10-羟基喜树碱-癸二酸-LDH杂化物的制备及性能
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Ｖｏ １ ． ３ ４
２ ０ １ ３年 ４月
高 等 学 校 化 学 学 报
ＣＨＥＭＩ Ｃ ＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩ ＮＥＳ Ｅ ＵＮＩ ＶＥ ＲＳ Ｉ Ｔ Ｉ Ｅ Ｓ
Ｎｏ ． Hale Waihona Puke Baidu
９１ ３ ～９ １ ８
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ７ ５ ０ ３ ／ ｅ ｊ ｃ ｕ ２ ０ １ ２ ０ ８ ７ ８
１ ０ ・ 羟 基 喜 树碱 － 癸二酸一 Ｌ Ｄ Ｈ 杂 化 物 的 制 备 及 性 能
马 秀明 ， 庞 秀江 ，全 贞兰 ， 侯万国
（ 青岛科技大学化学 与分 子工程学院 ，生态化工 国家重点实验室培 育基 地 ， 青岛 ２ ６ ６ ０ ４ ２ ）
摘要
采 用二次插层法成功制备 了 １ ０ 一 羟基 喜树碱 （ ＨＣ Ｐ Ｔ ） 一 癸 二酸 （ ｓ Ｃ） 插层 的层状 双金属氢氧化 物 （ Ｌ Ｄ Ｈ） ．
层排 列 ， Ｓ Ｃ分子两端 的羧基 同时键合在 同一个 Ｌ Ｄ Ｈ层 片表面上 ； Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ分子插入 （ 或溶人 ） ｓ ｃ分子碳氢链形
成 的疏水 区中．所制备 的纳米 杂化 物既可稳定 ＨＣ Ｐ Ｔ的内酯环 ， 又可 明显提 高 Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ的溶解 度 ， 还 具有 明显 的药物缓 释效 果 ， 其释放动 力学过程符合准二级动力学方程 ．
Ｈ Ｈ
＋ Ｈ， Ｏ
Ｆｉ ｇ． １ Ｃｏ ｎｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈｅ ｌ ａｃ ｔ ｏ ｎｅ ｆ ｏｒ ｍ ｏ ｆ Ｈ ＣＰＴ ｉ ｎｔ ｏ ｉ ｔ ｓ ｃ ａ ｒ ｂｏ ｘｙ ｌ ａ ｔ ｅ ｆ ｏｒ ｍ
有关 药 物／ Ｌ Ｄ Ｈ纳 米 杂化物 的制备研 究 已有 大 量 报 道 ’ Ｊ ， 但 多集 中在 阴离 子 型 药 物 ， 对 于非 离 子 型难 溶 于水 的药 物 如 喜 树 碱 （ Ｃ Ｐ Ｔ） 和１ ０ 一 羟 基 喜 树 碱 ，因 其 插 层 困难 ，所 以相 关 报 道 较 少 ．Ｔ ｙ ｎ ｅ ｒ 等 分别 选用 蔗 糖一 天冬 氨酸 和胆 酸钠 两种 阴离子 表 面活性 剂将 Ｃ Ｐ Ｔ包裹 成 胶 束 ， 然 后 通过 离 子交 换 法 成功 将其 插 入 Ｌ Ｄ Ｈ层问， 制 备成 纳 米杂 化物 ，其 载药 量 （ 质 量 分数 ） 为５ ． ６ ％ ，Ｃ Ｐ Ｔ的溶 解 度 增 大 为
先采 用共 沉淀法制备 ｓ ｃ柱撑 Ｌ Ｄ Ｈ杂化 物 （ Ｓ Ｃ — Ｌ Ｄ Ｈ） ， 再 在 乙醇介质 中将 Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ插 入 Ｌ Ｄ Ｈ层 问形 成 ＨＣ Ｐ Ｔ —
Ｓ Ｃ — Ｌ Ｄ Ｈ纳米杂化物．依据 ｓ ｃ和 Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ的分子尺寸和纳米杂 化物的通 道高度 ， 推测 Ｓ Ｃ分子在层 间 可能 为双
原 药 的 ３倍 （ 原 药为 大 晶体颗 粒 ， 在 杂化 物 中为无 定 形状 态 ， 故 溶解 度升 高 ） ．对 水难 溶性 （ 或脂 溶 性 ）
药 物 更常用 的方法 是二 次插 层 法 （ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ ａ ｒ ｙ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｃ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ） １ ２ ］ ：先在 Ｌ Ｄ Ｈ层 问插 入修 饰剂 ，形成
疏水区，同时撑大层间距 ； 再将脂溶性药物插入 （ 或溶入） 层 问疏水 区形成杂化物 （ 或复合 物） ．如 ， Ｃ ｈ ｏ ｙ 等 先用 ． 环糊精层间修饰 Ｌ Ｄ Ｈ， 再插入难溶性药物酮洛芬形成纳米杂化物 ， 研究表 明， 药物
的稳 定性 、 水 溶性 和生 物利 用度 等都 得 到提 高 ． 本 文 采用 癸二 酸 （ Ｓ Ｃ ） 为修 饰剂 ，通过 二次 插 层法 制 备 了 ＨＣ Ｐ Ｔ — Ｓ Ｃ — Ｌ Ｄ Ｈ 纳米 杂 化 物 ．先 用 共 沉 淀 法制备了 ｓ ｃ插层 Ｌ Ｄ Ｈ纳 米杂 化 物 ， 再将 其分 散 在 ＨＣ Ｐ Ｔ的 乙醇 饱 和 溶 液 中 以实 现 ＨＣ Ｐ Ｔ的插 入 ．之
其 作为 药物 载体 因具 有 良好 的生 物相 容性 、 生 物 可降解 性 和低 毒性 等优 点 而备受 关 注 ］ ．１ ０ ． 羟 基喜 树 碱（ Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ ） 是 一类 具 有高 抗肿 瘤 活性且 具 有 独 特 Ｄ Ｎ Ａ 拓 扑异 构 酶 Ｉ抑 制 能 力 的非 离 子 型难 溶 于水 的
收稿 日期 ： ２ ０ １ ２ － ０ ９ － ２ ４ ．
基金项 目：国家 自然科学基金 （ 批准号 ： ２ １ １ ７ ３ １ ３ ５ ）、 高等学校博 士学科点专 项科研基 金 （ 批准 号 ： ２ ０ １ １ ０ １ ３ １ １ ３ ０ ０ ０ ８ ） 、山东省 自然 科学基金 （ 批准号 ： ２ ０ ０ ９ Ｚ Ｒ Ｂ ０ １ ８ ２ ８ ） 和 山东省泰 山学者基金 （ 批准号 ：ｔ ｓ ２ ０ ０ ７ ０ ７ １ ３ ） 资助． 联系人 简介 ： 侯万 国，男 ， 博士， 教授 ，博士生导师 ，主要从事胶体 与界面化 学研 究．Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ：ｗ ｇ ｈ ｏ ｕ ＠ｓ ｄ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ
关键 词 １ Ｏ 一 羟基喜树 碱 ； 层状双金属 氢氧化物 ； 癸 二酸 ； 纳米杂化 物 ； 缓释
中 图分 类 号 Ｏ ６ ４ １ ． １ 文 献 标 志码 Ａ
层状 双 金属 氢氧 化物 （ Ｌ ａ ｙ ｅ ｒ ｅ ｄ ｄ ｏ ｕ ｂ ｌ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ ｓ ， Ｌ Ｄ Ｈ ｓ ） 是 一 类 带 结构 正 电荷 的无 机 层 状 材 料 … ，
抗癌药物． 但Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ的临床应用受到两方面 的限制 ： 一方面因其水溶性极差 ， 难以达到有效浓度 ； 另一 方 面是其 分 子结 构 中 内酯 环 （ Ｅ 一 环 ，图 １ ） 在碱 性条 件 下易 水解 而转 换 为无 活性且 具 毒 副作 用 的羧 酸盐 形式 Ｊ ．因此 ， 提高其 （ 在体液中的） 溶解度 ， 保护其 内酯结构 ， 是发挥其疗效的关键．
２ ０ １ ３年 ４月
高 等 学 校 化 学 学 报
ＣＨＥＭＩ Ｃ ＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩ ＮＥＳ Ｅ ＵＮＩ ＶＥ ＲＳ Ｉ Ｔ Ｉ Ｅ Ｓ
Ｎｏ ． Hale Waihona Puke Baidu
９１ ３ ～９ １ ８
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ７ ５ ０ ３ ／ ｅ ｊ ｃ ｕ ２ ０ １ ２ ０ ８ ７ ８
１ ０ ・ 羟 基 喜 树碱 － 癸二酸一 Ｌ Ｄ Ｈ 杂 化 物 的 制 备 及 性 能
马 秀明 ， 庞 秀江 ，全 贞兰 ， 侯万国
（ 青岛科技大学化学 与分 子工程学院 ，生态化工 国家重点实验室培 育基 地 ， 青岛 ２ ６ ６ ０ ４ ２ ）
摘要
采 用二次插层法成功制备 了 １ ０ 一 羟基 喜树碱 （ ＨＣ Ｐ Ｔ ） 一 癸 二酸 （ ｓ Ｃ） 插层 的层状 双金属氢氧化 物 （ Ｌ Ｄ Ｈ） ．
层排 列 ， Ｓ Ｃ分子两端 的羧基 同时键合在 同一个 Ｌ Ｄ Ｈ层 片表面上 ； Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ分子插入 （ 或溶人 ） ｓ ｃ分子碳氢链形
成 的疏水 区中．所制备 的纳米 杂化 物既可稳定 ＨＣ Ｐ Ｔ的内酯环 ， 又可 明显提 高 Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ的溶解 度 ， 还 具有 明显 的药物缓 释效 果 ， 其释放动 力学过程符合准二级动力学方程 ．
Ｈ Ｈ
＋ Ｈ， Ｏ
Ｆｉ ｇ． １ Ｃｏ ｎｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈｅ ｌ ａｃ ｔ ｏ ｎｅ ｆ ｏｒ ｍ ｏ ｆ Ｈ ＣＰＴ ｉ ｎｔ ｏ ｉ ｔ ｓ ｃ ａ ｒ ｂｏ ｘｙ ｌ ａ ｔ ｅ ｆ ｏｒ ｍ
有关 药 物／ Ｌ Ｄ Ｈ纳 米 杂化物 的制备研 究 已有 大 量 报 道 ’ Ｊ ， 但 多集 中在 阴离 子 型 药 物 ， 对 于非 离 子 型难 溶 于水 的药 物 如 喜 树 碱 （ Ｃ Ｐ Ｔ） 和１ ０ 一 羟 基 喜 树 碱 ，因 其 插 层 困难 ，所 以相 关 报 道 较 少 ．Ｔ ｙ ｎ ｅ ｒ 等 分别 选用 蔗 糖一 天冬 氨酸 和胆 酸钠 两种 阴离子 表 面活性 剂将 Ｃ Ｐ Ｔ包裹 成 胶 束 ， 然 后 通过 离 子交 换 法 成功 将其 插 入 Ｌ Ｄ Ｈ层问， 制 备成 纳 米杂 化物 ，其 载药 量 （ 质 量 分数 ） 为５ ． ６ ％ ，Ｃ Ｐ Ｔ的溶 解 度 增 大 为
先采 用共 沉淀法制备 ｓ ｃ柱撑 Ｌ Ｄ Ｈ杂化 物 （ Ｓ Ｃ — Ｌ Ｄ Ｈ） ， 再 在 乙醇介质 中将 Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ插 入 Ｌ Ｄ Ｈ层 问形 成 ＨＣ Ｐ Ｔ —
Ｓ Ｃ — Ｌ Ｄ Ｈ纳米杂化物．依据 ｓ ｃ和 Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ的分子尺寸和纳米杂 化物的通 道高度 ， 推测 Ｓ Ｃ分子在层 间 可能 为双
原 药 的 ３倍 （ 原 药为 大 晶体颗 粒 ， 在 杂化 物 中为无 定 形状 态 ， 故 溶解 度升 高 ） ．对 水难 溶性 （ 或脂 溶 性 ）
药 物 更常用 的方法 是二 次插 层 法 （ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ ａ ｒ ｙ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｃ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ） １ ２ ］ ：先在 Ｌ Ｄ Ｈ层 问插 入修 饰剂 ，形成
疏水区，同时撑大层间距 ； 再将脂溶性药物插入 （ 或溶入） 层 问疏水 区形成杂化物 （ 或复合 物） ．如 ， Ｃ ｈ ｏ ｙ 等 先用 ． 环糊精层间修饰 Ｌ Ｄ Ｈ， 再插入难溶性药物酮洛芬形成纳米杂化物 ， 研究表 明， 药物
的稳 定性 、 水 溶性 和生 物利 用度 等都 得 到提 高 ． 本 文 采用 癸二 酸 （ Ｓ Ｃ ） 为修 饰剂 ，通过 二次 插 层法 制 备 了 ＨＣ Ｐ Ｔ — Ｓ Ｃ — Ｌ Ｄ Ｈ 纳米 杂 化 物 ．先 用 共 沉 淀 法制备了 ｓ ｃ插层 Ｌ Ｄ Ｈ纳 米杂 化 物 ， 再将 其分 散 在 ＨＣ Ｐ Ｔ的 乙醇 饱 和 溶 液 中 以实 现 ＨＣ Ｐ Ｔ的插 入 ．之
其 作为 药物 载体 因具 有 良好 的生 物相 容性 、 生 物 可降解 性 和低 毒性 等优 点 而备受 关 注 ］ ．１ ０ ． 羟 基喜 树 碱（ Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ ） 是 一类 具 有高 抗肿 瘤 活性且 具 有 独 特 Ｄ Ｎ Ａ 拓 扑异 构 酶 Ｉ抑 制 能 力 的非 离 子 型难 溶 于水 的
收稿 日期 ： ２ ０ １ ２ － ０ ９ － ２ ４ ．
基金项 目：国家 自然科学基金 （ 批准号 ： ２ １ １ ７ ３ １ ３ ５ ）、 高等学校博 士学科点专 项科研基 金 （ 批准 号 ： ２ ０ １ １ ０ １ ３ １ １ ３ ０ ０ ０ ８ ） 、山东省 自然 科学基金 （ 批准号 ： ２ ０ ０ ９ Ｚ Ｒ Ｂ ０ １ ８ ２ ８ ） 和 山东省泰 山学者基金 （ 批准号 ：ｔ ｓ ２ ０ ０ ７ ０ ７ １ ３ ） 资助． 联系人 简介 ： 侯万 国，男 ， 博士， 教授 ，博士生导师 ，主要从事胶体 与界面化 学研 究．Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ：ｗ ｇ ｈ ｏ ｕ ＠ｓ ｄ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ
关键 词 １ Ｏ 一 羟基喜树 碱 ； 层状双金属 氢氧化物 ； 癸 二酸 ； 纳米杂化 物 ； 缓释
中 图分 类 号 Ｏ ６ ４ １ ． １ 文 献 标 志码 Ａ
层状 双 金属 氢氧 化物 （ Ｌ ａ ｙ ｅ ｒ ｅ ｄ ｄ ｏ ｕ ｂ ｌ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ ｓ ， Ｌ Ｄ Ｈ ｓ ） 是 一 类 带 结构 正 电荷 的无 机 层 状 材 料 … ，
抗癌药物． 但Ｈ Ｃ Ｐ Ｔ的临床应用受到两方面 的限制 ： 一方面因其水溶性极差 ， 难以达到有效浓度 ； 另一 方 面是其 分 子结 构 中 内酯 环 （ Ｅ 一 环 ，图 １ ） 在碱 性条 件 下易 水解 而转 换 为无 活性且 具 毒 副作 用 的羧 酸盐 形式 Ｊ ．因此 ， 提高其 （ 在体液中的） 溶解度 ， 保护其 内酯结构 ， 是发挥其疗效的关键．