羧甲基壳聚糖在医药领域应用的进展
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长沙 410005 ）
CMCS ） 是由壳聚 羧甲基壳聚糖 （ carboxymethyl chitosan， 糖（ chitosan） 在适当条件下与氯乙酸反应制成的新型衍生 物， 是目前已知的天然多糖中唯一的碱性多糖 ， 其化学名为 4 ） － 2 － 乙酰氨基 － 2 － 脱氧 － β － D 葡萄糖。 最先由 聚（ 1 ， CMCS 在医 法国人 C． Rouget 于 1859 年首先发现。 近年来， 药领域越来越受到青睐 ， 本文就 CMCS 在医药领域方面的作 。 用进行综述 1 防止粘连 在外科手术后的愈合过程中 ， 由于切口周围纤维组织的 增生和渗透， 可能会发生粘连， 从而引起疤痕、 疼痛、 功能障 碍等一系列并发症， 严重影响术后病情恢复 。 在术后粘连发 生的过程中， 成纤维细胞起了很大的作用 。 成纤维细胞可分 泌大量的胶原蛋白， 以Ⅳ型胶原蛋白与粘连的关系密切 。 洪 欣 等发现行肠粘连造模处理后的 SD 小鼠术后 7 d， 其组织 少量疏松胶原纤维伴大量炎 浆膜层表面可见纤维蛋白渗出 ， 性细胞和成纤维细胞浸润 ， 术后 14 d， 成纤维细胞减少， 胶原 纤维较前致密， 表面形成一层较为连续的间皮细胞 。 而在肠 壁上涂上一层厚约 1mm 的羧甲基壳聚糖粉雾剂的实验鼠在 相同的时间段内见少量成熟的成纤维细胞 。 成纤维细胞在 壳聚糖膜上的生长受到抑制 ， 且随着引入量的加大， 其抑制 作用逐渐增强。羧甲基壳聚糖能够适度抑制成纤维细胞增 殖和胶原的合成。 羧甲基壳聚糖对细胞的抑制作用是通过 ［2 ］ 改变细胞膜的通透性来实现的 。 羧甲基壳聚糖以其携带
第 20 卷第 1 期 2012 年 1 月
中国医学工程 China Medical Engineering
Vol． 20 No． 1 Jan， 2012
·综述·
羧甲基壳聚糖在医药领域应用的Biblioteka Baidu究进展
刘
（ 1． 南华大学， 湖南
中图分类号： R91
1 2 1 晶， 李晓声 ， 张建武
衡阳 421001 ； 2． 湖南省人民医院 关节外科， 湖南
了营养物质向细胞膜内转运 ， 从而起到了抑菌、 杀菌作用。 3 药物载体 药物载体缓慢释放和靶向定位释放能够减少药物在达 并且降低药物对人体产生 到疗效期间所产生的降解和损失 ， 的副作用， 提高其生物利用度， 因而对药物载体的研究越来
［7 ］ 越受到科学家们的重视 。邹爱峰 以奥曲肽（ OCT） 为靶基 N － 羧甲基壳聚 团修饰两亲性壳聚糖衍生物 N － 辛基 － O， 糖（ OCC） ， 并制备了包载阿霉素（ DOX） 的主动靶向胶束 （
+3 的正电荷（ － NH ） 为介导， 与负电性的细胞膜（ 主要成分是 膜蛋白和磷脂） 连接， 导致膜上结合蛋白的结构改变 ， 跨膜通 ［1 ］
羧甲基壳 细菌的生长是因为的作用靶点是微生物的细胞膜 ， 从而破 聚糖的糖链与细菌细胞膜上的磷酸甘油脂发生亲和 ，
［6 ］ 坏了细胞膜的稳定。 NOA HK 等 指出， 以细胞膜作为靶 点， 壳聚糖可以形成一层高分子膜吸附在细胞的表面 ， 阻止
［8 ， 9 ］
道开放， 胞内原生质的外泄和胞外物质侵入 ， 细胞正常生理 ［3 ］ 活动受到干扰， 最终使细胞生长受到抑制 。 羧甲基壳聚糖
［4 ］ 的这一原理同样应用于防止术后肌腱粘连的研究中 。 另 外， 羧甲基壳聚糖可制成凝胶涂于组织 、 器官表面防止术后
的粘连， 可能的机制是羧甲基壳聚糖凝胶膜阻止了组织 、 器 官间的接触， 为其提供了良好的光滑环境 。 2 抑菌作用 细菌感染是导致手术失败的重要原因 ， 因此抗菌、 抑菌 在术中术后显得尤为重要 。羧甲基壳聚糖是两性的多聚物 ， 含有 － NH3 和 － COOH 键， 所以羧甲基壳聚糖可以与细菌表 磷壁脂酸等 ） 发生相互作用， 面产生的酸性物质 （ 如脂多糖， 中和酸性或形成复杂的高分子聚电解质盐 ， 使细胞膜的生物 功能发生了改变， 破坏了细胞膜的正常生长 ， 改变其的通透 性， 引起细胞膜内外的物质不正常的交换 ； 另外， 也可以与碱 性物质作用， 发生絮凝， 扰乱细菌的正常生理活动 。 陈浩凡， 潘世荣等
DOX － OCT － PEG － OCC） ， 针对其进行了相关评价 。肿瘤组 ， 织在局部缺血时 肿瘤间质出现异常酸化的现象 ， 呈现弱酸 DOX － OCT － PEG － OCC 胶束释放呈现一定的 PH 敏感 性， 性， 在正常组织偏中性环境中释放较慢 ， 但在肿瘤组织中具 有更快的药物释放速度 ， 这种特征有利于减少药物对正常组 织细胞的毒性， 可提高抗肿瘤组织或肿瘤细胞内的游离药物 更好的发挥疗效。并且有多项研究 表明， 羧甲基壳 浓度， 聚糖修饰的脂质体、 微粒及水凝胶均能不同程度的延长释药 达到长循环。 还能通过控制羧甲基壳聚糖的取代度 、 时间， 高聚体大小及 PH 值能达到药物的敏智化控释 。 4 预防骨关节炎 OA） 是骨科常见病， 骨关节炎（ Osteoarthritis， 严重影响着 中老年人的生活质量。随着中国人口逐渐老龄化 ， 这一问题 也越来越突出。骨关节炎的形成过程中包括软骨 、 骨和滑膜 等不同组织的代谢改变 ， 同时存在软骨细胞及滑膜基质成分 的改变， 如脱氧吡啶啉、 Ⅳ 型胶原氨基和羰基末端交联前肽 及多肽类（ PTHrP） 、 蛋白多糖 （ PG ） 。 细胞因子的改变， 促软 TNF － α 等， 促合成代谢的 骨细胞分解代谢的因子如 IL － 1 ， 因子如胰岛素样生长因子 （ IGF ） 、 转化生长因子 （ TGF － β ） 10 ， 13 ， IL 等， 抑制或阻止软骨细胞分解代谢的因子 （ IL － 4 ， － lra） ， 调节其他细胞因子作用的调节因子 （ IL － 6 、 白血病抑 制因子 （ LIF ） 等 ） ； 蛋 白 酶 类 的 改 变 如 基 质 金 属 蛋 白 酶 ［10 ］ （ MMPs） 、 。 将羧甲基壳 尿激酶型纤溶酶原激活物 （ uPA ） 观察其对关节软 聚糖注射入兔骨关节炎模型的膝关节腔内 ， － 3mRNA 表达的 骨退变及软骨基质金属蛋白酶 （ MMP） － 1 ， 影响， 发现软骨病变主要以缺损溃疡为主 ， 深浅不一， 股骨髁 可见骨赘形成， 可知注射羧甲基壳聚糖可减轻软骨退变 ， 并 ； ， MMP － 1 ， － 3 有保护作用 同时 羧甲基壳聚糖对 的表达水 有明显影响 － 3 的表达没 平显著降低， 实验发现透明质酸钠对 MMP － 1 ， ［11 ］ ［12 ， 13 ］ 。刘世清、 邱波等 通过对兔骨关节炎膝 关节注射羧甲基壳聚糖治疗后软骨中的诱导型一氧化氮合
长沙 410005 ）
CMCS ） 是由壳聚 羧甲基壳聚糖 （ carboxymethyl chitosan， 糖（ chitosan） 在适当条件下与氯乙酸反应制成的新型衍生 物， 是目前已知的天然多糖中唯一的碱性多糖 ， 其化学名为 4 ） － 2 － 乙酰氨基 － 2 － 脱氧 － β － D 葡萄糖。 最先由 聚（ 1 ， CMCS 在医 法国人 C． Rouget 于 1859 年首先发现。 近年来， 药领域越来越受到青睐 ， 本文就 CMCS 在医药领域方面的作 。 用进行综述 1 防止粘连 在外科手术后的愈合过程中 ， 由于切口周围纤维组织的 增生和渗透， 可能会发生粘连， 从而引起疤痕、 疼痛、 功能障 碍等一系列并发症， 严重影响术后病情恢复 。 在术后粘连发 生的过程中， 成纤维细胞起了很大的作用 。 成纤维细胞可分 泌大量的胶原蛋白， 以Ⅳ型胶原蛋白与粘连的关系密切 。 洪 欣 等发现行肠粘连造模处理后的 SD 小鼠术后 7 d， 其组织 少量疏松胶原纤维伴大量炎 浆膜层表面可见纤维蛋白渗出 ， 性细胞和成纤维细胞浸润 ， 术后 14 d， 成纤维细胞减少， 胶原 纤维较前致密， 表面形成一层较为连续的间皮细胞 。 而在肠 壁上涂上一层厚约 1mm 的羧甲基壳聚糖粉雾剂的实验鼠在 相同的时间段内见少量成熟的成纤维细胞 。 成纤维细胞在 壳聚糖膜上的生长受到抑制 ， 且随着引入量的加大， 其抑制 作用逐渐增强。羧甲基壳聚糖能够适度抑制成纤维细胞增 殖和胶原的合成。 羧甲基壳聚糖对细胞的抑制作用是通过 ［2 ］ 改变细胞膜的通透性来实现的 。 羧甲基壳聚糖以其携带
第 20 卷第 1 期 2012 年 1 月
中国医学工程 China Medical Engineering
Vol． 20 No． 1 Jan， 2012
·综述·
羧甲基壳聚糖在医药领域应用的Biblioteka Baidu究进展
刘
（ 1． 南华大学， 湖南
中图分类号： R91
1 2 1 晶， 李晓声 ， 张建武
衡阳 421001 ； 2． 湖南省人民医院 关节外科， 湖南
了营养物质向细胞膜内转运 ， 从而起到了抑菌、 杀菌作用。 3 药物载体 药物载体缓慢释放和靶向定位释放能够减少药物在达 并且降低药物对人体产生 到疗效期间所产生的降解和损失 ， 的副作用， 提高其生物利用度， 因而对药物载体的研究越来
［7 ］ 越受到科学家们的重视 。邹爱峰 以奥曲肽（ OCT） 为靶基 N － 羧甲基壳聚 团修饰两亲性壳聚糖衍生物 N － 辛基 － O， 糖（ OCC） ， 并制备了包载阿霉素（ DOX） 的主动靶向胶束 （
+3 的正电荷（ － NH ） 为介导， 与负电性的细胞膜（ 主要成分是 膜蛋白和磷脂） 连接， 导致膜上结合蛋白的结构改变 ， 跨膜通 ［1 ］
羧甲基壳 细菌的生长是因为的作用靶点是微生物的细胞膜 ， 从而破 聚糖的糖链与细菌细胞膜上的磷酸甘油脂发生亲和 ，
［6 ］ 坏了细胞膜的稳定。 NOA HK 等 指出， 以细胞膜作为靶 点， 壳聚糖可以形成一层高分子膜吸附在细胞的表面 ， 阻止
［8 ， 9 ］
道开放， 胞内原生质的外泄和胞外物质侵入 ， 细胞正常生理 ［3 ］ 活动受到干扰， 最终使细胞生长受到抑制 。 羧甲基壳聚糖
［4 ］ 的这一原理同样应用于防止术后肌腱粘连的研究中 。 另 外， 羧甲基壳聚糖可制成凝胶涂于组织 、 器官表面防止术后
的粘连， 可能的机制是羧甲基壳聚糖凝胶膜阻止了组织 、 器 官间的接触， 为其提供了良好的光滑环境 。 2 抑菌作用 细菌感染是导致手术失败的重要原因 ， 因此抗菌、 抑菌 在术中术后显得尤为重要 。羧甲基壳聚糖是两性的多聚物 ， 含有 － NH3 和 － COOH 键， 所以羧甲基壳聚糖可以与细菌表 磷壁脂酸等 ） 发生相互作用， 面产生的酸性物质 （ 如脂多糖， 中和酸性或形成复杂的高分子聚电解质盐 ， 使细胞膜的生物 功能发生了改变， 破坏了细胞膜的正常生长 ， 改变其的通透 性， 引起细胞膜内外的物质不正常的交换 ； 另外， 也可以与碱 性物质作用， 发生絮凝， 扰乱细菌的正常生理活动 。 陈浩凡， 潘世荣等
DOX － OCT － PEG － OCC） ， 针对其进行了相关评价 。肿瘤组 ， 织在局部缺血时 肿瘤间质出现异常酸化的现象 ， 呈现弱酸 DOX － OCT － PEG － OCC 胶束释放呈现一定的 PH 敏感 性， 性， 在正常组织偏中性环境中释放较慢 ， 但在肿瘤组织中具 有更快的药物释放速度 ， 这种特征有利于减少药物对正常组 织细胞的毒性， 可提高抗肿瘤组织或肿瘤细胞内的游离药物 更好的发挥疗效。并且有多项研究 表明， 羧甲基壳 浓度， 聚糖修饰的脂质体、 微粒及水凝胶均能不同程度的延长释药 达到长循环。 还能通过控制羧甲基壳聚糖的取代度 、 时间， 高聚体大小及 PH 值能达到药物的敏智化控释 。 4 预防骨关节炎 OA） 是骨科常见病， 骨关节炎（ Osteoarthritis， 严重影响着 中老年人的生活质量。随着中国人口逐渐老龄化 ， 这一问题 也越来越突出。骨关节炎的形成过程中包括软骨 、 骨和滑膜 等不同组织的代谢改变 ， 同时存在软骨细胞及滑膜基质成分 的改变， 如脱氧吡啶啉、 Ⅳ 型胶原氨基和羰基末端交联前肽 及多肽类（ PTHrP） 、 蛋白多糖 （ PG ） 。 细胞因子的改变， 促软 TNF － α 等， 促合成代谢的 骨细胞分解代谢的因子如 IL － 1 ， 因子如胰岛素样生长因子 （ IGF ） 、 转化生长因子 （ TGF － β ） 10 ， 13 ， IL 等， 抑制或阻止软骨细胞分解代谢的因子 （ IL － 4 ， － lra） ， 调节其他细胞因子作用的调节因子 （ IL － 6 、 白血病抑 制因子 （ LIF ） 等 ） ； 蛋 白 酶 类 的 改 变 如 基 质 金 属 蛋 白 酶 ［10 ］ （ MMPs） 、 。 将羧甲基壳 尿激酶型纤溶酶原激活物 （ uPA ） 观察其对关节软 聚糖注射入兔骨关节炎模型的膝关节腔内 ， － 3mRNA 表达的 骨退变及软骨基质金属蛋白酶 （ MMP） － 1 ， 影响， 发现软骨病变主要以缺损溃疡为主 ， 深浅不一， 股骨髁 可见骨赘形成， 可知注射羧甲基壳聚糖可减轻软骨退变 ， 并 ； ， MMP － 1 ， － 3 有保护作用 同时 羧甲基壳聚糖对 的表达水 有明显影响 － 3 的表达没 平显著降低， 实验发现透明质酸钠对 MMP － 1 ， ［11 ］ ［12 ， 13 ］ 。刘世清、 邱波等 通过对兔骨关节炎膝 关节注射羧甲基壳聚糖治疗后软骨中的诱导型一氧化氮合