制药用水系统

硝酸盐 电导率
Ph. Eur. CP
USP
≤ 0.2ppm ≤ 0.06ppm
-
≤ 5.1µS/cm ≤ 5.1µS/cm ≤ 1.3µS/cm
TOC 重金属 微生物
≤ 0.5mg/l ≤ 0.1ppm <100cfu/ml
≤ 0.5mg/l ≤ 0.5mg/l
≤ 0.1ppm
-
<100cfu/ml <100cfu/ml
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分 配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注 射用水可采用70℃以上保温循环。
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第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监 测，并有相应的记录。 第一百零一条 应按照操作规程对纯化水、注射用 水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用 水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作 规程处理。 第八节 产品质量回顾分析 第二百六十六条 企业至少应对下列情形进行回顾分 析：相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、 压缩空气等的确认状态；
在安装确认中需要确认以下内容： 需要高温循环的水系统要做好保温处理。 管道、阀门和用水点等有清晰的标识，所有 的用水点应该有唯一的编号，管道标有流向 和介质，阀门也应该有唯一的编号，所有的 标识和图纸一致。 所有的关键仪表均已经校验并在校验期内。 设备相关的说明书、手册和相关的图纸均已 齐备。 控制系统的硬件和软件检查。
在运行确认中需要确认以下内容： 系统不能出现泄漏或滴漏； 微生物定期取样； 纯水预处理设施活性炭过滤器的清洗、消毒 反冲洗规程； 可以将管路中的水全部排净； 注射用水循环回水温度不得低于70度； 清洗、消毒方法和周期的管理规程； 制定合理的微生物警戒线、行动限；
水系统的验证—运行确认
在运行确认中需要确认以下内容： 确定循环水系统的取样图； 原水、纯化水或注射用水的标准； 各取样点的频次、化学和微生物的接受标准 软化器、反渗透膜的标准操作规程； 在此阶段，会制订操作参数和清洁/消毒规 程和频率。持续2-4周，在纯化过程后的每 一步，以及在每一个使用点，应每日取样。
二、制药用水系统的设计
水系统的构成
水的分类
制药用水类别的判定
原水
将为饮用水提供水源的水称其为原水。
深井水 通过深井开采的水，地下水。
自来水 城市自来水公司供应的水。
原水中的杂质
原水中杂质通常可分为： 悬浮物 10-4毫米以上的杂质，泥沙、黏土、动植物残 骸、微生物和有机物。 胶体 10-5—10-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一 定的电荷，有特殊的吸附能力。 溶解物 10-6以下以分子和离子状态存在。
制药用水系统
内容介绍：
1. 新版GMP对制药用水系统的要求； 2. 制药用水系统的设计； 3. 制药用水系统的验证和监控。
一、新版GMP对制药用水系统
的要求
新版GMP要求
第五章 设备 第六节 制药用水
第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合《中 华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药 用水至少应采用饮用水。
水系统的验证—安装确认
在安装确认中需要确认以下内容： 循环管路中不能使用球阀，建议使用隔膜阀 所有的管路连接中不能使用螺纹链接，建议 使用伞形法兰。 管道、储罐灯使用316/316L不锈钢， Ra<0.5u。 新系统要做清洗钝化。 管道焊接要有记录，焊工要有焊工证并存档 盲管要符合规定（L/D<3）。 进储罐的水要有喷淋球。
水系统的验证—性能确认
第二阶段 行的回水质量的变异，和水的质量都会在此 验证阶段进行考察。取样应和日常规程和频 率相同。应每日至少取一个使用点，所有点 每周轮检完。
定期监控项目： ➢ 化学测试（详见中国药典）； ➢ 微生物测试。
取样频率类似于第二阶段的性能确认。
Q&A
Question & Answer
建议的纯化水微生物限度 （CFU/ML）
水系统的处理流程
沙滤 活性炭吸附 软化 去离子 反渗透 超滤/蒸馏 储罐 分配管理 消毒
反渗透原理
二级反渗透示意图
水的贮存和分配示意图
消毒
常用的水系统的消毒方法： 热 最传统且最可靠的消毒方法。 臭氧 容易制备，没有残留。 紫外 紫外不可灭菌 流速很关键 灯的寿命有限
水系统的验证—性能确认
水系统的性能确认通常会分为两个阶段： 第一阶段 在该阶段，通常持续2-4周，应证明系统在 符合SOP下运行，能持续产生高品质水。 取样应和运行确认阶段的测试相同。在此阶 段结束时，应有数据显示系统能持续产生高 品质水。 第二阶段 应证明当系统在符合SOP下运行较长时间 ，能持续产生高品质水。任何会影响系统运
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安 装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标 准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
新版GMP要求
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所 用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱 落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避 免死角、盲管。
问与答
自来水的水源
水库、湖泊水源 自然沉淀、水中悬浮物较少； 自然蒸发，浓缩，含盐量较高； 藻类、微生物益增长，腐殖质较高。 江河水源 悬浮物、胶体含量高； 含盐量低、硬度低； 水质不稳定，易受污染。
自来水的水源
深井地下水 悬浮物、胶体含量低； 含盐量高、含铁量高、硬度高； 水质稳定，易受外界影响。
纯化水标准举例
水系统的验证—运行确认
在运行确认中需要确认以下内容： 呼吸器定期测试和更换的管理规程； 关键部件的备件清单； 预防维修计划； 校验计划； 设备的日常使用日志； 紫外灭菌灯的更换管理规程； 回水管路的流速不能低于3英尺/秒； 热交换器中纯化水/注射用水的压力大于冷 热媒的压力。
水系统的验证—运行确认
水系统的设计
管道要有斜度（通常为3/1000），以防止 积水，能够全部排放 水要循环 要有截止阀 使用卡箍和O环，不能使用螺纹类配件 热交换器 不可使用边侧臂状水位测量装置 管道使用316/316L不锈钢，表面光洁度 Ra<0.5u
水系统的设计 管道中不能有死角
水系统的设计 盲管的计算方法
仪器形分叉口
水系统的验证—安装确认
在安装确认中需要确认以下内容： 管道要有一定的倾斜度（如千分之三）。 用水点阀门通常45◦安装。 仪表连接应采用卫生接口。 呼吸器建议采用不脱落纤维的疏水性带有电 加热功能的过滤器。 换热器要采用双管式换热器，不能采用板式 换热器。 所有的纯化水管道均应采用循环式。
水系统的验证—安装确认
阀门形分叉口
水系统的设计
水系统的设计
水系统的设计
水系统的设计
不可使用球阀
因为： • 当阀门关闭时阀门内会存有死水。
• 再次打开阀门时已经污染微生物 的死水会污染整个水系统
水系统的设计
水系统的设计
三、制药用水系统的验证和监控
水系统的验证 通常纯化水系统的验证分为： 水处理系统 贮存要求 纯水输送管理 取样和测试
注射用水标准举例
硝酸盐 电导率
Ph. Eur. CP
USP
≤ 0.2ppm ≤ 0.06ppm
-
≤ 1.3µS/cm ≤ 1.3µS/cm ≤ 1.3µS/cm
TOC
≤ 0.5mg/l ≤ 0.5mg/l ≤ 0.5mg/l
微生物 <10cfu/100ml <10cfu/100ml<10cfu/100ml 内毒素 <0.25EU/ml <0.25EU/ml <0.25EU/ml