那拉曲坦说明书

那拉曲坦（盐酸那拉曲坦）

说明书

简介

那拉曲坦片是由盐酸那拉曲坦构成，是选择性5-羟色胺受体激动剂。盐酸那拉曲坦的化学名为N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1-氢-吲哚-5-乙基磺酰胺盐酸盐，其化学结构如下所示：

化学式为C17H25N3O2S•HCl，分子量为371.93。盐酸那拉曲坦是白色至淡黄色粉末，易溶于水。盐酸那拉曲坦口服片剂包含1.11 mg或2.78 mg的盐酸那拉曲坦，相当于1 mg或2.5 mg的那拉曲坦。每片药还包含惰性辅料，例如交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、三醋精，二氧化钛、氧化铁黄、靛胭脂铝用来着色。

临床药理学

作用机制

那拉曲坦对5-HT1D和5-HT1B受体有着高亲和力并且对5-HT2-4受体亚型或者肾上腺素α1、α2和β受体、多巴胺D1和D2受体、毒蕈碱受体和苯二氮卓类受体没有显著的亲和力或药理活性。

在用那拉曲坦偏头痛的治疗中，其活性归因于5-HT1D/1B受体的激动。当前有两个已经被证实理论用来解释5-HT1D/1B受体激动剂在治疗偏头痛方面的效能。一个理论认为了活化的5-HT1D/1B受体位于颅内血管（包括那些动静脉吻合），可导致血管收缩，这跟减轻偏头痛的病症是相关联的。另一个理论认为活化的5-HT1D/1B受体在感觉神经末梢的三叉神经系统抑制促炎症神经肽释放。

在麻醉的狗中，那拉曲坦已经被证明可以减少颈动脉血流的同时对动脉血压和总外周阻力无影响。然而对颈动脉床而言，对血液流动的影响是选择性的，在冠状动脉床发现血管阻力增加超过30%。那拉曲坦已经被证明能够抑制大鼠和猫

的三叉神经。在10个疑似患有冠心病的病人中接受冠状动脉导管插入术，皮下注射1.5 mg那拉曲坦可以减少1%至10%冠状动脉直径。

药物代谢动力学

那拉曲坦片很易被吸收，口服生物利用度为70%。伴随着每天2.5 mg的口服量，达峰时间为2-3小时。在服用1 mg或2.5 mg的量时，女性达到的峰浓度要比男性高。在偏头痛发作时，吸收减慢，达峰时间变为3-4小时。食物对那拉曲坦的药物代谢动力学不会产生影响。那拉曲坦在治疗剂量内呈现线性动力学方程。

那拉曲坦的稳定分布体积为170 L。浓度范围在50-1000 ng/ml时血浆蛋白结合率为28% - 30%。

那拉曲坦主要是在尿液中消除，50%以原形形式，30%以甲基化形式通过尿液排出。在体外实验中，那拉曲坦由广泛的细胞色素P450同工酶代谢为一定数量的无活性的代谢物。

那拉曲坦平均消除半衰期为6小时。系统清除率是6.6 ml/min/kg。肾清除率（220 ml/min）超过了肾小球滤过率，表明其为活化的管状分泌。重复服用那拉曲坦片不会导致药物积累。

特殊人群

年龄：与年轻患者相比，健康老年人（65-77岁）的清除率有微小降低，导致更高的药物危险性（见注意事项）。

种族：不同的种族对那拉曲坦药物代谢动力学的影响还没有被发现。

肾损伤：与正常组相比较，有中度肾损伤的患者那拉曲坦的清除率减少了50%，清除率的减少可导致半衰期从6个小时（正常）延长为11个小时（变化范围为7-20小时）。平均峰值浓度增加了40%。那拉曲坦导致的严重肾损伤的药物代谢动力学还没有评估（见禁忌症及剂量和用法）。

肝损伤：那拉曲坦的清除作用在中度肝损伤中下降了30%（儿童A或者B 级）。这导致了半衰期大约增加了40%（范围8-16小时）。严重肝损伤患者（儿童C级）的那拉曲坦的的药物代谢动力学还没有评估。

药物相互作用：在正常受试者中，同时服用单剂量的那拉曲坦片和酒精并没有导致明显的药物代谢动力学参数的改变。

群体药物代谢动力学分析，同时服用那拉曲坦和氟西汀，β-阻断剂或三环类抗抑郁药都不影响那拉曲坦的作用。

那拉曲坦并不抑制单胺氧化酶和P450；那拉曲坦和药物不可能通过P450或者单胺氧化酶代谢而相互影响。

口服避孕药：口服避孕药导致清除率减少了32%，体积分布减少了22%，导致那拉曲坦的浓度稍高。激素替代疗法对老年女性患者的药物动力学没有影响。

吸烟使那拉曲坦的清除增加了30%。

临床试验

关于用那拉曲坦片对急性偏头痛的有效性在6项随机、双盲、安慰剂对照实验研究中被证实，其中4项是使用推荐的给药方案，在门诊进行实验。其中3项研究主要在平均年龄为41岁的女性白种人中进行。一项研究调查了平均年龄为14岁的青少年（12-17岁），在青少年研究中，89%的患者为女性，54%为白种人。在所有的研究中，至少1例中度至重度头痛的患者接受治疗。头痛严重程度分为轻微或中度或者重度，评估在服用剂量的四小时后进行。被评估的相关症状有恶心、呕吐、畏光、声音恐惧症等。评估给药24小时以后持续的反应。在初始治疗4 - 24小时后，可以第二次给那拉曲坦片或给予其他药物治疗复发性头痛。这种附加治疗的时间和频率也被确定。

在成年人的三种实验中，利用推荐的剂量和门诊使用量，在治疗后4小时大部分患者才会对头痛反应有所减轻，根据初步的结果测量，患者服用那拉曲坦的作用显著大于使用安慰剂的效应。研究表明，患者对2.5 mg剂量的反应比1 mg 剂量反应效果好得多，尤其是在第三组试验中，相比于1 mg剂量，2.5 mg剂量4小时后的头痛程度有显著差异。如表1所示。

表1 服药后4小时成年人患者头痛程度的百分率（不头痛或轻微头痛）

在一个对青少年的研究中，不同的剂量组没有明显的统计学差异。给药后4

小时，安慰剂组、2.5mg、1mg那拉曲坦组对头疼的影响率分别为65%、67%、64%。

由于研究是发生在不同时间、用不同的患者作参考、通过不同的调查者、利用不同的评判标准/或者相同标准的不同解释方法、在不同的条件下（剂量、给药方法等），基于不同的临床实验结果比较药物性能是不可靠的。治疗反应的定量估计和反应的定时可能在研究之间会产生差异性较大差异。

给药后，4小时内成年患者偏头痛的治疗效果如图1所示。

图1 给药后4小时内成年患者偏头痛的治疗效果

偏头痛患者有一些关联症状，恶心、畏光、声音恐惧症。在服用1和2.5mg 的那拉曲坦比服用安慰剂在4小时后发生这些症状的可能性有所降低。

用4 - 24小时内的初始剂量研究治疗后，病人可以使用额外治疗如再次服用那拉曲坦或其他药物治疗缓解疼痛。伴随着初始剂量的研究，病人继续接受二次剂量或者其他药物治疗偏头痛的估计概率在图2中反应出来。