模块三微生物次级代谢调节

3. 以经修饰的糖为前体的抗生素：氨基糖苷类、大环内酯类 4. 和蒽环类。
•链霉素：结构（P90）；合成（P90，91）；调节机制
•（P92，93）
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模块三微生物次级代谢调节
•微生物初级代谢调节、次级代谢调节和代谢工程理论
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模块三微生物次级代谢调节
3rew
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模块三微生物次级代谢 调节
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2020/11/20
模块三微生物次级代谢调节
微生物次级代谢调节
4. 一种微生物所含有的次级代谢产物往往是一组结构相似 的化合物；（P73）
5. 一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代 谢 物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物； •6. 次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生 • 长，磷酸盐浓度0.3～300mmol/L；产物合成，磷酸盐浓度 • 0.1～10mmol/L，
9. 次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的
10. 代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于 质粒
11. 中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起
主导
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次级代谢产物的生物合成
二、次级代谢产物的构建单位的生源说和生物合成
➢ 生源说指的是代谢产物分子中构建单位的各种原子的起源； （有机化学） ➢ 生物合成指的是各构建单位在多种酶的作用下合成次级ຫໍສະໝຸດ Baidu 谢产物的过程。 （生物化学） 三、次级代谢产物的生物合成
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次级代谢产物生物合成的主要调节机制
七、次级代谢产物生物合成的主要调节机制
•1. 酶合成的诱导调节； •2. 反馈调节； •3. 磷酸盐的调节；（P81，82） •4. ATP的调节作用；（P85，86）
➢ 磷酸盐调节抗生素生物合成的机制
•① 磷酸盐影响抗生素生物合成中的磷酸酯酶和前体形成中
• 某种酶的活性（直接作用)）；
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次级代谢产物生物合成的主要调节机制
② 磷酸盐调节胞内其它效应剂（如ATP、腺苷酸能量负荷 ③ 和cAMP），进而影响抗生素合成（间接作用）。
ATP的调节作用
•① 能量供应不足是启动寡聚酮化合物合成的关键因素。如在金
• 霉素合成期高产菌株胞内ATP浓度比低产菌株的低许多；
7. 甲基化：四氢叶酸 甲硫氨酸
S-腺苷甲硫氨酸 ；
•形式：N-甲基化；O-甲基化
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前体聚合作用
五、前体聚合作用
前体一旦形成，便流向次级代谢生物合成的专用途径。前 体聚合作用是次级代谢特有的、普遍的合成机制。
➢ 通过前体聚合作用的次级代谢物有四环类、大环内酯类、 安莎霉素类、真菌芳香化合物的聚酮类和肽类、聚醚和 聚 •六、异次戊级二代烯谢类物抗结生构素的。后几步修饰：氧化、氯化、氨化、 • 甲基化和羟基化。
➢ 磷酸盐是一些次级代谢的限制因素，高浓度磷酸盐表现出较 强的抑制作用。
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几类抗生素的生物合成
5. 碳分解产物的调节作用； 6. 氮分解产物的调节作用； •7. 产生菌生长速率的调节：生长期和生产期
•八、几类抗生素的生物合成（前体、组成、调节机制）
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由初级代谢物衍生次级代谢物的途径
➢ 乙酰CoA与几个分子丙二酰CoA或甲基丙二酰CoA线性缩 合生成聚酮（polyketide）代谢物。如：四环素簇，大环 内酯和多烯大环内酯环骨架。
•5. 与核苷有关的途径：嘌呤和嘧啶碱。 6. 由氨基酸衍生物的途径：丙酮酸 丙氨酸、缬氨酸、 7. 亮氨酸和异亮氨酸。
•⑤ 在次级代谢的主要骨架形成后作最后的修饰，成为产物。
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由初级代谢物衍生次级代谢物的途径
前体： 加入到发酵培养基中的某些化合物，能被微生物直接结合到 产物分子中去，而自身的结构无多大变化，且具有促进产物 合成的作用。
中间体
•是指养分或基质进入一途径后被转化为一种或多种不同的物质， 它们均被进一步代谢，最终获得该途径的终产物。
•1. 以短链脂肪酸为前体的抗生素 ✓ 活性乙酸和丙二酸单体的依次结合，形成聚酮（聚乙酰） 链。单体的头尾缩合，形成结构复杂的抗生素。
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几类抗生素的生物合成
1） 大环内酯类：红霉素
•结构：一大环内酯和两种糖，脱氧氨基己糖和红霉糖；
•前体：活化丙酸单位； 由7个丙酸单位按照与脂肪酸合成过程相似的机制形成； 以丙酰CoA为引物，依次以甲基丙二酰 CoA 作为延伸 单 位接上6个丙酸单位。 ➢ 调节机制： •① 丙醇既可作前体，又可起诱导；
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微生物次级代谢调节
7. 一簇抗生素中各组分的多少取决于遗传因素和环境因素;
✓ 如初级代谢的特异性很高，而次级代谢合成所涉及的酶的 • 特异性较低。
✓ 次级代谢的差错对细胞的生长无关紧要，而初级代谢的 差错却会导致致命后果。 8. 由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；
•② ATP浓度的降低与ATP-二磷酸酯酶活性的增加有关；
•③ ATP对初级代谢产物的某些酶，如柠檬酸合成酶与PEP 羧
• 化酶的活性有变构抑制作用。低浓度的ATP促进PEP羧化 形
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次级代谢产物生物合成的主要调节机制
④ 金霉素的高产菌株的腺苷酸的合成能力低，故其能量代谢 活性较低。
•步骤 •① 养分的摄入； •② 通过中枢代谢途径（初级代谢）养分转化为中间体；
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次级代谢产物的生物合成
③ 小分子建筑单位（前体，进入次级代谢）的形成； 中间体 ：对初级代谢而言； 前体： 对次级代谢而言； ✓ 有时二者是同一物质，有时前体在中间体的基础上结构略有 改变。 •④ 前体进入次级代谢生物合成途径；
再见，see you again
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•四、由初级代谢物衍生次级代谢物的途径
1. 莽草酸途径（芳香中间体）：莽草酸，对氨基苯甲酸，色
2. 氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸。
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由初级代谢物衍生次级代谢物的途径
➢ 莽草酸途径负责大多数放线菌和许多植物次生代谢物的生 物合成；而大多数真菌产生的芳香代谢物是由乙酸通过 聚酮（polyketide）途径合成。
•② 红霉素A（终产物）对转甲基酶有强烈抑制作用。
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几类抗生素的生物合成
泰乐菌素、螺旋霉素、麦迪霉素、雷帕霉素的前体、合成 途径及调节机制。（P81）
•2）四环素类：
母核由乙酸或丙二酸单位缩合形成四联环，其氨甲酰基和 N-甲基分别来自CO2和甲硫氨酸； ➢ 葡萄糖或PEP转化为乙酰CoA，再与8个丙二酰CoA 依次缩合成聚九酮化合物，部分闭环形成三环化合物， 随后转化为终产物。
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几类抗生素的生物合成
➢ 前体或中间体（P86）；合成途径（P88）；调节
机制（P87。88）
2）肽类抗生素：不用蛋白质合成所用的转录–转译机构，故
无需核糖体、tRNA和mRNA。
✓ 环孢菌素A：结构：3个罕见的氨基酸（P90）；合成：从 D-Ala开始，生产环二肽，依次加上组成氨基酸，延伸形 成线状十一肽。
2. 葡萄糖碳架掺入途径：差向异构化、氨化、去羟基、重排、 3. 脱羧、氧化和还原。 •3. 甲羟戊酸途径：异戊二烯单位，甲羟戊酸由乙酰CoA合 成。 4. 短链脂肪酸途径：乙酸、丙酸、丙二酸、甲基丙二酸，
形成乙酰 CoA、丙二酰 CoA、甲基丙二酰 CoA 等前体， 作为抗生素建筑材料进入次级代谢途径。
•调节机制：
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几类抗生素的生物合成
① 糖代谢EMP、HMP的影响； •② 磷酸盐、丙酮酸的影响； •③ 前体的供应； •④ ATP的水平等。 •2. 以氨基酸为前体的抗生素 •β-内酰胺类抗生素，肽类抗生素。 •1）β-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素；
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