第十一章 非线性动力学
11非线性药物动力学
非线性药物动力学过程特征
非线性动力学药物若低剂量给药或体内血 药浓度较低时，药物的消除为一级动力学
当浓度增大到一定程度时，消除过程达饱 和，消除速率逐渐接近常数Vm，药物的消 除为零级动力学，曲线接近于一水平线
当血药浓度介于两种情况之间时，消除为 非线性过程, 可以认为，一级过程与零级过 程是非线性过程的两个特例。
口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。 小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。 三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部 分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分 别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加 而增加。
药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
案例二
左图为服用不同剂量阿司 匹林(0.25g、1.0g 及1.5g) 的消除曲线。直线部分消 除半衰期基本相同(t1/2分 别是3.1h、3.2h、3.2h)， 总剂量的消除半衰期分别 为3.5h、7.2h、8.0h。 问题： 1. 随给药剂量的增加半衰 期如何变化？ 2. 血药浓度、AUC是否按 剂量增加比例增加？
C中
(µmol· ml-1)
C t
0.500 1.515 1.961 2.208
1 C / t
2.000 0.660 0.510 0.453
1 / C中
物理学中的非线性动力学研究
物理学中的非线性动力学研究在物理学的广袤领域中，非线性动力学宛如一座神秘而深邃的迷宫，吸引着无数科学家投身其中，探寻其奥秘。
它不仅为我们揭示了自然界中复杂现象背后的规律，还为许多实际应用提供了理论基础和创新思路。
要理解非线性动力学，首先得从“线性”和“非线性”的概念说起。
在我们熟悉的线性系统中，输入与输出之间存在着简单的比例关系，就像是在一条笔直的道路上行走，结果往往是可以预测和直观理解的。
然而，非线性系统却并非如此。
在非线性系统中，输入的微小变化可能会导致输出产生巨大的、难以预料的改变。
这种复杂性使得非线性系统的行为更加丰富多彩，也更具挑战性。
非线性动力学的研究对象广泛，涵盖了从微观的粒子运动到宏观的天体现象。
例如，流体中的湍流现象就是一个典型的非线性问题。
当流体的流速超过一定阈值时，原本平稳的流动会突然变得混乱无序，形成复杂的漩涡和湍流结构。
这种现象不仅在河流、海洋中常见，在工业管道中的流体传输、飞机机翼周围的气流等领域也具有重要意义。
再比如，生态系统中的种群动态也是非线性动力学的研究范畴。
一个物种的数量变化往往受到多种因素的相互作用，如食物供应、天敌数量、环境变化等。
这些因素之间的非线性关系使得种群数量的变化呈现出复杂的波动和周期性，甚至可能导致物种的灭绝或新物种的诞生。
在物理学中，非线性动力学的研究方法多种多样。
其中，数值模拟是一种非常重要的手段。
通过建立数学模型，将非线性方程转化为计算机程序，我们可以模拟系统的演化过程，观察其复杂的行为。
此外，实验研究也是不可或缺的。
通过精心设计的实验，我们可以直接观察和测量非线性系统的特性，验证理论模型的正确性。
非线性动力学的一个重要概念是混沌。
混沌现象看起来似乎是随机和无序的，但实际上它是由确定性的方程所支配。
这意味着，尽管我们知道系统的初始条件和演化规则，但由于系统的敏感性，微小的初始差异会在后续的演化中被迅速放大，导致结果的不可预测性。
例如，著名的“蝴蝶效应”就是混沌现象的一个生动例子：一只蝴蝶在巴西轻拍翅膀，可以导致一个月后德克萨斯州的一场龙卷风。
非线性动力学教学设计
非线性动力学教学设计1. 引言非线性动力学是研究非线性系统特性的一门学科。
相比于线性动力学，非线性动力学更加复杂和多样化，并且这些复杂的系统可控性更加困难，更具有挑战性。
然而在现实世界中，非线性系统随处可见，它们包括潜在的危机，例如全球气候变化和金融市场的崩溃等。
因此，非线性动力学具有极大的应用前景和研究价值，也是作为科学教育中重要的组成部分。
2. 教学目标本教学设计旨在培养学生对非线性动力学概念和理论的理解，并使他们熟悉相关的计算方法和技巧。
通过本课程的学习，学生能够： - 了解非线性系统特点 - 理解非线性动力学的基本概念 - 熟悉非线性动力学的数学工具和计算方法 - 学会应用非线性动力学理论研究实际问题3. 教学内容3.1 非线性系统的基础知识教学内容包括： - 非线性系统的定义 - 非线性系统的特点 - 非线性系统的分类 - 相空间和相图的概念3.2 动力学基础教学内容包括： - 动力学方程的基本概念，比如自由度和坐标系 - 简单动力学模型，例如简谐振子和单摆等 - 线性稳定性理论3.3 非线性动力学理论教学内容包括： - 非线性动力学的基本概念 - 常见非线性动力学模型，例如logistic 映射和 Lorenz 方程等 - 非线性系统的混沌现象和强迫振动3.4 计算方法和技术教学内容包括： - 数值方法，例如欧拉法和龙格库塔法 - 经典的数值计算软件，例如 Matlab 和 Python 等 - 相图和三维相空间模拟3.5 应用案例教学内容包括： - 环境科学中的应用，例如气候变化和海洋环流的研究 - 经济学中的应用，例如股票市场和金融衍生品的研究 - 生命科学中的应用，例如生态系统和分子动力学的研究4. 教学方法4.1 授课方式•在课堂授课中提供核心概念。
•在课后阅读指令中提供更加详细的讲解材料。
•在实验中，学生可以自己编写代码，并通过实验来了解和加深理解非线性动力学的内容。
4.2 课程评估•课堂出席和参与•期末个人研究项目报告•统一期末考试5. 教材安排•《非线性动力学探究》(英文第2版)，作者：Steven H. Strogatz。
非线性动力学
即non-linear 是指输出输入既不是正比例也不是反比例的情形。
如宇宙形成初的混沌状态。
自变量与变量之间不成线性关系，成曲线或抛物线关系或不能定量,这种关系叫非线性关系。
“线性”与“非线性”，常用于区别函数y = f (x)对自变量x的依赖关系。
线性函数即一次函数，其图像为一条直线。
其它函数则为非线性函数，其图像不是直线。
线性，指量与量之间按比例、成直线的关系，在空间和时间上代表规则和光滑的运动；而非线性则指不按比例、不成直线的关系，代表不规则的运动和突变。
如问：两个眼睛的视敏度是一个眼睛的几倍？很容易想到的是两倍，可实际是 6－10倍！这就是非线性：1＋1不等于2。
非线性关系虽然千变万化，但还是具有某些不同于线性关系的共性。
线性关系是互不相干的独立关系，而非线性则是相互作用，而正是这种相互作用，使得整体不再是简单地等于部分之和，而可能出现不同于"线性叠加"的增益或亏损。
激光的生成就是非线性的！当外加电压较小时，激光器犹如普通电灯，光向四面八方散射；而当外加电压达到某一定值时，会突然出现一种全新现象：受激原子好像听到“向右看齐”的命令，发射出相位和方向都一致的单色光，就是激光。
迄今为止，对非线性的概念、非线性的性质，并没有清晰的、完整的认识，对其哲学意义也没有充分地开掘。
线性：从相互关联的两个角度来界定，其一：叠加原理成立；其二：物理变量间的函数关系是直线，变量间的变化率是恒量。
在明确了线性的含义后，相应地非线性概念就易于界定：其—，“定义非线性算符N(φ)为对一些a、b或φ、ψ不满足L（aφ+bψ）=aL(φ)+bL(ψ)的算符”，即叠加原理不成立，这意味着φ与ψ间存在着耦合，对（aφ+bψ）的*作，等于分别对φ和ψ*作外，再加上对φ与ψ的交叉项(耦合项)的*作，或者φ、ψ是不连续(有突变或断裂)、不可微(有折点)的。
其二，作为等价的另—种表述，我们可以从另一个角度来理解非线性：在用于描述—个系统的一套确定的物理变量中，一个系统的—个变量最初的变化所造成的此变量或其它变量的相应变化是不成比例的，换言之，变量间的变化率不是恒量，函数的斜率在其定义域中有不存在或不相等的地方，概括地说，就是物理变量间的一级增量关系在变量的定义域内是不对称的。
非线性动力学理论及其应用
非线性动力学理论及其应用近几十年来，非线性动力学理论的兴起为科学的发展和应用带来了革命性的进展。
这一领域涵盖了许多领域，例如物理学、化学、生物学、经济学、社会学等，其成功的揭示了许多方面的复杂系统的性质和行为规律。
那么，什么是非线性动力学？它有哪些应用？一、非线性动力学的理论基础传统的科学从线性的角度出发来研究事物的运动、变化和演化规律，即认为事物的演化可以由简单的许多相加的单元完成。
但是，当事物有明显的非线性特点时，线性理论就不再适用，因此需要非线性动力学来进行研究。
非线性动力学理论的研究对象是动力系统，即一类具有动态行为的系统。
在非线性动力学中，普适的动力学行为包含了极为丰富的非周期运动类型，如混沌运动，这种运动是无法从线性理论中得到预言且非常敏感于微小误差。
此外，非线性动力学发现了许多与线性理论全然不同的现象，如奇点、吸引子之类。
当我们研究一个动力系统时，首先要建立它的数学模型。
模型中包含了许多参数，它们可以表示系统的各种物理量，如质量、速度、密度、温度、能量等。
然后，应用牛顿第二定律、欧姆定律、热力学定律等基本定律，来建立数学方程组，从而描述系统的动态行为。
对于非线性系统，最基本的数学工具是微分方程、偏微分方程和差分方程，其中，微分方程被广泛应用于描述动力系统的演化。
在非线性动力学领域，特别是混沌理论的研究中，有一种叫做“斯特鲁夫－帕劳公式”的工具非常重要，它能够计算对应于跨越一个吸引子的周期点的频率。
斯特鲁夫－帕劳公式中涉及到的傅里叶分析、小波分析等数学工具也得到了广泛的应用。
二、非线性动力学的应用领域非线性动力学具有很强的应用价值，在许多领域中得到了广泛的应用。
1.混沌与控制混沌理论的研究成果，为各种复杂系统的研究提供了强有力的工具。
在控制系统设计中，混沌现象是一个重要的挑战。
但是，混沌控制理论的研究得到了诸多发展，现已被广泛应用于地震预测、大气环境预测、人工智能、计算机图像处理等众多领域。
第十一章 非线性药物动力学
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程
Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度
当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
生物药剂学与药物动力学-非线性药物动力学
C (Km C) Km C
当Km>>C时，
Cl Vm V KV Km
当Km<<C时，
Cl VmV C
（2）t1/2
将米氏方程重排：
dc VmC dt Km C
dC C
(C
Km
)
Vmdt
C 0
dC C
(C
Km
)
t
0 Vmdt
C
(dC)
C0
C dC C0 C Km Vm
故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1. Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml)
（三）、Cl、t1/2、V求算 1 、单具有非线性消除过程的药物
（1）Cl
Q
dc
d
X V
dX
VmC
dt dt
Vdt Km C
dX dt
VmV
VmV Cl
第十一章 非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
一、概述
线性药物动力学: 其基本特征是血药浓度与体内药量(包括各组织间的 转运量)成正比,药物的体内过程属于一级速度过程,可以用线性微分方程组 来描述,半衰期与剂量无关是一常数。
非线性药物动力学: 有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄) 有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所 产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和, 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随 剂量不同而改变(p249表11-1),因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制 动力学或饱和动力学
t
• 1、如用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝ 1/Vm，截距＝Km/Vm。
非线性动力学PPT课件
Albahadily 等人发现了在磷酸中铜作阳极的电解实验中的 电化学反应系统中的混沌。
Herzel 等人在研究乙醇在钯催化剂上催化反应时，发现猝 发性振荡，即阵发性混沌，如图所示。
图5.3.3 乙醇催化氧化反应中的猝发性振荡(阵发性混沌)
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自然界中所发生的事件，有些是完全可以预言的，称其为确 定性事件，而有些却不可能预言或不可能完全预言，称其为随机 性事件。
许多B-Z反应的实验是在连续搅拌槽式反应器中进行的。 采用这种类型的反应器的目的是很容易通过进料流速的控制使 B-Z反应系统保持在一定的远离平衡态下进行，远离平衡态的 程度取决于进料流速的大小，流速越大系统离平衡态越远。
1977年Schmitz 首次报道了B-Z反应系统中非周期振荡(混沌) 行为。如图所示，图中纵坐标T为透光率，它反映了系统中Ce3+ 离子浓度随时间(横坐标)的非周期性振荡，即B-Z反应系统中出 现的化学混沌。
5. 5 化 学 波
化学波 (chimecal wave)是化学反应系统中组分的组成在空间 分布的花样随着时间变化的波动现象。
化学波按其波型可分为：孤波、脉冲波、周期波、非周期波； 按其传播方式可分为：平面波、靶环波、螺旋波和旋卷波；按其 产生机理可分为：动力学波和运动波。动力学波是化学振荡在反 应介质中的传播行为。
在均相反应系统中的化学波已有大量的研究成果，如B-Z反 应的靶环波(见图及螺旋波(
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图5.5.1 B-Z反应的靶环波 图5.5.2 B-Z反应的螺旋波
第23页/共33页
近年来随着实验技术的开发有关化学波的研究有许多新进展， 如CO在Pt(100)表面上氧化的靶环波(见图，驻波(见图，脉冲波 和孤波(见图。
物理学中的非线性动力学现象研究分析
物理学中的非线性动力学现象研究分析在物理学的广袤领域中，非线性动力学现象犹如一座神秘的宝库，吸引着无数科学家深入探索。
这些现象不仅在理论上具有深刻的意义，还在众多实际应用中发挥着关键作用。
让我们首先来理解一下什么是非线性动力学。
在物理学中，当一个系统的行为不能简单地用线性关系来描述时，我们就称其为非线性系统。
非线性系统的特点是输入与输出之间不是成比例的关系，这导致了它们的行为往往比线性系统复杂得多，也更加丰富多彩。
一个常见的非线性动力学现象是混沌。
混沌系统具有对初始条件的极度敏感性，这意味着即使初始条件的微小差异，也会在未来的演化中导致巨大的不同。
想象一下，我们在一个碗里滚动一个小球，在理想的线性情况下，我们可以准确地预测小球的运动轨迹。
但在混沌系统中，哪怕我们只是稍微改变一下小球的初始位置或速度，它随后的运动轨迹就会变得完全不可预测。
天气系统就是一个典型的混沌例子。
今天的一场微风，可能在几天后引发一场巨大的风暴，而我们却很难提前准确预测。
另一个重要的非线性动力学现象是分岔。
分岔是指系统在某些参数变化时，其行为会突然发生本质的改变。
比如，在一个简单的电路中，随着电阻或电容的值改变，电流的稳定性可能会突然从稳定变为不稳定，出现周期性的振荡或者更加复杂的行为。
这种分岔现象在生物系统、化学反应等众多领域中都普遍存在。
在物理学的研究中，非线性动力学现象在流体力学领域也有显著的表现。
比如，湍流就是一种高度复杂的非线性现象。
当流体的流速超过一定阈值时，原本平稳的流动会变得混乱无序，形成漩涡和不规则的流动模式。
湍流现象在航空航天、水利工程等领域都具有重要的影响。
飞机在飞行中遇到的气流干扰，以及河流中复杂的水流运动，都与湍流密切相关。
非线性动力学现象在光学中也有重要的体现。
例如，激光系统中的非线性光学效应，使得激光能够产生各种奇特的光谱和脉冲特性。
这些特性在通信、医疗和材料加工等领域都有着广泛的应用。
在研究非线性动力学现象时，数学工具起到了至关重要的作用。
非线性药物动力学非线性动力学参数的估算
t
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t
Km Vm .C中
AUC
t1/2
k
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程。 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程。 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
药物转运的速度过程
0 级速度过程
速度式
dC k dt
1 级速度过程
dC kC dt
C-t关系 C = -kt + C0 logC =kt/2.303+logC0
半衰期
t1/2 = C0 / 2K
t1/2 = 0.693 / K
第十一章 非线性药物动力学
第二节 非线性动力学方程
二、Michaelis-Menten方程的动力学特征
C
Km时，
dC dt
Vm
为零级速率过程
-dC/dt
dC Vm.C dt Km C
零级动力学 一级动力学
Km
非线性动力学
即non-linear 是指输出输入既不是正比例也不是反比例的情形。
如宇宙形成初的混沌状态。
自变量与变量之间不成线性关系，成曲线或抛物线关系或不能定量,这种关系叫非线性关系。
“线性”与“非线性”，常用于区别函数y = f (x)对自变量x的依赖关系。
线性函数即一次函数，其图像为一条直线。
其它函数则为非线性函数，其图像不是直线。
线性，指量与量之间按比例、成直线的关系，在空间和时间上代表规则和光滑的运动；而非线性则指不按比例、不成直线的关系，代表不规则的运动和突变。
如问：两个眼睛的视敏度是一个眼睛的几倍？很容易想到的是两倍，可实际是 6－10倍！这就是非线性：1＋1不等于2。
非线性关系虽然千变万化，但还是具有某些不同于线性关系的共性。
线性关系是互不相干的独立关系，而非线性则是相互作用，而正是这种相互作用，使得整体不再是简单地等于部分之和，而可能出现不同于"线性叠加"的增益或亏损。
激光的生成就是非线性的！当外加电压较小时，激光器犹如普通电灯，光向四面八方散射；而当外加电压达到某一定值时，会突然出现一种全新现象：受激原子好像听到“向右看齐”的命令，发射出相位和方向都一致的单色光，就是激光。
迄今为止，对非线性的概念、非线性的性质，并没有清晰的、完整的认识，对其哲学意义也没有充分地开掘。
线性：从相互关联的两个角度来界定，其一：叠加原理成立；其二：物理变量间的函数关系是直线，变量间的变化率是恒量。
在明确了线性的含义后，相应地非线性概念就易于界定：其—，“定义非线性算符N(φ)为对一些a、b或φ、ψ不满足L（aφ+bψ）=aL(φ)+bL(ψ)的算符”，即叠加原理不成立，这意味着φ与ψ间存在着耦合，对（aφ+bψ）的*作，等于分别对φ和ψ*作外，再加上对φ与ψ的交叉项(耦合项)的*作，或者φ、ψ是不连续(有突变或断裂)、不可微(有折点)的。
其二，作为等价的另—种表述，我们可以从另一个角度来理解非线性：在用于描述—个系统的一套确定的物理变量中，一个系统的—个变量最初的变化所造成的此变量或其它变量的相应变化是不成比例的，换言之，变量间的变化率不是恒量，函数的斜率在其定义域中有不存在或不相等的地方，概括地说，就是物理变量间的一级增量关系在变量的定义域内是不对称的。
第十一章非线性动力学
非线性动力学：药物的吸收、分布和体内 消除过程不符合线性动力学的基本假设之一， 呈现与线性动力学不同的药物动力学特征， 这种药物动力学特征称为~。 主要表现： 一些药物动力学参数随剂量不同而改变 （书上）
二、引起非线性药物动力学的原因 涉及容量限制过程的药物均可显示非线性 动力学特征-容量限制动力学、饱和动力学 及剂量依赖动力学。 非线性药物动力学主要表现为： 1.与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶 代谢过程； 2.与药物吸收、排泄有关的可饱和载体的 转运过程；
22
该式当t t0时C C0 , t 时C 0, 将t 0到 进行定积分
AUC
0
C0 1 0 Cdt tdC C0 [C0 C K m ln C ]dC C0 Vm
0
C0 C0 ......... ( Km ) Vm 2
X0 C0 V
二、具有Michaelis-Menten过程的药动学特征
dc Vm C （ 线性动力学） （1）当Km>>C时， dt km
（2）当Km〈〈C时，
dc V dt
m
（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）
9
第三节 血药浓度与时间的关系及参数的计 算
一、血药浓度与时间的关系
Vm C dc dt km C
dc ( k m C ) Vm dt C
积分以后得： C k m ln C Vm t i
10
i为积分常数，当t=0时，C=Co,可求出i
i C0 k m ln C0
将i代入 上式求出t
C0 C km C0 t ln Vm Vm C
非线性动力学
2、对头孢呋辛酯非线性吸收和非线性消除的研究
头孢呋辛酯（cefuroxime）为一种β内酰胺抗生素，
静脉给药后呈二房室模型分布，主要消除途径为 肾排泄并且呈现肾小管重吸收饱和现象；口服给 药后该药在消化道被部分降解，吸收过程中有寡 肽转运蛋白PEPT1参与，高剂量下吸收出现饱和。 Carretero 等采用静脉注射和灌胃两种途径给药， 以HPLC法测定给药后头孢呋辛酯的血药浓度，对 该药的药动学性质进行了研究。
第十一章
非线性药物动力学
线性药物动力学
线性药物动力学（linear PK）
药物单次或者多次给药后，其血药浓度、体 内药量及尿药排泄量在任何时间都与给药剂 量呈正比，进行剂量校正后，药动学参数在 任何时间都是相同的。药物的动力学呈现非 剂量依赖性。
AUC
线性动力学的三个基本假设
线性动力学的三个基本假设：
图7-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
1、抗癫痫药加巴喷丁非线性吸收的研究
600
加巴喷丁的吸收量(mg)
500 400 300 200 100 0 0 200 400 600 800 1000 1200 加巴喷丁的剂量(mg给药8h) 1400 1600
加巴喷丁（Gabapentin）为一种抗癫痫药，它在体内不被代谢而 以肾排泄的方式被消除，该药物口服给药后存在非线性吸收现象。 Gidal等对该药的非线性吸收性质和给药间隔对吸收量的影响进行 了研究。结果发现该药的吸收与剂量间存在明显的非线性关系。 随着给药剂量的增加，药量被吸收的比例逐渐减少
对于非线性药动学的药物，必要时要开展
临床血药监测； 新药的药动学研究中规定，必须对药动学 性质的进行研究；
造成非线性PK的原因：
非线性动力学的研究和应用
非线性动力学的研究和应用随着科技迅速发展，动力学理论开始成为一种能够解释多种现象的工具。
其中，非线性动力学是一种非常重要的理论，它能够解释各种复杂的现象，如气候变化、光学现象、生物能量转换等。
最近几十年来，非线性动力学也逐渐应用于各种领域，例如化学、物理、生物、社会科学等。
因此，本文将探讨非线性动力学的研究和应用。
一、非线性动力学的概念非线性动力学是一种可以模拟非线性系统的动力学方法。
它是一种使用微分方程、差分方程、偏微分方程等工具研究复杂系统行为的方法学。
与传统的线性系统不同，非线性系统的关系不是简单的比例关系，而是包含了更为复杂的描述。
这种关系可能包括反馈环路及其相互作用、非线性响应和耗散等。
在这种情况下，系统的稳定性、动态行为和响应机制就往往变得相对复杂。
二、非线性动力学的研究1. 混沌理论混沌理论是非线性动力学的一个研究分支。
它主要研究非线性系统的非周期性动力学行为。
混沌系统是一种既不可预测也不可重复的动力学系统，每个初始状态的小变化都会导致系统的行为发生不可预测的变化。
这种系统主要表现为可延展性、灵敏性和自适应性。
混沌现象在天文学、气象学、生物学、工程等领域都有广泛的应用。
2. 引力波研究引力波是一种可以传递质量和动量的无质量微观物质。
由于其极小的大小和非常微弱的效应，导致其难以观察。
但现在非线性动力学已经被用于引力波的预测和描述。
通过数值模拟和实验模拟，研究人员可以分析引力波的形成及其在太空中的传输、演化和合并等。
3. 轨道动力学轨道动力学是一种研究天体运动规律的学科。
由于天体运动包含许多非线性特征，因此非线性动力学成为轨道动力学中非常重要的工具。
通过研究太阳系中行星的运动、彗星的轨道等，人们可以深入了解太阳系的演化和动力学特征。
三、非线性动力学的应用1. 经济学经济学中的供求关系和市场行为也可以被看作是非线性动力学模型。
例如，研究经济周期、企业行为、股票价格等领域，正逐步引入非线性动力学的研究方法。
非线性动力学PPT课件
设 x0 为已知的初始猜测解,嵌入变量p [0,1], X ( p)
为一未知的嵌入变量p [0,1] 的函数,我们构造
如下的一个单参数的非线性代数方程:
(1 p) f (X ( p)) f (x0) pf
X
(
p),
(1)p 0
当 f (X时(0,)上) 述方f (程x0为) 线 性0,方程
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( , p) u0 ( ) um ( )pm m1 ( , p) (1 ( , p)) ( , p) ( , p),
第24页/共61页
rule of coefficient ergodicity，H（τ）=1
最后得到
第25页/共61页
得到一族解，通过 调节级数收敛
第26页/共61页
x[m] 0
m X ( p) pm
p0
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根据Taylor定理,有
X
(
p)
X
(0)
k 1
x[k ] 0
k!
p
k
则
x
x0
k 1
x[k ] 0
k!
(2)
如何求
x[k ] 0
?
将(1)式对p求一阶导数
(1
) f (X ) 1 (1
) p df
dX
dX dp
f (x0 )
must be expressed in the same form as (12) and the other
expressions such as
must be avomideedn.
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According to (11) and (12), we choose the linear operator
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可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km
线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关
非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
Km 1 1 ΔC Δt Vm C中 Vm
C中 K m C中 C / t Vm Vm
C / t Vm ( )Km t C中
Km=5 mol/ml Vm=3 mol/(mL•min)
C
1. Km及Vm的求算：根据静注后lnC-t数据估算 血药浓度很低，C0-C ~ C0
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
C0 Vm ln C ln C0 t Km Km
识别：
静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行 为线性动力学，反之为非线性动力学 以(C/X0)-t作图若明显不重合，即为非线性 PK AUC/X0比值明显不同，存在非线性过程 比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致
体内药量/剂量 体 内 药 量 (mg)
插图是剂量标准化后 的药-时曲线，三条曲 线相互间不能重叠。
第十一章
非线性药物动力学
线性动力学：现有临床常用药物在其治 疗范围内多属一级动力学，即线性动力 学 非线性动力学：少数药物如苯妥因、双 香豆素、阿司匹林、乙醇的动力学行为 遵循零级动力学或米氏动力学，即非线 性动力学
后类药物在临床应用时应特别谨慎， 剂量的少许增加会引起血药浓度的急剧 增加，从而导致药物中毒。
（2）直接计算：联列方程组
R2 R1 Km R1 R2 Css1 Css2
R1和R2分别为给药速度 Css1和Css2分别为对应的稳态血 药浓度
2. 其他动力学参数的求算
生物半衰期t1/2
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
1 C0 0.693K m C0 1.386K m 2 t 1/ 2 Vm 2Vm
平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大 幅度增加。
稳态血药浓度
Vm Css dC X 0 dt K m Css
Km X 0 Css Vm X 0
当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正 比例的增加程度;T1/2的延长使达稳态时间也延长
注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有
Km 1 1 ΔC Δt Vm C中 Vm
C中 K m C中 C / t Vm Vm
Km=0.1 g/mL Vm=0.5 g/(mL •h)
C中 (mol/ml) 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46
-∆C/∆t (mol/(mL•min)) (∆C/∆t)/ C中 0.500 1.636 2.062 2.285 2.423 2.516 2.583 2.504 2.673 2.705 0.500 0.273 0.187 0.143 0.115 0.097 0.083 0.070 0.065 0.059
效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄
等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致
显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也 会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不 会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理 情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗
剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。
线性和非线性叠加：
CL
Vm V kV Km C
药时曲线下面积AUC
AUC
0
C0 C0 X0 X0 Cdt ( Km ) (Km ) Vm 2 VmV 2V
当X0 /(2V) <<Km，即剂量较低时，AUC与剂量成 正比，相当于线性一级消除过程。
当X0 /(2V) >> Km ，即剂量较大时，AUC与剂量的
1. Km及Vm的求算--根据不同给药速度R与Css计算 （1）达稳态：
dC Vm C dt K m C
' Vm Css Css Km R
' Vm Css R Km Css
or
Km R R V Css
' m
R为给药量速度；Vm’为体内药量表示的最大消除 速率
例：阿司匹林口服0.25、1.0及1.5g后的消除动力学，三种不同 剂量药-时曲线尾端为直线且相互平行，其终末消除半衰期 t1/2 相同（分别为3.1h、3.2h、3.2h），但全程消除半衰期t1/2不同， 随剂量增加而增加（分别为3.5h、7.2h和8.0h）
一级动力学开始
T1/2
一、非线性药物动力学现象
时间(min)
3
2 1
时间(min)
图5-3 某药按米氏过程消除， 静注1、10及100mg后体内药量 与时间的关系假定为一室模型 系统，Km为10mg，Vm为 0.2mg· min-1
三、非线性药物动力学方程
1. Michaelis-Menten方程
dC Vm C dt K m C
-dC/dt为消除速率大小；Vm为药物在体内消除过程 中理论上的最大消除速率；Km为Michaelis常数，是 指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度
2. Michaelis-Menten方程的动力学特征
dC C K m时， Vm dt 为零级速率过程
dC Vm K m C时， C dt K m
-dC/dt
零级动力学 一级动力学
为一级速率过程
Km
C
dC Vm C dt K m C
四、单室静注血药浓度与时间的关系
dC Vm C dt K m C
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
C / t Vm ( ）K m t C中
C
Km及Vm的估算-举例
C中(g/mL) -∆C/∆t (g/(mL•h)) -∆C/∆t/C中 0.4 0.8 1.2 1.6 20. 2.4 2.8 3.2 10.0 10.4 10.8 11.2 11.6 0.400 0.444 0.462 0.472 0.476 0.480 0.483 0.485 0.495 0.495 0.495 0.496 0.496 1.000 0.556 0.385 0.294 0.238 0.200 0.172 0.152 0.0495 0.0476 0.0459 0.0442 0.0427
基本要求
掌握非线性药物动力学的特点。 了解药物动力学参数的计算。了解非线性 药物动力学方程及其求解。
前2种过程最为重要此两类过程符合米氏动 力学，故称为米氏非线性动力学
体内过程 原 因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药 吸收
物；可饱和的肠或肝首过代谢
分布
肾排泄
可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结 合；出入组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁排泄 胆汁分泌；肠肝循环
肝代谢