时间药理学与临床合理用药

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三、机体节律性对药动学的影响
• 机体节律性对药物吸收的影响 • 机体昼夜节律性对药物分布影响 • 机体节律性对药物代谢的影响 • 机体昼夜节律性对药物排泄的影响
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（一）机体节律性对药物吸收的影响
• 一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间 的不同而发生相应的变化。
• 药物吸收过程的时间节律主要表现在吸收速 率和吸收程度上。
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能改变生物节律的常见药物
戊巴比妥
氧异安定
消炎痛
苯巴比妥
锂剂
氨茶碱
利血平
乙醇
放线菌酮
丙咪嗪
苯丙胺
茴香霉素
麦普替林
溴麦角环肽 雌二醇
优降宁
地塞米松
重水
氯吉林
L-多巴
色氨酸
利眠宁
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ACTH
酪氨酸 14
（四）机体节律性对药物排泄的影响
• 肾脏的排泄过程有昼夜节律性，这种变化主要 体现在肾排泄速率和肾排泄量上。
药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。
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➢ 消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达 峰时间延长40％。
➢ 青霉素皮试每日节律为：阳性反应率在7：00时～11： 00时最低，23：00时最高。
➢ 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若 此时给于最低用量，可获得满意的疗效。
• 因此安定类给药一般选择夜间。（失眠）
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五、时间治疗学
• 运用时间药理学的知识以提高疗效，减少 不良反应的治疗方法称为时间治疗，该领 域称为时间治疗学。
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（一）抗高血压药的择时应用
•血压波动“两峰一谷”。 •服药时间：7Am、2Pm； •轻度患者切忌在晚上入睡前服药； •中、重度病人入睡前也只能服白天量的1/3。
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（二）糖尿病治疗的择时用药
•凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即 使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。
•上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使 药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。
一、生物节律性
德国－－威廉弗里斯
体力盛衰周期
奥地利－－赫乐曼斯沃博达 情绪波动周期
奥地利－－阿尔弗雷德特尔切尔
－－智力强弱周期 －－人体生物三节律
又称人体生物钟、PSI周期
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➢ 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00 时给药镇痛作用最强。
➢ 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药， 疗效可持续15～17h，而19：00时给药则 只能维持6～8h。
• 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西 泮的血浆蛋白结合率为99％)
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12Fra Baidu bibliotek
（三）机体节律性对药物代谢的影响
• 肝药酶的活性具有昼夜节律性 ❖ 肝药酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 肝药酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短
• 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢 (晨后高，午后低)
• 现已查明，引起肾排泄率昼夜变化的主要原因 是肾血流量和尿液pH的昼夜变化所致。
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• 健康志愿者分别于7:00、11:00、19:00和23:00 口服水杨酸；
• 清晨7:00—11:00排泄最慢，药物在体内存留时 间长；
• 19:00—23:00排泄速率最快，药物在体内的存留 时间最短；
➢ 心脏病人对强心苷的敏感性以4：00时为最高，比其 他时用药高出40倍。
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变
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二、时间药理学
• 又称时辰药理学，是研究药物与人体生物周期性 相互关系的一门科学。
• 包括两方面内容： 1.机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响； 2.药物对机体昼夜节律的影响。
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• 研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。
• 研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药 效学。
• 时间治疗学：根据机体生理、生化和病理功能 表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢 动力学特征、靶器官的敏感性节律等，制定 出合理的给药方案，以获得最佳疗效和最小 毒副作用。
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（二）机体节律性对药物分布的影响
• 血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合
率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律 性。
如：9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：
• 9时的Cmax高 • 禁食状态下给药仍然存在这种差异 • 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异
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四、机体节律性对药效学的影响
• 机体节律性对药效学、毒性方面也有影响。
如：安定的毒性作用和疗效有昼夜节律差异。
• 日本有人对8名志愿者以安定5mg静注，比较09：30和 21：30两时间用药后各种自觉症状差别；
• 发现：在智力反应低钝，精神恍惚，嗜睡手指不灵活 和乏力方面，09：30给药明显高于21：30给药，前三 项差异较大，而肌肉松弛相反，21：30给药肌肉松弛 较明显。
时间药理学与临床合 理用药
研究时间药理学和治疗学的意义
• 丰富和充实理论生物学 • 对内环境稳态概念的补充：预见性稳态 • 深化对衰老过程和疾病机理的认识 • 防治疾病的新手段：将时间因素引入治疗机
制，不仅为治疗提供了新手段，也为分析病 因提供了新线索；择时预防可有选择地进行 预防接种 • 中西医结合研究的独特领域 •20为20/1临1/14床安全合理用药提供一新标准、新途径2
给药时间与疗效有密切关系。
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度冷丁
➢ 早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注 的药物吸收率高出3.5倍。
➢ 6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除 率为605±236ml/min。
➢ 18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、 总清除率为1029±226ml/min。
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• 国外学者对8名呼吸道疾病患者进行剂量个体化 给予茶碱，使得他们的血药浓度在8:00为8～15 μg ，然后分别在8:00和20:00注射6mg / kg的茶碱， 连续4天。
• 结果证明8:00和20:00的峰时间分别为5.2～6小时 和8～8.2小时，峰浓度分别为15和12.7 mg / L， AUC和稳态浓度Css都是早上高于晚间。