第十一章 非线性动力学

平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大 幅度增加。

稳态血药浓度
Vm Css dC X 0 dt K m Css
Km X 0 Css Vm X 0
当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正 比例的增加程度;T1/2的延长使达稳态时间也延长
注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有
线性和非线性叠加：
CL
Vm V kV Km C

药时曲线下面积AUC

AUC
0
C0 C0 X0 X0 Cdt ( Km ) (Km ) Vm 2 VmV 2V
当X0 /(2V) <<Km，即剂量较低时，AUC与剂量成 正比，相当于线性一级消除过程。
当X0 /(2V) >> Km ，即剂量较大时，AUC与剂量的
效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄
等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致
显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也 会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不 会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理 情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗
剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。
C / t Vm ( )Km t C中
Km=5 mol/ml Vm=3 mol/(mL•min)
C
1. Km及Vm的求算：根据静注后lnC-t数据估算 血药浓度很低，C0-C ~ C0
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
C0 Vm ln C ln C0 t Km Km
Km 1 1 ΔC Δt Vm C中 Vm
C中 K m C中 C / t Vm Vm
Km=0.1 g/mL Vm=0.5 g/(mL •h)
C中 (mol/ml) 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46
-∆C/∆t (mol/(mL•min)) (∆C/∆t)/ C中 0.500 1.636 2.062 2.285 2.423 2.516 2.583 2.504 2.673 2.705 0.500 0.273 0.187 0.143 0.115 0.097 0.083 0.070 0.065 0.059
（2）直接计算：联列方程组
R2 R1 Km R1 R2 Css1 Css2

R1和R2分别为给药速度 Css1和Css2分别为对应的稳态血 药浓度
2. 其他动力学参数的求算

生物半衰期t1/2
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
1 C0 0.693K m C0 1.386K m 2 t 1/ 2 Vm 2Vm
1. Km及Vm的求算--根据不同给药速度R与Css计算 （1）达稳态：
dC Vm C dt K m C
' Vm Css Css Km R
' Vm Css R Km Css
or
Km R R V Css
' m
R为给药量速度；Vm’为体内药量表示的最大消除 速率
C / t Vm ( ）K m t C中
C
Km及Vm的估算-举例
C中(g/mL) -∆C/∆t (g/(mL•h)) -∆C/∆t/C中 0.4 0.8 1.2 1.6 20. 2.4 2.8 3.2 10.0 10.4 10.8 11.2 11.6 0.400 0.444 0.462 0.472 0.476 0.480 0.483 0.485 0.495 0.495 0.495 0.496 0.496 1.000 0.556 0.385 0.294 0.238 0.200 0.172 0.152 0.0495 0.0476 0.0459 0.0442 0.0427

线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关

非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
例：阿司匹林口服0.25、1.0及1.5g后的消除动力学，三种不同 剂量药-时曲线尾端为直线且相互平行，其终末消除半衰期 t1/2 相同（分别为3.1h、3.2h、3.2h），但全程消除半衰期t1/2不同， 随剂量增加而增加（分别为3.5h、7.2h和8.0h）
一级动力学开始
T1/2
一、非线性药物动力学现象
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：



药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
Km 1 1 ΔC Δt Vm C中 Vm
C中 K m C中 C / t Vm Vm
识别：
静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行 为线性动力学，反之为非线性动力学 以(C/X0)-t作图若明显不重合，即为非线性 PK AUC/X0比值明显不同，存在非线性过程 比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致

体内药量/剂量 体 内 药 量 (mg)
插图是剂量标准化后 的药-时曲线，三条曲 线相互间不能重叠。
第十一章
非线性药物动力学
wenku.baidu.com
线性动力学：现有临床常用药物在其治 疗范围内多属一级动力学，即线性动力 学 非线性动力学：少数药物如苯妥因、双 香豆素、阿司匹林、乙醇的动力学行为 遵循零级动力学或米氏动力学，即非线 性动力学

后类药物在临床应用时应特别谨慎， 剂量的少许增加会引起血药浓度的急剧 增加，从而导致药物中毒。

前2种过程最为重要此两类过程符合米氏动 力学，故称为米氏非线性动力学
体内过程 原 因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药 吸收
物；可饱和的肠或肝首过代谢
分布
肾排泄
可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结 合；出入组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁排泄 胆汁分泌；肠肝循环
肝代谢
-dC/dt为消除速率大小；Vm为药物在体内消除过程 中理论上的最大消除速率；Km为Michaelis常数，是 指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度
2. Michaelis-Menten方程的动力学特征
dC C K m时， Vm dt 为零级速率过程
dC Vm K m C时， C dt K m
-dC/dt
零级动力学 一级动力学
为一级速率过程
Km
C
dC Vm C dt K m C
四、单室静注血药浓度与时间的关系
dC Vm C dt K m C
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
时间(min)
3
2 1
时间(min)
图5-3 某药按米氏过程消除， 静注1、10及100mg后体内药量 与时间的关系假定为一室模型 系统，Km为10mg，Vm为 0.2mg· min-1
三、非线性药物动力学方程
1. Michaelis-Menten方程
dC Vm C dt K m C
基本要求

掌握非线性药物动力学的特点。 了解药物动力学参数的计算。了解非线性 药物动力学方程及其求解。