乙型肝炎抗病毒治疗的适应证概要

乙型肝炎抗病毒治疗的适应证

近年来，随着乙型肝炎抗病毒药物的研究进展，人们越来越认识到抗病毒治疗的重要性。我国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称：《指南》）中指出：“慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”“慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。”本节的重点是讨论乙型肝炎抗病毒治疗的适应证。

一、乙型肝炎治疗的难点

乙肝是在全世界广泛流行的一种传染病，但到目前为止，还没有一种药物能够杀死或消灭乙肝病毒，使慢性乙肝病毒感染者痊愈。乙肝治疗为什么那么难呢？

1．乙肝病毒的原始模板cccDNA很难清除

这首先要从乙肝病毒复制说起。乙肝病毒颗粒由外膜和内核两部分组成，完整的乙肝病毒颗粒是直径42纳米的球形（图1），病毒的外膜厚7纳米，由蛋白质和膜脂质组成，称作乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。病毒的中心部分直径约28纳米，为病毒的核心，其中包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg），内核中心含有病毒基因（HBV DNA）和DNA聚合酶（HBV DNA-p）。

HBV DNA是由两条螺旋状DNA链围成的环形结构。这两条DNA链一条叫“正链”，一条叫“负链”。较长的负链已经形成了完整的环状；较短的正链没有封闭，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链要以负链为“模板”复制、延长，形成完整的环状。这样，乙肝病毒基因就形成了一个完全环状的双股DNA。我们把这种DNA称作共价闭合环状DNA，即cccDNA。cccDNA是病毒复制的“原始模板”。“模板”形成后，病毒基因会以其中的一条cccDNA为“模板”，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒颗粒。新的病毒基因再从肝细胞中释放出来，感染更多的肝细胞（图2）。HBV DNA聚合酶作用就是“催化”乙肝病毒基因按照一定的“模板”复制出螺旋状的病毒DNA链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒复制就会停止。

图2. 乙肝病毒的复制

这种cccDNA的寿命很长，几乎和肝细胞的寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡”。因此，它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度稳定的特性，很难完全清除。目前只能期望一些抗病毒药物能长期抑制它们的复制，一点一点把它们消耗干净（耗竭）。近来，有科学家根据病毒复制的数学模式做过计算，如果要将肝细胞里的cccDNA完全耗竭，至少需要长期抑制病毒14年之久。

2．目前的药物只能抑制病毒复制

目前的乙型肝炎抗病毒药物分为两大类：干扰素和核苷（酸）类似物。在我国被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物有：普通干扰素（interferon，IFN）和聚乙二醇干扰素（Peginterferon，PEG-IFN）、拉米夫定（lamivudine）、阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil）、恩替卡韦（entecavir）和替比夫定（telbivudine）。在国外正在研究的药物有替诺福韦酯（tenofovir disoproxil）和恩曲他平西（emtricitabine）。

干扰素是一种糖蛋白，它并不直接杀伤或抑制病毒，而是通过加强人体自然杀伤细胞的活性，刺激巨噬细胞产生细胞因子，增强人体细胞免疫功能，诱导细胞内产生抗病毒蛋白等免疫作用，抑制乙肝病毒的复制。而目前的核苷（酸）类似物有抑制HBV DNA聚合酶的作用，仅能起到抑制乙肝病毒复制的作用，对cccDNA几乎无作用，因此也不能清除乙肝病毒。

3．乙肝病毒很容易发生变异

HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白（图3）。

前C区和基本启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成。

S区变异可导致隐匿性HBV感染（occult HBV infection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV 低水平复制（血清HBV DNA常<104拷贝/ml）。

对于抗病毒药物来说，最重要的是P区的变异。P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在的部位，核苷（酸）类似物就是作用于该部位达到抑制病毒复制的目的的（图4）。P区变异主要见于POL/RT基因片段（349～692aa，即rt1～rt344）。长期使用拉米夫定治疗后，病毒就会在P区的酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）位点发生变异，即由YMDD变异为YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M 变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株，乙肝病毒就对拉米夫定产生了抗药性（耐药）。

图4. 几种核苷（酸）类似物在P基因区常见的变异位点

当病毒变异后，别说一些药物可能对它们失效，就连人体免疫系统也常常不能识别它们，只能任凭它们“藏”在肝细胞内作恶。

4．难以打破的人们免疫耐受状态

乙肝病毒感染的年龄是发展成慢性乙肝病毒携带者的重要相关因素。在子宫内感染的胎儿，出生后几乎100%发展为慢性乙肝病毒携带者；若新生儿期感染，则有90%的孩子转为慢性；随着年龄的增长，这个比率很快下降，＜2岁时为75%～80%；3～5岁时为35%～45%，6～14岁时为25%；成年以后，绝大多数

人体都能抵御乙肝病毒感染，清除病毒或只表现为急性肝炎，只有3%～5%免疫力低下者才会转为慢性。这是因为在婴幼儿时期，机体的免疫功能还没有发育完善，没有识别和清除乙肝病毒的能力，这时感染了乙肝病毒，机体的免疫系统就“默认”了它们，与它们长期“和平共处”，形成所谓的“免疫耐受”状态，成为慢性乙肝病毒携带者。而绝大多数慢性乙肝病毒感染者都是自幼感染的。这种免疫耐受状态是很难打破的。因此，免疫系统都“懒”得对乙肝病毒发动“战争”，光凭药物的力量根本不行。

基于以上特点，使乙型肝炎的抗病毒治疗具有难治性、长期性的特点，且有不断发生病毒变异所致的耐药等难题尚未完全解决，因此需要掌握一定的治疗时机（适应证），以达到制最大限度地长期抑制或消除HBV的目的。

二、抗病毒治疗的一般适应证

慢性乙肝病毒感染后的自然史分为四期（图5）。了解慢性乙肝病毒感染后的自然史可以使我们更好地理解我国《指南》中提出的慢性乙型肝炎治疗的适应证。

第一期是免疫耐受期。其特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高（>105拷贝/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常，即慢性HBV携带者。

第二期是免疫清除期。免疫耐受期的感染者随着年龄的增长，免疫系统不断完善，则可能进入免疫清除期。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度>105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/AST持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现，即慢性乙型肝炎。