模型化合物。
模型化合物有多种发掘途径，以代谢过程、生命基础过程研究、受体契合方法及现有药物结构的总结性研究最为瞩目。
以某种或多种模型化合物为对象，从受体模式等药理作用、构效关系(SAR)一般规律及QSAR方法、分子特征分析与三维立体结构选择等方面进行显效的基本结构与三维立体构型和构象的诸种设想，采用计算机进行适当运算，拟定可能具有活性的不同结构类型，并从取代基选择拟定不同类型的有关化合物。
在合成对象初步拟定后，由合成设计考查合成的可能性，然后进行合成。
同时可拟定这些化合物的化学结构因素并赋值，再进行选择。
此外，拟定生物活性测试的有关指标并测得数值。
在此基础上，运用统计数学计算方法进行结构类型分类，选出有显著活性的化学结构类型，为系列设计奠定化学结构基础。
二、系列设计：显著活性的化学结构类型确定后，即可进行最佳化合物的(系列)设计。
基本内容有：(1)合成对象选择。
以活性显著的结构类型为基础，结合药理作用，分子特征分析，SAR 一般规律及QSAR结果，取代基聚类分析与三维立体结构研究，运用计算机进行恰当选择，确定基本结构、取代基、立体构型及构象，拟定应合成的化学结构与化合物。
新药研发基本流程
新药研发基本流程新药研发是一个复杂而漫长的过程，涉及药物发现、药物研究、临床试验等多个环节。
下面，我将详细介绍新药研发的基本流程。
1.药物发现阶段：药物发现是新药研发的起点，旨在寻找具有治疗特定疾病潜力的化学物质。
这个阶段的核心是药物筛选，包括目标酶筛选、化合物库筛选、高通量筛选等。
通过这些筛选手段，研究人员可以找到具有活性的候选药物。
2.药物优化阶段：在药物发现阶段得到候选药物后，需要对其进行进一步的优化。
这个阶段的目标是改善候选药物的活性、药物代谢、药物耐受性等特性。
研究人员通过化学修饰、结构优化等手段，对候选药物进行改良，以提高其疗效和安全性。
3.体外和动物实验阶段：在药物优化阶段，需要对优化后的化合物进行进一步的体外和动物实验验证。
这些实验旨在评估药物的活性、毒性、药物动力学和药物代谢动力学等特性。
实验结果将为下一步的临床试验提供重要的依据。
4.临床试验阶段：临床试验是新药研发中至关重要的环节，旨在评估新药的有效性、安全性和耐受性。
它分为三个阶段：Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验和Ⅲ期临床试验。
在第Ⅰ期临床试验中，研究人员对健康志愿者进行试验，以评估新药的耐受性和药代动力学。
在第Ⅱ期临床试验中，研究人员选取患者进行试验，以评估新药的有效性和安全性。
在第Ⅲ期临床试验中，研究人员广泛招募患者进行试验，以验证新药的疗效和副作用。
临床试验结果将提交给监管机构，用于新药上市许可申请。
5.新药上市申请和审批：在临床试验阶段取得积极的结果后，研究人员将提交新药上市的申请材料给监管机构。
监管机构会对这些材料进行全面审查，以评估新药的效果和安全性，并决定是否批准新药上市。
审批过程中，监管机构可能会提出进一步的要求和问题，要求研究人员提供额外的数据和信息。
6.上市后监测：一旦新药获得上市许可，它将被推向市场并广泛应用于患者。
在新药上市后，监管机构会继续对药物进行监测和评估，以确保其疗效和安全性。
总结：新药研发的基本流程包括药物发现、药物优化、体外和动物实验、临床试验、上市申请和审批以及上市后监测。
新药开发的基本途径与方法
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微生物资源
可得新药和供研究用的先导化合 物
近代应用超敏菌株与特异靶方法 发现新的抗生素
得到抗感染药物以外的新药
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抗感染药物
用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的 菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别 实验
得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物
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2、以现有药物作为先导物
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Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, phys and toxicologic required for clinical usefulness.
物
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2、前药设计
如果药物经过化学结构修饰后得到 的化合物，在体外没有或很少有活 性在生物体或人体内通过酶的作用 又转化为原来的药物而发挥药效时
称原来的药物为母体药物（Parent Drug）
修饰后得到的化合物为前体药物， 简称前药（Prodrug）
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前药研究的目的
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相互关系
先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新 的结构类型，
先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
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一、先导化合物的发现
一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
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新农药研究开发的基本思路途径和方法ppt课件
*
第四节 类同合成
一、概述
类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低层次的类同合成就是“模仿分子”（me too），高层次的类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接法(Substructure link way)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)来改变结构。
*
Hinsberg于1916年提出“环等价部分”（Ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代，不会显著地改变理化性质，如-S-与-CH=CH-，-N=与-CH=为两对环等价部分。此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机和无机物，认为CH3-、CH2=和CH≡分别与F、O、N相当而可以相互替代。
*
非经典等排体主要为Hansch所定义的等疏水性、等电性或等立体性并具有相似生物活性的生物等排体，因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表2-4）。
*
表2-4 非经典的电子等排体
卤素
F Cl Br I CF3 CN SCN N（CN）2 C（CN）3
专利申请
一 、先导化合物的概念
图2-1 新农药研究开发过程示意图
*
所谓先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出新农药品种。
*
3.经典的生物电子等排体在农药设计中的应用 ①一价电子等排体 由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（Cl F）；杀虫杀螨剂如由四螨嗪开发的SZI121（Cl F）；除草剂2，4-滴（Cl）和2甲4氯（CH3）等。
*
新药开发的基本途径与方法
抗感染药物
用对β－内酰胺类抗生素敏感的特别菌株，并 用不同β－内酰胺酶做区别实验
得强力抑制β－内酰胺酶活性的药物
增强机体的免疫功能的药物
近年从链霉菌MC974-A5发酵液中，分离得到 L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨 酸 –分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N
数学 统计学
分子生物学 结构生物学
药物设计学
药物化学 有机药物化学
计算机科ห้องสมุดไป่ตู้ 计算化学
分子药理学 一般药理学
新药设计的研究方法
先导化合物的发现(lead generation) -寻求新的先导化合物(lead compound) -类型衍化
先导化合物的优化(lead optimization) -寻找该先导化合物系列衍生物众多的最佳组 合 -系列设计
生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂称为
药物研究的先导化合物 西咪替丁
4、利用组合化学和高通量筛 选得到先导化合物
组合化学 高通量筛选
组合化学
组合化学 (Combinational Chemistry) 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库
－治疗作用 －毒副作用
用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 －已知药物 －或将毒副作用与治疗作用分开
从磺胺的副作用得到新药
（2）药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物 －选择其活化形式 －避免代谢失活或毒化的结构
活性代谢物作药物
抗抑郁药去甲丙咪嗪和去甲阿米替啉
Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereo-electronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.
新药研发基本流程
新药研发基本流程概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。
鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。
考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。
现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物(如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体,（寡)核苷酸，小分子—抗体复合物,还有疫苗.下面以传统的小分子化合物药为例，就新药(主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。
新药的发现（Drug Discovery）1.药物作用靶点（target）以及生物标记(biomarker）的选择与确认早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效,但不知如何起效。
比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓,甚至抗癌作用。
直到1971年，英国人John R。
Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖.现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确,为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。
2.先导化合物（lead compound）的确定一旦选定了药物作用的靶标,药物化学家（medicinal chemist)首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。
这个化合物可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物）;也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物;还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。
比如,某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等.治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。
目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。
3.构效关系的研究与活性化合物的筛选围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。
新药开发和途径及方法共43页
41、实际上，我们想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度Байду номын сангаас须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒
谢谢！
45、法律的制定是为了保证每一个人 自由发 挥自己 的才能 ，而不 是为了 束缚他 的才能 。—— 罗伯斯 庇尔
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿