塞来昔布(课堂PPT)
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非甾体抗炎药课件.ppt
F
F
Cl
H3 C
塞来昔布
Celecoxib
H3 C
O S
O
O
O
罗非昔布
Rofecoxib
依托昔布
Etoricoxib
构效关系
此部分变化最大，多数为五
元环，以平面结构为多，且
在环上连有一吸电子基团
与523位的缬氨酸结合
甲磺酰基或磺酰胺基
取代活性最强
O O
S
H2N
F
N
N
F
两个苯环较为重要
F
存在与其共平面的取代基时活性较强
R2
R3
+ H+
2、鉴别
➢ 酸水解后重排，呈芳伯胺反应
4-羟基氢化偶氮苯
转位重排
2，4-二氨基联苯酚 对羟基邻氨基苯胺
➢ 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐
➢ 再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀
构效关系
吡唑酮类
吡咯、异恶唑替代
吡唑环有活性；环戊烷
、
环戊烯烷无活性
H，活性增加；CH3
取代活性消失
侧袋—具有某些特殊结构的分子可在此建立共价结合）；
②COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性。
共性：具甲磺酰基或磺酰胺基取代的苯环
O
O
O
S
O
C H3
O
C H3
S
O
C H3
S
F
F
F
SC-57666
F
O
O
F
S
H2 N
N
DuP-697
L-776967
O
O
O
Br
S
H3 C
F
Cl
H3 C
塞来昔布
Celecoxib
H3 C
O S
O
O
O
罗非昔布
Rofecoxib
依托昔布
Etoricoxib
构效关系
此部分变化最大，多数为五
元环，以平面结构为多，且
在环上连有一吸电子基团
与523位的缬氨酸结合
甲磺酰基或磺酰胺基
取代活性最强
O O
S
H2N
F
N
N
F
两个苯环较为重要
F
存在与其共平面的取代基时活性较强
R2
R3
+ H+
2、鉴别
➢ 酸水解后重排，呈芳伯胺反应
4-羟基氢化偶氮苯
转位重排
2，4-二氨基联苯酚 对羟基邻氨基苯胺
➢ 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐
➢ 再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀
构效关系
吡唑酮类
吡咯、异恶唑替代
吡唑环有活性；环戊烷
、
环戊烯烷无活性
H，活性增加；CH3
取代活性消失
侧袋—具有某些特殊结构的分子可在此建立共价结合）；
②COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性。
共性：具甲磺酰基或磺酰胺基取代的苯环
O
O
O
S
O
C H3
O
C H3
S
O
C H3
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SC-57666
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H2 N
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DuP-697
L-776967
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H3 C
第八章非甾体抗炎药PPT课件
这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。
COOH CH3 AA 环氧合酶 脂氧合酶
OOH O O OOH PGG2, PGH2 COOH CH3 5-HPETE
COOH CH3
COOH CH3 PGs的一般结构 TX LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
对乙酰氨基酚的合 成:
HO
方法一
HNO3 H2SO4 HO Fe,HCl NO2 HO HO CH3COOH NH2 N H O CH3
HO
方法二
Ac2O HO CH3 HO H2NOH·HCl HO CH3 NOH N H O CH3
方法三
HO H3C
O
HO NO2 PPA N H
O CH3
HO N H
HO O CH3 肝蛋白 N H
O CH3
谷胱甘肽
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死,肾衰竭
对乙酰氨基酚的代谢途径
二、水杨酸类（Salicylic acids）
水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一;
（pKa 3.0），胃肠道刺激性较大; 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹 林（Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少 ，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。
LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透
性，促进血浆渗出。
磷脂 磷脂酶 花生四烯酸（AA） 环氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药） 甾体抗炎药
脂氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药）
COOH CH3 AA 环氧合酶 脂氧合酶
OOH O O OOH PGG2, PGH2 COOH CH3 5-HPETE
COOH CH3
COOH CH3 PGs的一般结构 TX LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
对乙酰氨基酚的合 成:
HO
方法一
HNO3 H2SO4 HO Fe,HCl NO2 HO HO CH3COOH NH2 N H O CH3
HO
方法二
Ac2O HO CH3 HO H2NOH·HCl HO CH3 NOH N H O CH3
方法三
HO H3C
O
HO NO2 PPA N H
O CH3
HO N H
HO O CH3 肝蛋白 N H
O CH3
谷胱甘肽
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死,肾衰竭
对乙酰氨基酚的代谢途径
二、水杨酸类（Salicylic acids）
水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一;
（pKa 3.0），胃肠道刺激性较大; 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹 林（Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少 ，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。
LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透
性，促进血浆渗出。
磷脂 磷脂酶 花生四烯酸（AA） 环氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药） 甾体抗炎药
脂氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药）
西乐葆在ARA的应用课件
塞来昔布显著改善RA患者触痛/关节痛
• 一项12周多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，评估类风湿关节炎患者应用塞来昔布和萘普生的抗炎镇痛作用和 上消化道安全性的比较，纳入1149例3个月以上、功能分级为I, II或III的成年类风湿关节炎患者，随机分组，塞来昔 布200mg BID组(n=235)；萘普生500mg BID组(n=225)；安慰剂组(n=231)。
触痛/关节痛患者平均降低人数
*p<0.05 vs安慰剂
显著改善
第12周触痛/关节痛患者平均降低人数
安慰剂 (n=231)
塞来昔布 200 mg BID
(n=235)
萘普生 500 mg BID
(n=225)
Simon et al. JAMA 2019; 282:1921-1928.
塞来昔布显著改善RA患者疼痛症状
Lisse J et al. J Gerontol 2019;56A:M167-M175.
塞来昔布持续改善老年OA患者躯体功能
老年OA患者
• 3项12周多中心、前瞻性、随机双盲、平行分组研究荟萃分析，评估老年OA患者应用塞来昔布、萘普生和安慰剂 的功能状态、健康相关功能状态和安全性，纳入老年OA门诊患者，随机分组，塞来昔布200mg/d组(n=191)；萘 普生1000mg/d组(n=206)；安慰剂组(n=188)。
WOMAC评分
*p<0.001-0.03.塞来昔布 vs 安慰剂，对乙酰氨基酚
*
显显著著改改善善
自基线WOMAC评分改善患者比例(%)
安慰剂
Pincus T et al. Ann Rheum Dis 201酚 1,000 mg qid
塞来昔布治疗骨关节炎疗效小结
美洛昔康(莫比可) 塞来昔布-PPT课件
药理作用
塞来昔布（西乐葆） 美洛昔康（莫比可） 本药是烯醇酸类的一种非甾体类抗炎药， 在动物试验中显示出消炎、止痛和退热 的性质。 本药具有更大的安全范围，可能与其对 COX-2及COX-1抑制作用中对前者有较 高的选择性有关。本药对COX-2的高选 择性抑制作用已在多种体外细胞系中证 实，例如豚鼠巨噬细胞、小牛主动脉内 皮细胞（测试COX-1活性作用）、小鼠 巨噬细胞（测试COX-2活性作用）以及 人类cos细胞。越来越多的证据表明： 非甾体类抗炎药因抑制COX-2达到其治 疗作用，而组织酶COX-1的抑制造成胃 肠道及肾脏的副作用
GI不良事件： 常见：消化不良、恶心、呕吐、腹痛、 便秘、胀气、腹泻 少见:胃肠道出血、食管炎、扣炎 罕见：胃肠道穿孔、胃炎、结肠炎、肝 炎、消化性溃疡、穿孔、或胃肠道出血 有时会比较严重。特别对于老年患者。 CV不良反应： 心脏失调； 少见：心悸； 血管失调； 少见：血压升高、潮红
脉血栓
禁忌症
塞来昔布（西乐葆） 美洛昔康（莫比可）
药物相互作用
塞来昔布（西乐葆） 美洛昔康（莫比可）
本品可以和低剂量的阿司匹林一起使 用。然而与单独使用塞来昔布胶囊相 比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的 溃疡和其他并发症的发生率会增加
口服抗凝剂、氨苄噻哌啶、 系统地使用肝素、溶栓剂可 增加出血的可能，如果上述 合并用药不可避免，必须密 切监视抗凝剂的作用
药理作用
塞来昔布（西乐葆） 美洛昔康（莫比可）
在临床研究接受本品的3300例65-74的 老年患者中未见与年轻患者在药物疗 效和安全性方面有明显差异.
【老年患者用药】 普通老年患者无需调节剂量。
塞来昔布与美洛昔康的比较
• 美国FDA最新分类（2019年4月）
塞来昔布GI安全性PPT3-29
全胃肠道安全优势
镇痛安心之选
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:2011-01-03
-陈小红
目录
• 选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步
– NSAIDs百年历程 – 非选择性NSAIDs相关胃肠道损害
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:20296 Expiration Date:2011-01-03
NSAIDs相关胃肠道高危因素
胃肠道高危因素1
• • • 高龄(≥65岁)1 长期或大量应用NSAIDs1 幽门螺杆菌感染2 • • • 上消化道溃疡、出血病史1 使用抗凝药、糖皮质激素2 酗酒史1
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:2011-01-03
小肠损伤2
1. 2. 3. Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供. Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8
非选择性NSAIDs消化道损害特点: 1早 2高 3危害
高危因素的危害 • • • • 高龄人群中40%的胃溃疡及25%的十二指肠溃疡与NSAIDs和/或阿司匹林 使用有关3 有消化道溃疡史、出血史的患者发生消化道不良事件的风险是无此类病史 患者的2.3、2.6倍4 NSAIDs和糖皮质激素(>10mg/d)联合使用较单用NSAIDs消化道溃疡发生 风险增加4倍4 服用抗凝药物的高龄人群，使用NSAIDs可使因出血性溃疡而入院的风险 增加12.7倍4
• 理性评估选择性COX-2抑制剂的安全性
– 塞来昔布上消化道安全性 – 塞来昔布下消化道安全性 – 塞来昔布经济学优势
镇痛安心之选
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:2011-01-03
-陈小红
目录
• 选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步
– NSAIDs百年历程 – 非选择性NSAIDs相关胃肠道损害
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:20296 Expiration Date:2011-01-03
NSAIDs相关胃肠道高危因素
胃肠道高危因素1
• • • 高龄(≥65岁)1 长期或大量应用NSAIDs1 幽门螺杆菌感染2 • • • 上消化道溃疡、出血病史1 使用抗凝药、糖皮质激素2 酗酒史1
SLD_CEL_100104_1296 Expiration Date:2011-01-03
小肠损伤2
1. 2. 3. Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供. Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8
非选择性NSAIDs消化道损害特点: 1早 2高 3危害
高危因素的危害 • • • • 高龄人群中40%的胃溃疡及25%的十二指肠溃疡与NSAIDs和/或阿司匹林 使用有关3 有消化道溃疡史、出血史的患者发生消化道不良事件的风险是无此类病史 患者的2.3、2.6倍4 NSAIDs和糖皮质激素(>10mg/d)联合使用较单用NSAIDs消化道溃疡发生 风险增加4倍4 服用抗凝药物的高龄人群，使用NSAIDs可使因出血性溃疡而入院的风险 增加12.7倍4
• 理性评估选择性COX-2抑制剂的安全性
– 塞来昔布上消化道安全性 – 塞来昔布下消化道安全性 – 塞来昔布经济学优势
NSAIDS药物合理使用PPT演示幻灯片
帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较 P >0.05
酮咯酸组: n=25； 帕瑞希布: n=25
20
MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9
SUCCESS-1研究
SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！
SUCCESS-1研究结果
COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双 氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效
CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究
塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比
消
化 性
P = 0.09
溃
疡
并
发
症
发
生
率
（
）
%
16
JAMA. 2000;284:1247-1255
降低了胃肠道不良反应， 那么SCOX-2i的疗效又如何？
17
塞来昔布疗效并不强于双氯芬酸
RA患者接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比
23
N Engl J Med 2007;357:360-9.
VIGOR研究
罗非昔布与萘普生相比
心血管血栓性事件显著增高
罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是2.38
心血管血栓性事件 （MI、不稳定心绞痛、 心脏血栓、猝死等）
发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d） 或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。
NSAIDs——世界范围使用最广泛的一类处方药
美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年 英国：2300万张处方/年, 1200万张用于>60岁者 英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs
酮咯酸组: n=25； 帕瑞希布: n=25
20
MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9
SUCCESS-1研究
SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！
SUCCESS-1研究结果
COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双 氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效
CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究
塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比
消
化 性
P = 0.09
溃
疡
并
发
症
发
生
率
（
）
%
16
JAMA. 2000;284:1247-1255
降低了胃肠道不良反应， 那么SCOX-2i的疗效又如何？
17
塞来昔布疗效并不强于双氯芬酸
RA患者接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比
23
N Engl J Med 2007;357:360-9.
VIGOR研究
罗非昔布与萘普生相比
心血管血栓性事件显著增高
罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是2.38
心血管血栓性事件 （MI、不稳定心绞痛、 心脏血栓、猝死等）
发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d） 或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。
NSAIDs——世界范围使用最广泛的一类处方药
美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年 英国：2300万张处方/年, 1200万张用于>60岁者 英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs
非甾体抗炎药介绍PPT课件
3
代谢物均无活性
O
3
OH 4
2O
5 6 1 2 1 OH
OH
羟化
羟化
3
4
3 2 14
2O
3 5 6 1 2 1 OH
3
羟化
4
OH
2 14 3
35 6
2O 1 2 1 OH
氧化
3
非药理活性4 的O32HR15-4(-36)-1布232 洛O1 O芬H被代谢为药氧理化活性O4O的H R23 -15(4-)36-布1232洛O1 芬OH
血栓素A2
小剂量（40～80mg）阿司匹林可最大限度的抑
制血小板聚集。 抑制环氧酶 → PG合成↓，TXA2 ↓ TXA2 （血
栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂→ 抗血小板聚集。
大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内
环氧酶的活性 → PGI2↓， PGI2是TXA2 的生理性对抗物，PGI2↓可促进凝血和血栓形成。
甲芬那酸
甲氯芬那酸
氟芬那酸
氯芬那酸
苯甲酸也可置换成 3-吡啶甲酸（烟 酸），这类药物的 通用名的词干中用 一个“尼”字。
氟尼辛
氯尼辛
构效
N原子若以其电子等 排体O、S或CH2置换 时则活性降低。
两个疏水性芳核具 有非共平面的排列
2，3，6位上有取代 基的化合物具有较好 的活性，其中以2，3 位取代的活性较高。
安乃近 异丙安替比林
氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激 性，曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏症等。
第三节 非甾体抗炎药
吡唑二酮类
邻氨基苯甲酸类
羟布宗 甲芬那酸
吲哚乙酸类
吲哚美辛
代谢物均无活性
O
3
OH 4
2O
5 6 1 2 1 OH
OH
羟化
羟化
3
4
3 2 14
2O
3 5 6 1 2 1 OH
3
羟化
4
OH
2 14 3
35 6
2O 1 2 1 OH
氧化
3
非药理活性4 的O32HR15-4(-36)-1布232 洛O1 O芬H被代谢为药氧理化活性O4O的H R23 -15(4-)36-布1232洛O1 芬OH
血栓素A2
小剂量（40～80mg）阿司匹林可最大限度的抑
制血小板聚集。 抑制环氧酶 → PG合成↓，TXA2 ↓ TXA2 （血
栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂→ 抗血小板聚集。
大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内
环氧酶的活性 → PGI2↓， PGI2是TXA2 的生理性对抗物，PGI2↓可促进凝血和血栓形成。
甲芬那酸
甲氯芬那酸
氟芬那酸
氯芬那酸
苯甲酸也可置换成 3-吡啶甲酸（烟 酸），这类药物的 通用名的词干中用 一个“尼”字。
氟尼辛
氯尼辛
构效
N原子若以其电子等 排体O、S或CH2置换 时则活性降低。
两个疏水性芳核具 有非共平面的排列
2，3，6位上有取代 基的化合物具有较好 的活性，其中以2，3 位取代的活性较高。
安乃近 异丙安替比林
氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激 性，曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏症等。
第三节 非甾体抗炎药
吡唑二酮类
邻氨基苯甲酸类
羟布宗 甲芬那酸
吲哚乙酸类
吲哚美辛
非甾体抗炎药(NSAIDs)PPT
Adapted from Kurumbail et al, 19第9619页，共33页。
特异性COX-2抑制剂与COX-1
化学结构中较大的磺胺侧链阻碍
CSI 进入 COX-1 的通道
C-端
活性 片断
COX-1
第33页，共33页。
化学结构
没有可以 与120位
精氨酸 结合的
羧基
第20页，共33页。
特异性 COX-2 抑制的标准
COX-2特异性抑制剂
第33页，共33页。
第33页，共33页。
120位精氨酸结合
CH3
OH
O
S
N
N
H
N
S
CH3
O
O
美罗昔康
第33页，共33页。
OH O
N
N
H
N
S
CH3
O
O
吡罗昔康
第32页，共33页。
结论
萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全
性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无 差别 上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制
剂 西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布）是
“通道”结合
C-端
活性
片断
NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水
“通道”结合
C-端
活性
片断
NSAID
的羧基端
与120位
精氨酸以 盐键结合
NSAID
的羧基端
与120位
精氨酸以
盐键结合
N-端
N-端
第33页，共33页。
Adapted from Kurumbail et al, 1996
塞来昔布合成工艺及杂质谱分析ppt课件
通用名 其他名 中文化学名
英文化学名
构造式 分子式 分子量 CAS.NO.
塞来昔布有关物质B
塞来昔布杂质B ，SC-62779
4-[3-(4-甲基苯基)-5-〔三氟甲基〕-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
4-[3-(4-Methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1yl]Benzenesulfonamide.
CH3
C17H14F3N3O2S
381.37 331943-04-5
N N F3C
Celecoxib杂质B
NH2 S
OO
.
4、副产物-1
通用名 3-三氟甲基-5-(4-甲基苯基)吡唑
其他名 塞来昔布副产物
中文化学名 3-三氟甲基-5-(4-甲基苯基)吡唑
构造式及合
成原理
H3C
O
O
CH3ONa
C CH3 + CH3CH2O C CF3
H3C
O
O
H2
C C C CF3
分子式 分子量
C11H9F3N2 对甲基苯乙酮
226.20
三氟乙酸乙酯
三氟甲基苯丁酮
NH2NH2.H2O
HN N
H3C
CF3
3-三氟甲基-5（4-甲基苯基）吡唑-03
.
4-2、副产物-2
塞来昔布其他杂质
O
O
CH3ONa
H3C
C CH3 + CH3CH2O C CF3
塞来昔布合成工艺及杂质谱分析ppt塞来昔布塞来昔布胶囊西乐葆塞来昔布胶囊塞来昔布价格塞来昔布胶囊副作用塞来昔布胶囊说明书塞来昔布胶囊的作用塞来昔布磺胺塞来昔布能解癌热多个ppt合成一个
非甾体类抗炎药ppt课件
其衍生物
具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作
用
2019/3/10
3
NSAIDs的历史回顾
古希腊/罗马：用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症 1763年：Edward Stone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧 1838年： 从柳树皮种提取到水杨酸， 1860年： 德国拜耳公司化学合成了水杨酸 1875年： 首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs 1899年： 德国拜耳公司Felix Hoffman合成了乙酰水杨酸（阿司匹林） 1949年： F D A批准了第一个开始使用NSAIDs名称的保泰松 1960年： NSAIDs纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮 1971年： John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。 丙酸类、苯乙酸 类、昔康类NSAIDs相继推出。 1991年： Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年： 根据COX理论研制的首个昔布类特异性COX-2抑制剂诞生
COX-2
氟比洛芬的苯基与 疏水(通道)结合 C端活性片段 NSAIDs的羧 氨酸与120位 精氨酸结合
NSAIDs的羧 氨酸与120位 精氨酸结合
N-端
以盐桥的形式
N-端
Kurumbail et al, Nature. 1996 Dec 19-26;384(6610):644-8. 2019/3/10
experience suggests that substantially increased risk of gastrointestinal toxicity associated with high-dose NSAID use outweighs the very limited benefit (if any) that may occur when using more than one agent.
(医学课件)非甾体抗炎药PPT幻灯片
缓解炎症疼痛效果好。
7
正常体温：370C —下丘脑体温调节中枢（产、散热）
3. 发热：感染、损伤、炎症等 → 细胞因子 IL-1,6、干 扰素、 TNF等生成，进入中枢→使下丘脑PG 合成、释放↑ →产热↑，体温调定点上升→发 热。
药物解热：对脑内直接注入PG引起发热无效，通过抑 制PG合成，解热。
24
舒林酸（sulindac） 1. 体内转化为黄基代谢产物——解热、镇痛、抗炎作用
2. 效能<吲哚美辛,> aspirin，适应症同吲哚美辛
25
四、芳基丙酸类
布洛芬(ibuprofen) 1. 解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林 2. 胃肠刺激小 3. 用于类风湿性关节炎，骨关节炎（主要），
也用于一般解热镇痛。
22
三、吲哚基和茚基乙酸类
吲哚美辛（idomethacin,消炎痛）
抑制PG合成最强药物之一，口服吸收迅速完全。
1．解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效。 2．毒性大，非一线药，用于其他药无效，不长期用。 3. 应用于
（1）风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎等 （2）顽固性发热（其他药无效）
23
[不良反应] 较多，高达30%-50%，20%停药。 1．胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等。 2．中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状。 3．造血系统： 各种血细胞减少，再生障碍贫血。 4．过敏反应： 皮疹，哮喘，多见儿童，甚至死亡。 禁忌：孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者。
儿童病毒感染：宜用对乙酰氨基酚（对外周环氧 酶不明显），不用阿司匹林退热。
21
二、苯胺类
对乙酰氨基酚（acetaminophen,扑热息痛）
1. 为非那西汀体内代谢物。
2. 解热较强（中枢抑制PG合成酶较强） 镇痛较弱 无抗炎抗风湿作用（外周作用弱）
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正常体温：370C —下丘脑体温调节中枢（产、散热）
3. 发热：感染、损伤、炎症等 → 细胞因子 IL-1,6、干 扰素、 TNF等生成，进入中枢→使下丘脑PG 合成、释放↑ →产热↑，体温调定点上升→发 热。
药物解热：对脑内直接注入PG引起发热无效，通过抑 制PG合成，解热。
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舒林酸（sulindac） 1. 体内转化为黄基代谢产物——解热、镇痛、抗炎作用
2. 效能<吲哚美辛,> aspirin，适应症同吲哚美辛
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四、芳基丙酸类
布洛芬(ibuprofen) 1. 解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林 2. 胃肠刺激小 3. 用于类风湿性关节炎，骨关节炎（主要），
也用于一般解热镇痛。
22
三、吲哚基和茚基乙酸类
吲哚美辛（idomethacin,消炎痛）
抑制PG合成最强药物之一，口服吸收迅速完全。
1．解热、抗炎、镇痛显著，对非炎症疼痛无效。 2．毒性大，非一线药，用于其他药无效，不长期用。 3. 应用于
（1）风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎等 （2）顽固性发热（其他药无效）
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[不良反应] 较多，高达30%-50%，20%停药。 1．胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等。 2．中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状。 3．造血系统： 各种血细胞减少，再生障碍贫血。 4．过敏反应： 皮疹，哮喘，多见儿童，甚至死亡。 禁忌：孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及肾病者。
儿童病毒感染：宜用对乙酰氨基酚（对外周环氧 酶不明显），不用阿司匹林退热。
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二、苯胺类
对乙酰氨基酚（acetaminophen,扑热息痛）
1. 为非那西汀体内代谢物。
2. 解热较强（中枢抑制PG合成酶较强） 镇痛较弱 无抗炎抗风湿作用（外周作用弱）
讲课解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药PPT课件
出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮 质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用 NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、 喝酒等 。
预防措施：
在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等； 同时应用抑酸药H2受体拮抗剂、PPI，胃粘膜保护剂如硫糖
铝等； 选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂； 开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。
花生四烯酸的代谢过程
临床常用的非甾抗炎药物
通用名 1乙酰水杨酸 Aspirin
2吲哚美辛Indometacin 3双氯芬酸钠Diclofenac Sodium 4双氯芬酸钾 Diclofenac Potassium 5异丁苯丙酸Ibuprofen 6萘普生 Naproxen 4吡罗昔康 Piroxicam 5美洛昔康 Meloxicam 6塞来昔布 Celecoxib 7罗非昔布 Rofecoxib 8氨基比林亚硫酸钠 Metamizole Sodium 9布他酮 Phenylbutazone
解毒：乙酰半胱氨酸
4.变态反应
主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、 光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜 水肿和哮喘。
哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘 严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。
阿司匹林性哮喘（Aspirin induced asthma）
部分支气管哮喘史患者， 在服用阿司匹林、解热镇痛药及非甾体抗炎药后 数分钟至2小时内， 诱发剧烈的哮喘发作， 化学结构完全不同的NSAIDs可有交叉反应， 这种因相同药理机制而非免疫机制诱发的过敏 称为阿司匹林性哮喘。
•炎症反应 •疼痛 •发热
IC50（COX-2/COX-1）
相关主题
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9
同类药——尼美舒利
该品为非甾体抗炎药，仅在至少一种其他非甾体抗炎药治 疗失败的情况下使用。可用于慢性关节炎（如骨关节炎等）的 疼痛、手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的症状治疗，而 且能有效改善盆腔炎、耳炎、喉炎等有关症状，生物利用度高， 具有良好的胃肠道及肝、肾耐受性，是新一代的高选择性，强 效，安全的抗炎止痛药。
机理 炎症刺激诱导环氧化酶-2生成，从而导
致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前 列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。而本药可 通过抑制环氧化酶-2阻止炎性前列腺素类物质的 产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。
5
合成路线
克莱森缩合反应
对甲基苯乙酮
三氟乙酸甲酯
（对肼基苯磺酰胺盐酸
4
药理作用
塞来西布是具有独特作用机制的新一代解热 镇痛抗炎药，能特异性抑制COX-2（环氧化酶-
2）。它与常见非甾体抗炎药（NSAIDS）的抗炎
活性相当，其苯磺酰胺结构对COX-2（环氧化
酶-2）受体有高选择性，而对COX-1（环氧化酶-
1）没有抑制作用，主要用于骨关节炎（OA）和
类风湿性关节炎(RA)。
代谢主要发生在肝，由细胞色素
CYP2C9代谢，主要以无活性的代谢产物 形式从尿及粪便中排出，仅有约3%的药 物未经代谢直接排出。所以代谢产物对 COX-1、COX-2均没有显著的抑制活性
8
药物相应作用：
1.酶抑制剂如氟康唑等可能使本品的血药浓度升 高；反之，酶诱导剂如巴比土酸盐或利福平等可 能使本品的血药浓度降低。 2.被P450CYP2D6代谢的药物如恩卡尼可能与本 品存在潜在的药动学相互作用。 3.与非甾体消炎药存在药理学相互作用。本品合 用阿司匹林比单用本品更易引起胃肠道出血。 4.本品与锂存在药动学相互作用。 5.本品合用华法林可能引起出血。 6.抗酸剂（如铝剂和镁剂）能使塞来西布的吸收 降低10%，但并不影响其临床作用。
二甲亚砜及丙酮等有机溶剂；
12 3 4
6 51
3.熔点158～163℃。
2 3
54
4-[-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡咯-1-基]苯磺酰胺
3
发展历程
根据对环氧合酶两个亚型的研
究，在90年代初发现了具有选择 性抑制COX-2的两个先导化合物 Ns-398和Dup697。
经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布
12
谢谢大家！
13
塞来昔布
1
基本信息
【药物名称】塞来昔布 Celecoxib 【药物别名】西乐葆 赛来考西
【化学名称】
4-[-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)1 H-吡咯-1-基]苯磺酰胺 【分 子 式】C17H14F3N3O2S
2
物化性质
1.无臭的白色或近白色结晶粉末；
2.微溶于水，溶解性随碱性增加而 增加；溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯，
（rofecoxib）。塞来昔布于1997年首次被合成，是第一
个上市的COX-2选择性抑制剂，由于其靶向性强、副作用
小，自 1999年正式上市以来，其在全球的推广速度相当
惊 人。至2008年celecoxib是美国第九大常用药品。
2003年的销售额就就达到26亿美元。但在该类药物上市
后的短短5年中，药物监测发现，该类药物有增大心血管
但近年来，其严重肝毒性反应，国外多有报道。 尼美舒利在儿童解热镇痛剂上的应用较为广泛，但在2010 年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛”上， 有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近 的六年里，已经出现数千例不良反应，甚至有数起死亡案例。10
同类药——罗非西布
可用于增生性骨关节病和类 风湿性关节炎治疗。还用于缓解 疼痛和治疗原发性痛经。包括牙 科和整形手术后的各种手术后的 疼痛。
慎用：
(1)严重脱水者；
(2)水肿和心功能不全者 ；
(3)正在接受抗感染治疗的患者
(4)水杨酸盐或非选择性环氧化酶抑
制药导致的急性哮喘发作、荨麻疹或
鼻炎加重的患者 ；
(5)有胃肠道溃疡、出血或穿孔史者；
(6)高血压、尿潴留、心衰、消化道出
血、吸烟嗜酒者；
11
测定方法
➢极谱催化氢波法 ➢高效液相荧光法 ➢高效液相-质谱联用法 ➢高效液相电离子梯度捕获法 ➢高效液相紫外法 ➢高效液相色谱法
同类药——尼美舒利
该品为非甾体抗炎药，仅在至少一种其他非甾体抗炎药治 疗失败的情况下使用。可用于慢性关节炎（如骨关节炎等）的 疼痛、手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的症状治疗，而 且能有效改善盆腔炎、耳炎、喉炎等有关症状，生物利用度高， 具有良好的胃肠道及肝、肾耐受性，是新一代的高选择性，强 效，安全的抗炎止痛药。
机理 炎症刺激诱导环氧化酶-2生成，从而导
致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前 列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。而本药可 通过抑制环氧化酶-2阻止炎性前列腺素类物质的 产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。
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合成路线
克莱森缩合反应
对甲基苯乙酮
三氟乙酸甲酯
（对肼基苯磺酰胺盐酸
4
药理作用
塞来西布是具有独特作用机制的新一代解热 镇痛抗炎药，能特异性抑制COX-2（环氧化酶-
2）。它与常见非甾体抗炎药（NSAIDS）的抗炎
活性相当，其苯磺酰胺结构对COX-2（环氧化
酶-2）受体有高选择性，而对COX-1（环氧化酶-
1）没有抑制作用，主要用于骨关节炎（OA）和
类风湿性关节炎(RA)。
代谢主要发生在肝，由细胞色素
CYP2C9代谢，主要以无活性的代谢产物 形式从尿及粪便中排出，仅有约3%的药 物未经代谢直接排出。所以代谢产物对 COX-1、COX-2均没有显著的抑制活性
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药物相应作用：
1.酶抑制剂如氟康唑等可能使本品的血药浓度升 高；反之，酶诱导剂如巴比土酸盐或利福平等可 能使本品的血药浓度降低。 2.被P450CYP2D6代谢的药物如恩卡尼可能与本 品存在潜在的药动学相互作用。 3.与非甾体消炎药存在药理学相互作用。本品合 用阿司匹林比单用本品更易引起胃肠道出血。 4.本品与锂存在药动学相互作用。 5.本品合用华法林可能引起出血。 6.抗酸剂（如铝剂和镁剂）能使塞来西布的吸收 降低10%，但并不影响其临床作用。
二甲亚砜及丙酮等有机溶剂；
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3.熔点158～163℃。
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4-[-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡咯-1-基]苯磺酰胺
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发展历程
根据对环氧合酶两个亚型的研
究，在90年代初发现了具有选择 性抑制COX-2的两个先导化合物 Ns-398和Dup697。
经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布
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谢谢大家！
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塞来昔布
1
基本信息
【药物名称】塞来昔布 Celecoxib 【药物别名】西乐葆 赛来考西
【化学名称】
4-[-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)1 H-吡咯-1-基]苯磺酰胺 【分 子 式】C17H14F3N3O2S
2
物化性质
1.无臭的白色或近白色结晶粉末；
2.微溶于水，溶解性随碱性增加而 增加；溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯，
（rofecoxib）。塞来昔布于1997年首次被合成，是第一
个上市的COX-2选择性抑制剂，由于其靶向性强、副作用
小，自 1999年正式上市以来，其在全球的推广速度相当
惊 人。至2008年celecoxib是美国第九大常用药品。
2003年的销售额就就达到26亿美元。但在该类药物上市
后的短短5年中，药物监测发现，该类药物有增大心血管
但近年来，其严重肝毒性反应，国外多有报道。 尼美舒利在儿童解热镇痛剂上的应用较为广泛，但在2010 年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛”上， 有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近 的六年里，已经出现数千例不良反应，甚至有数起死亡案例。10
同类药——罗非西布
可用于增生性骨关节病和类 风湿性关节炎治疗。还用于缓解 疼痛和治疗原发性痛经。包括牙 科和整形手术后的各种手术后的 疼痛。
慎用：
(1)严重脱水者；
(2)水肿和心功能不全者 ；
(3)正在接受抗感染治疗的患者
(4)水杨酸盐或非选择性环氧化酶抑
制药导致的急性哮喘发作、荨麻疹或
鼻炎加重的患者 ；
(5)有胃肠道溃疡、出血或穿孔史者；
(6)高血压、尿潴留、心衰、消化道出
血、吸烟嗜酒者；
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测定方法
➢极谱催化氢波法 ➢高效液相荧光法 ➢高效液相-质谱联用法 ➢高效液相电离子梯度捕获法 ➢高效液相紫外法 ➢高效液相色谱法