肝功能不全药物剂量调整

Pharmacokinetics of caspofungin in a critically ill patient with liver cirrhosis
ü ü ü ü
53岁，85kg。自发性腹膜炎导致感染性休克 酒精性肝硬化。Child–Pugh score B9 入ICU气管插管，行CRRT 给予卡泊芬净70mg/d，肝功能稳定，GM下降，CT片好转
三唑类药理学参数及治疗药物监测
Drugs 2009; 69 Suppl.1: 79-90
氟康唑在肝硬化患者中的药代动力学研究
AUC增加了3倍，清除率下降50%，具有显著性差异 治疗指数高，毒性低，不支持肝硬化患者剂量调整
J Antimicrob Chemother. 1995 May;35(5):641-7.
头孢哌酮在肝硬化患者中的药代动力学
wenku.baidu.com
肝硬化患者肝脏清除率和全血清除率下降, 尿液排泄增多 肾脏消除增多， 消除半衰期延长 均具有显著性差异
J Clin Pharmacol 1995;35:250-258
哌拉西林在肝硬化患者中药代动力学改变
Fundam Clin Pharmacol. 1991;5(9):789-95
300mg qid po 480mg bid iv 320mg bid iv 500mg bid iv
Antimicrob Agents Chemother. 2010，54(6):2741-2
棘白菌素类
Drugs 2009; 69 Suppl.1: 79-90
棘白菌素类-阿尼芬净
J Clin Pharmacol 2007;47:461-470
米卡芬净在重度肝功能不全患者中的药代动力学研究
p药代动力学参数有差异，但并无临床意义 p肝功能不全患者低蛋白血症导致游离血药浓度增 高，清除率增高。 pCmax和AUC较低，半衰期不变 p100mg/d剂量无需调整
Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2015) 40:285–293
经肝脏排泄的抗生素药代动力学参数及剂量推荐
EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY, 2016, 9, 441–458
头孢曲松在肝功能不全患者中的药代动力学
ü 人体内不被代谢，40%以原形经胆道和肠道排出，60%尿中排出 ü 健康人与Child B 或 C肝硬化患者半衰期无显著性差异，且腹水对半衰期也无影响 ü 无腹水患者游离血药浓度上升84%，腹水患者血药浓度上升222% ü 治疗指数较宽无需调整 Clin Pharmacol Ther, 1984, 36(4):500-9.
药物代谢酶活性与肝功能受损关系
不同药物不同酶代谢，即使肝脏受损程度一致，也可能导致血药浓度有差异
Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:1147–1161
肝功能不全时制定给药方案的流程示意图
首先评价肝功能，再根据 评价结果选择药物和剂量 调整方法，尽量选择不受 肝功能不全影响的药物
利奈唑胺不良反应与肝功能相关
研究对象分组： 35例ACLF，600mg q12h 大于7天， 72例NACLF接受相同剂量， 70例ACLF，未接受利奈唑胺治疗
慢加急性肝衰竭患者发生血小板减少的几率增高 （p=0.025）
Predictive score of haematological toxicity in patients treated with linezolid.
伏立康唑体内药代动力学个体差异显著
• 非线性饱和代谢性 • CYP2C19的基因多态性 • 与其他药物的相互作用 • 肝功能 • 患者年龄
英国医学真菌学会2014年发布抗真菌治疗药物监测（TDM）指南，强烈 推荐需对接受伏立康唑治疗的患者实行TDM。 其有效谷浓度需大于1mg/L,为了减少药物毒性，谷浓度需小于4-6mg/L。
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Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017 Mar 25. doi: 10.1007/s10096-017-2960-5
利奈唑胺
35%肾脏清除，65%经肝脏代谢成非活性代谢物，不通过CYP450酶系代谢，蛋白结合率较低 CL (liter/h) =2.85× (CLCR/60.9)0.618 ×0.472CIR 对于肌酐清除率小于30ml/min或重度肝硬化患者，推荐剂量为600mg/d。
EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY, 2016, 9, 441–458
CLH = QH × EH = (QH × fp × CLint)/(QH + fp × CLint)
Classification and dosage recommendations of drugs in patients with liver cirrhosis
Thank You
Antimicrob Agents Chemother. 2011，55(5):1867-73
Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis
Cholestatic
Infect Dis Clin N Am 21 (2007) 821–846
Variations of pharmacokinetics of drugs in patients with cirrhosis
QH:肝脏血流速度；EH：肝脏提取率；Clint：游离药物内在清除率（肝药酶代谢药物的能力）；fp：游离药物的比例.
肝功能不全患者 抗菌药物合理使用
阳平 浙大一院药学部
药物在体内的转运过程
肝功能受损时患者ADME的改变
吸收 • 血流降低 • 肝脏提取率高 的药物首过效 应降低 • 肝脏提取率高 的药物绝对生 物利用度提高 分布 • 腹水增加亲水 性药物的表观 分布容积 • 蛋白和α1-酸性 糖蛋白合成降 低，高蛋白结 合率的药物的 血药浓度增高 • 高胆红素血症 干扰药物与蛋 白结合 代谢 • 催化Ⅰ相反应 的代谢酶的数 量减少、 活性 降低， 但对催 化Ⅱ相反应的 代谢酶的影响 较小 • 胆汁分泌减少 或胆道阻塞， 经胆汁排泄的 药物或代谢物 减少 排泄 • 失代偿性肝衰 竭会导致肾血 管收缩，从而 导致肾衰竭， 肝肾综合征， 经肾排泄的药 物的清除降低 • 肌酐清除率高 估了肾脏实际 清除能力
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:1565–1573
肝功能不全时药物剂量调整原则
EH较低，PB>90% EH 适中： 肝功能不全时 BA 受影响较 肝提取率高 的药物小， 肝酶 数量减少且活性降低，CLi 降低 剂量需下调 肝功能不全时游离药物浓度 变化大 根据 游离药物浓度调整剂量 EH 较低，PB ＜ 90% 肝功能不全时 BA 几乎不受 影响，肝酶数量减少且活性 降低，CLi 降低 剂量需下调
伏立康唑血药浓度与肝毒性发生率相关
• 谷浓度大于4ug/ml，肝毒性发生率升高
Pharmacotherapy, 2016, 36(7):757-65 Clin Chim Acta, 2013, 424:119-22
口服VS静脉，哪个肝脏毒性更小？ Case report
58岁，80kg 诊断： 颅腔广泛曲霉病
EH 较高： Q 减少， CL 下降 BA会下降，剂量需下调 静脉给药剂量下调
肝提取率高 ; 主要经肝脏代谢 经肝脏转化发挥作 用; 具有中高度蛋白结 合率； 主要经胆汁排泄; 治疗窗窄；
腹水水肿患者 亲水性药物的 表观分布容积会增大，负荷 剂量可能需加大 肝肾综合征患者，肾小球滤 过率可能高估了肾脏实际清 除能力