有机合成课件第5章不对称合成
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一个不对称合成反应中必须至少有一种不对 称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试 剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力 （光、电磁场）等
根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为： 手性底物控制 手性辅助基团控制 手性试剂控制 手性催化剂控制的四大主要反应类型
5.3 不对称合成的基本概念
5.3.1 不对称合成的定义
不对称合成定义为“底物分子中潜手 性单元与反应物作用形成不等量立体异构 体的过程”
—— Morrison 和 Mosher，1977 年
O [H]
H OH +
HO H
5.3.2 立体选择性
一、对映选择性
在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量 的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性
CHO H OH HO H H OH H OH
CH2OH
D-葡萄糖
5.1 不对称合成的意义
H OH
H
H OH
O
H
O
HO
O
H H
OH
HO
H
O H OH
H
H
H H OH
O
HO
H
OH
O HO
H
HO
H OH
H
H
H
OHO
H
NH2 N
N
O
N
O
H
H
H O
H H
O P O-
N NH2
N
O
N
O
O
H
H
H O
H H
O P O-
(i)(ii)对映体，(iii)(iv)对映体。
(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对映体。
获得单一对映体的途径
手性源 (chiral pool)
合成
防止“外消旋化”
前手性 底物
外消 旋体
不对称 合成
拆分
“立体选择性”反应，如手性 催化、手性诱导、生物催化
结晶法 衍生法 酶法 色谱法
O
1 (10 % mol)
BH3, THF
H OH +
(S)
HO H (R)
H PhPh O
NB
99
:
1
衡量对映选择性的优劣：
1 Me
对映体过剩（ee, enantiomeric excess）百分数
对映体过剩（ee）=
[R] [S] [R] [S]
×100 %
二、非对映选择性
若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等 量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性
William S. Knowles Ryoji Noyori
"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions"
K. Barry Sharpless
"for his work on chirally catalysed oxidation reactions"
在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还 存在顺（syn）-反（anti）异构
O OH
O OH
O
O
B
R
+H
R'
R''
R
R'' R
R''
R'
R'
syn (同侧 或 threo 苏式)
O OH
O OH
R
R'' R
R''
R'
R'
anti (反侧 或 erythro 赤式)
5.4 实现不对称合成的原理与基本方法
COOH
H2N
H
R
L-氨基酸
O R''
NH O
R' HN
O R
NH
自然界的手性分子绝大多数是以单一对映 异构体的形式存在的，如糖是D-构型的，氨基 酸则是L-构型的。由这些单一构型的有机小分 子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是 具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方 面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高 的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映 异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而 体现出不同的生理活性。当对映异构化合物以 某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对 映异构体所表现出的生理活性可能很不相同， 甚至截然相反。
HOOC H2N
H N COOMe O
Ph 阿斯巴甜
(S, S)-异构体的甜度是蔗 糖的200倍，而其他异构 体却呈苦味
HO
COOH
治疗帕金森氏综合症
HO
NH2
的有效药物
L-多巴
HO
COOH 不能透过血脑屏障而产
HO
NH2
生严重的副作用
D-多巴
H
HO
N
N
OH
H
(S, S)-乙胺丁醇
治疗结核病的药物
O
OΒιβλιοθήκη Baidu
O
Me2CuLi
+ H
H
HH
H
(S)
(S, S)
(S, R)
衡量非对映选择性的优劣： 98
:
2
非对映体过剩（de, diastereomeric excess）百分数
非对映体过剩（de）=
[RS] [SS] [RS] [SS]
×100 %
三、syn（或 threo 苏式）和 anti（或 erythro 赤式）
构型及表达式: R、S构型的确定
· 在最小基团背面看； · 其余三个基团：大→中→小连接； · 顺时针：R；反时针：S。
如 中
COOH
视线
视线
中
COOH
小
H
CH 大OH
3
R-乳酸
小
H3C OH
大
H
S-乳酸
呈镜影关系的旋光异构体为对映异构体。 不呈镜影关系的旋光异构体为非对映异构体。
2,3,4-三羟基丁醛
第5章 不对称合成
【基本要求】
➢ 了解不对称合成的意义 ➢ 掌握不对称合成中几个常用术语的涵义 ➢ 了解不对称合成的原理和基本方法
【重点难点】
➢ 不对称合成的涵义、原理和基本方法
Chapter 5 Asymmetric Synthesis
The Nobel Prize in Chemistry 2001
CHO R H OH R H OH
CH 2 OH
(i)
(2R,3R)-(-)-赤藓糖
CHO
HO
HS
HO
HS
CH 2 OH
(ii)
CHO S HO H R H OH
CH 2OH
(iii)
CHO H OH R HO H S
CH 2OH
(iv)
(2S,3S)-(+)-赤藓糖 (2S,3R)-(+)-苏阿糖 (2R,3S)-(-)-苏阿糖
镜象
左右手互为镜象
井冈山风景
桂林风情
镜象与手性的概念
左手和右手不能叠合
左右手互为镜象
• 一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性.
•在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子, 而能叠合的叫非手性分子.
•在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手
性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性.
O H
N
O NH
OO
(S)-反应停, thalidomide
治疗孕妇的早期妊娠反应
OH
H
N
N
H
HO
(R, R)-乙胺丁醇
会导致失明
O
N
O
H
NH
OO
(R)-反应停
具有强烈的致畸活性
5.2 Basic Information
对映体和手性
1848年Pasteur得到的 酒石酸盐晶体
生活中的镜像
生活中的 对映体
根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为： 手性底物控制 手性辅助基团控制 手性试剂控制 手性催化剂控制的四大主要反应类型
5.3 不对称合成的基本概念
5.3.1 不对称合成的定义
不对称合成定义为“底物分子中潜手 性单元与反应物作用形成不等量立体异构 体的过程”
—— Morrison 和 Mosher，1977 年
O [H]
H OH +
HO H
5.3.2 立体选择性
一、对映选择性
在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量 的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性
CHO H OH HO H H OH H OH
CH2OH
D-葡萄糖
5.1 不对称合成的意义
H OH
H
H OH
O
H
O
HO
O
H H
OH
HO
H
O H OH
H
H
H H OH
O
HO
H
OH
O HO
H
HO
H OH
H
H
H
OHO
H
NH2 N
N
O
N
O
H
H
H O
H H
O P O-
N NH2
N
O
N
O
O
H
H
H O
H H
O P O-
(i)(ii)对映体，(iii)(iv)对映体。
(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对映体。
获得单一对映体的途径
手性源 (chiral pool)
合成
防止“外消旋化”
前手性 底物
外消 旋体
不对称 合成
拆分
“立体选择性”反应，如手性 催化、手性诱导、生物催化
结晶法 衍生法 酶法 色谱法
O
1 (10 % mol)
BH3, THF
H OH +
(S)
HO H (R)
H PhPh O
NB
99
:
1
衡量对映选择性的优劣：
1 Me
对映体过剩（ee, enantiomeric excess）百分数
对映体过剩（ee）=
[R] [S] [R] [S]
×100 %
二、非对映选择性
若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等 量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性
William S. Knowles Ryoji Noyori
"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions"
K. Barry Sharpless
"for his work on chirally catalysed oxidation reactions"
在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还 存在顺（syn）-反（anti）异构
O OH
O OH
O
O
B
R
+H
R'
R''
R
R'' R
R''
R'
R'
syn (同侧 或 threo 苏式)
O OH
O OH
R
R'' R
R''
R'
R'
anti (反侧 或 erythro 赤式)
5.4 实现不对称合成的原理与基本方法
COOH
H2N
H
R
L-氨基酸
O R''
NH O
R' HN
O R
NH
自然界的手性分子绝大多数是以单一对映 异构体的形式存在的，如糖是D-构型的，氨基 酸则是L-构型的。由这些单一构型的有机小分 子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是 具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方 面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高 的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映 异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而 体现出不同的生理活性。当对映异构化合物以 某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对 映异构体所表现出的生理活性可能很不相同， 甚至截然相反。
HOOC H2N
H N COOMe O
Ph 阿斯巴甜
(S, S)-异构体的甜度是蔗 糖的200倍，而其他异构 体却呈苦味
HO
COOH
治疗帕金森氏综合症
HO
NH2
的有效药物
L-多巴
HO
COOH 不能透过血脑屏障而产
HO
NH2
生严重的副作用
D-多巴
H
HO
N
N
OH
H
(S, S)-乙胺丁醇
治疗结核病的药物
O
OΒιβλιοθήκη Baidu
O
Me2CuLi
+ H
H
HH
H
(S)
(S, S)
(S, R)
衡量非对映选择性的优劣： 98
:
2
非对映体过剩（de, diastereomeric excess）百分数
非对映体过剩（de）=
[RS] [SS] [RS] [SS]
×100 %
三、syn（或 threo 苏式）和 anti（或 erythro 赤式）
构型及表达式: R、S构型的确定
· 在最小基团背面看； · 其余三个基团：大→中→小连接； · 顺时针：R；反时针：S。
如 中
COOH
视线
视线
中
COOH
小
H
CH 大OH
3
R-乳酸
小
H3C OH
大
H
S-乳酸
呈镜影关系的旋光异构体为对映异构体。 不呈镜影关系的旋光异构体为非对映异构体。
2,3,4-三羟基丁醛
第5章 不对称合成
【基本要求】
➢ 了解不对称合成的意义 ➢ 掌握不对称合成中几个常用术语的涵义 ➢ 了解不对称合成的原理和基本方法
【重点难点】
➢ 不对称合成的涵义、原理和基本方法
Chapter 5 Asymmetric Synthesis
The Nobel Prize in Chemistry 2001
CHO R H OH R H OH
CH 2 OH
(i)
(2R,3R)-(-)-赤藓糖
CHO
HO
HS
HO
HS
CH 2 OH
(ii)
CHO S HO H R H OH
CH 2OH
(iii)
CHO H OH R HO H S
CH 2OH
(iv)
(2S,3S)-(+)-赤藓糖 (2S,3R)-(+)-苏阿糖 (2R,3S)-(-)-苏阿糖
镜象
左右手互为镜象
井冈山风景
桂林风情
镜象与手性的概念
左手和右手不能叠合
左右手互为镜象
• 一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性.
•在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子, 而能叠合的叫非手性分子.
•在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手
性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性.
O H
N
O NH
OO
(S)-反应停, thalidomide
治疗孕妇的早期妊娠反应
OH
H
N
N
H
HO
(R, R)-乙胺丁醇
会导致失明
O
N
O
H
NH
OO
(R)-反应停
具有强烈的致畸活性
5.2 Basic Information
对映体和手性
1848年Pasteur得到的 酒石酸盐晶体
生活中的镜像
生活中的 对映体