脑胶质瘤分子病因及其靶向治疗的研究进展
胶质瘤的分子靶向治疗综述
【关键词】 分子靶向治疗 胶质瘤 ［中图分类号］R730.5 ［文献标识码］A ［文章编号］1810 5734(2013)07 50 03 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某 些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性 表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之 目的。胶质瘤起于神经胶质细胞，属于脑内肿瘤，发生率占全部颅内肿瘤40%，包括星形细胞瘤，少突胶质瘤，室管膜瘤和髓母细胞瘤， 恶性胶质瘤是很常见的中枢神经系统肿瘤，其预后差，是病死率和致残率都较高的恶性肿瘤。其中，占恶性胶质瘤发病率50%以上的多形 性胶质母细胞瘤（GBM）的中位生存期仅10-12个月，由于其侵袭性生长的特征或位于重要功能区及深部，使肿瘤难以全切，放化疗也不 能改变患者的总体预后，因此寻求和探索新的治疗途径十分迫切。近年来，随着对分子畸变理解的深入，针对细胞受体，关键基因和调控 分子的分子靶向治疗已成为肿瘤治疗研究中的热点，本文回顾了近几年来分子靶向治疗在脑胶质瘤方面的应用和进展。 1 分子靶向疗法及脑胶质瘤的分子病理改变 分子靶向治疗是以在恶性肿瘤中异常表达的基因及其蛋白产物或某些细胞信号转导途径为靶点的一种新的治疗方法，属于生物治疗范 畴。胶质瘤的分子病理改变是对其进行分子靶向治疗的基础和依据，近年的研究表明星形胶质细胞瘤常有抑癌基因TP53的突变和血小板生 长因子及其配体的过度表达，染色体10q 的杂合现象缺失也在高级别的星形胶质瘤中发现，而且在那些缺失染色体10q 的星形细胞瘤中， 有近40%能观察到张力蛋白（PTEN）的失活。而大部分多形性胶质母细胞瘤表现为表皮生长因子受体（EGFR）的放大扩充，依赖细胞周 期素激酶P16NK4A 的突变与缺失以及直周环状染色体10上磷酸酯酶和张力蛋白及其同系物的改变。在初发性胶质母细胞瘤中血管内皮因 子-A 过度表达，而在复发性胶质母细胞瘤中则是血小板生长因子-AB过度表达，这可作为二者的鉴别点之一，以上这些胶质瘤分子水平的 病理改变为分子靶向疗法应用于它本身提供了理论依据。目前，用于脑胶质瘤分子靶向治疗的药物主要有单克隆抗体和小分子激酶抑制剂 等。 2 小分子激酶抑制剂 绝大多数激酶受体介导的细胞内信号转导途径与丝氨酸，苏氨酸， 酪氨酸激酶的激活相关联。激酶被激活后催化来自ATP 的磷酸基的 转移，然后通过第二信使的作用介导信号转导途径的活化。目前在临床试验中研究较多的有表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内 皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂等。 2.1 EGFR 抑制剂：EGFR属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族，其中EGFRⅧ是EGFR 一种特殊的变异体，它缺乏第二至第七个外显 子，是胶质母细胞瘤病人预后差的一个独立预测因素，EGFR在胶质母细胞瘤中的表达比正常细胞高约50 %，在其它恶性胶质瘤中也有不 同程度的过度表达，且EGFR基因增强的胶质母细胞瘤患者预后往往很差，这些都为EGFR分子靶向治疗的应用提供了依据，针对EGFR的 靶向治疗主要有吉非替尼和埃罗替尼两种小分子抑制剂，吉非替尼在细胞内膜与底物中的ATP 竞争，抑制PTK 磷酸化，阻断肿瘤细胞信号 转导途径，抑制其增殖，诱导其凋亡，埃罗替尼作用与此类似。 2.2 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂：在脑肿瘤尤其是恶性胶质瘤中VEGFR呈过度表达，恶性肿瘤特征之一是瘤体内能形成新的血管，而 VEGF 能促进内皮细胞增殖，迁移和管腔形成，对瘤体内新血管的形成起关键作用。在恶性胶质瘤细胞中至少有两种结构上有联系的VEGF 受体：即flt-1(VEGF 受体1)和flk-1(VEGF 受体2），分别为不同基因编码。胶质瘤细胞分泌VEGF 与相邻上皮细胞高水平表达的VEGFR-2 相结合，促进瘤体内血管发生，而小分子抑制剂可通过对VEGFR-2 的抑制而阻止血管生成和限制瘤周水肿，达到限制恶性胶质瘤生长的目 的。SU5416（semaxauib）是VEGF受体2 和PDGF 受体共同的抑制剂，能抑制胶质瘤移植瘤的生长，显著延长移植瘤小鼠生存期。 VEGER-2选择性强抑制剂PTK787（蛋白酪氨酸激酶787）能干扰VEGF和PDGF介导的相关血管形成，PTK787与放疗联用能显著抑制P53 基因缺乏，并对放疗耐受的移植瘤的生长进行抑制，主要副作用包括深静脉血栓形成及肝功能受损等，单独应用PTK787能使66%的恶性胶 质瘤患者病情趋于平稳。 2.3 PDGFR 抑制剂：PDGF调控了血管的发生且在将近75 %的恶性胶质瘤中呈过度表达，伊马替尼是一种PDGFR 抑制剂，无论是 单一治疗或与羟基脲联合化疗或辅以放疗，被证明疗效一般。 2.4 多靶点激酶抑制剂主要对细胞内异常信号转导途径和肿瘤相关脉管系统起作用。ZD6474是一种对EGFR 和EGFR-2 起作用的双重 激酶抑制剂，动物实验表明其能提高胶质瘤荷瘤动物的生存率。AEE788作用机理与ZD6474类似，它能对EGFR 和EGFR-2产生效应。此 外，正在进行试验的多靶点激酶抑制剂还有：R115777，GW572016，CCI-779 等。 3 单克隆抗体 单克隆抗体一般分子量较大，不易透过血脑屏障，由于中枢神经系统的解剖特性，其应用于恶性胶质瘤主要受给药途径限制，此外还 与所构建单抗的无免疫源性及肿瘤抗原完整性等相关。瘤腔内注药或通过术后残留腔隙给药可改善其疗效，或采用系统的抗VEGF 疗法， 以瘤体内新生血管为靶点，可从根本上消除血脑屏障对药物弥散的阻碍。贝伐单抗是一种早在上世纪90 年代就开发出的一种人VEGF 单克 隆抗体的重组体，合，竞争性抑制VEGF 与其受体发 生作用，从而减少瘤体内新生血管的形成。Stark-Vance将贝伐单抗与依立替康联用于胶质母细胞瘤患者，其中只有10%的病例继续恶化，
脑靶向给药方式及研究进展
３ 纳 米 技 术
３１ 纳米粒脑靶 向给 药 ． 纳米粒是一类直径在 １～ １ ０ ｍ之间 的固态胶体 ０ｎ ０ 颗粒 ，能够转 运药物透过 Ｂ Ｂ Ｂ 。纳米粒 的载药量 高 ，并 且能持续释药 ，适用于慢性脑病治疗 ，是脑靶 向给药研
究 中 的热 点 之 一 。
应用一 种植人 头皮内的塑料贮库式 药物 ，通过导管
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医 药 综 述
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脑靶 向给药 方式及研究进展
吴 华夏
（ 岛科技 大学化工学院 青 岛 ２ ６ ４ 青 ６ ０２） 中图分类号 ：Ｒ ７ ９１ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１ ０ — ３２ １ ） ｌ ０ ３ — ３ ６ １ ３ （０ Ｏ 一 ０ ５ ０ ０ ５ Ｏ
２ 脂质体 ． ３ 脂质 体最早 是 于 １６ 年 南英 国的 Ａｅ Ｄ Ｂ ｎｈ， ９１ ｌ・ ． ａｇａ１ ｔ １
破坏血脑屏障是通过向颈动脉 中注射甘露醇溶液来 实现的。脑部毛细血管中的高浓度溶液会使 内皮细胞 中 的水分渗ｆ ，从而使原来 紧密的连接处收缩 、打开并持 ｛ ｛ 续２ ０～３ ｉ。在 此时间段 内 ，那些不能 透过 Ｂ Ｂ的 ０ｍｎ Ｂ 药物可以 自由扩散进 入脑 部。这种方法 可使 患脑部淋巴
理性 ）紧密连接的脑毛细血管内皮细胞间的高 电阻性（ 、 电 化学性 ）以及细胞膜上 的高效外排 系统 （ 生理性 ） 是构 成 Ｂ Ｂ的生理基 础。Ｂ Ｂ的存 在有效地保 护 了脑组织 ， Ｂ Ｂ 但 同时也使 ９ ％ 的对 中枢神经 系统 （ Ｎ 很有效 的药 ８ Ｃ Ｓ） 物很 难在脑 内呈现有效浓度 和治疗效 果 。研究表 明 ， 脂溶性药物且分子 量 ＜ ０ ４ ０～５ ０才能透过 Ｂ Ｂ ０ Ｂ 。几乎所 有 的大分子药物如单克隆抗体 、重组蛋 白 、反义 因子或 基 因片段都不能透过 Ｂ Ｂ 。 Ｂ
恶性胶质瘤小分子靶向药物进展
III期临床试验
774 例无法手术晚期、转移性胃、胃食管连接 部腺癌 卡培他滨+顺铂 +AVASTIN OS 12.1 m 卡培他滨+顺铂 +安慰剂 OS 10.1m P=0.1002 PFS ORR有改善 乳腺癌 ASCO1005 结果类似
胶质瘤
2009年5月美国 FDA 加速审批应用于复发 GBM Weill Cornell Medical College,2010, 14 例复发 GBM病人效果良好 UCLA, 2009, 复发GBM/同期对照
副作用
高血压 34% 高血压 危象发生率1.0% 出血 CNS 3.3% 胃肠道穿孔/气管瘘 动脉血栓栓塞/静脉 血栓 伤口愈合延迟 蛋白尿 充血性心力衰竭 肺间F研究人员用基因敲除、RNA干扰等方式抑制胶质瘤细胞中的 VEGF，解除VEGF对MET磷酸化抑制后，MET活性增高。 进一步用划痕试验和动物模型研究发现，同时抑制VEGF和MET后胶 质瘤细胞的迁徙能力下降，实验组小鼠生存期延长。 应用Avastin的胶母治疗前后的病理组织切片检测，结果发现使用 Avastin后肿瘤MET磷酸化水平显著提高。
Angiogenesis
VEGF PDGF MMP-9 FGF VEGFR MAPK PKC AKT phosphorylation HIF-1α VEGF
Direct: endostatin Indirect: Avastin
胶质瘤相关分子机制
原癌基因：Ras、EGFR、c-cis、myc、 myb、VEGF、CDK-4基因等 Signal pathway
机理
EGFR 单抗，竞争性抑制配体与EGFR的结合， 阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、 促凋亡，抑制血管生成，增强放、化疗疗效。 小分子酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼gefitinib 埃罗替尼erlotinib 单克隆抗体 西妥昔单抗 cetuximab 尼妥珠单抗 Nimotuzumab 帕尼单抗 Panitumumab
脑胶质瘤诊治技术新进展
脑胶质瘤诊治技术新进展陈波【摘要】胶质瘤是常见的颅内肿瘤,其治疗效果较差,术后复发率、病死率高.随着一些新的诊断技术如灌注成像技术、波谱成像技术、血氧水平依赖性功能磁共振成像技术、弥散加权成像技术、弥散张量成像技术等逐渐应用于临床,同时术中超声、神经导航、术中核磁共振、电生理检测技术、染色显影技术等新技术也逐步得到推广,再结合放化疗治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等综合治疗,胶质瘤的综合疗效得到一定改善.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)014【总页数】4页(P2765-2768)【关键词】脑胶质瘤;诊疗技术;免疫治疗;分子靶向治疗【作者】陈波【作者单位】湖北医药学院附属襄阳医院神经外科,湖北襄阳441000【正文语种】中文【中图分类】R739.41脑胶质瘤是一种占颅内肿瘤接近一半的恶性肿瘤，发病率高，且复发率及病死率高，预后也很差[1-2]。
相关报道显示，胶质瘤的预后与病理分级呈相关性，低级别胶质瘤虽然侵袭性较小，但5年存活率仍不到50%，肿瘤逐步向恶性程度较高的级别发展；高级别胶质瘤就算采取各种治疗手段综合治疗，存活率也很低，常以周为单位计算[3-5]。
随着医学的不断进步，不同学科领域早已开始交叉融合，转化医学理念也逐渐在深入，基础研究紧密结合临床，逐步制订了胶质瘤的手术、放疗、化疗、免疫、分子靶向治疗的诊疗指南和规范。
目前，影像诊断技术已得到长远发展，手术理念和设备也进步显著，且放疗技术也逐步在更新，不断推出新的化疗药物及化疗理念，胶质瘤综合诊疗技术的进步改善了胶质瘤患者的预后。
现就胶质瘤的主要诊治技术新进展予以综述。
iMRI很好地克服了神经导航的缺点，它不仅能够提供高质量的影像，还能实时提供胶质瘤和毗邻关键区域切除程度的信息，及时纠正脑组织漂移引起的误差，准确显影肿瘤切除程度，帮助术者最大化切除条件下尽可能地保护功能区。
在深部和复杂的胶质瘤手术过程中，iMRI是术中确定病灶的最好方法之一。
胶质瘤研究进展
胶质瘤研究进展郭鹏超【摘要】胶质瘤是恶性原发性脑肿瘤的最常见形式,呈弥漫性、浸润性增长,其发病机制尚不明确,肿瘤增殖/凋亡理论认为肿瘤的发生是由于细胞增殖与细胞凋亡失衡所致,细胞内的抗凋亡基因过表达导致细胞凋亡减少,细胞发生恶性增殖,进而诱导肿瘤的发生.过去的几年里关于脑胶质瘤的研究,尤其关于低级别胶质瘤(WHOⅡ级和Ⅲ级),其分类和治疗的研究取得了实质性的进展,FDA也批准了新诊断胶质母细胞瘤的新疗法.本文将综述脑胶质瘤的发生机制、诊断及治疗方式等方面的最新进展.【期刊名称】《济宁医学院学报》【年(卷),期】2019(042)001【总页数】4页(P47-50)【关键词】胶质瘤;诊断;治疗【作者】郭鹏超【作者单位】济宁医学院,济宁272067;济宁医学院附属医院,济宁272029【正文语种】中文【中图分类】R739.4神经上皮细胞肿瘤是最常见的神经系统肿瘤，其包括两大类：一类由神经系统的间质细胞(即胶质细胞)形成，称为脑胶质瘤(Glioma cerebri,GC)，而“脑胶质瘤”的概念由Nevin于1938 年首次提出;另一类由神经系统的实质细胞( 即神经元)形成。
GC是最常见的神经上皮细胞肿瘤类型，具有神经胶质细胞弥漫性增生[1]。
陆建勋等[2]研究显示胶质瘤中最多的是星形胶质细胞瘤。
近年来大量的研究显示，无论是胶质瘤组织或胶质瘤细胞系中，均存在少量的胶质瘤干细胞(Glioma Stem Cell,GSC)[3]。
GSC的生物学特性不同于普通胶质瘤细胞，GSC被认为是胶质瘤发生发展与维持的基础，与肿瘤的复发、转移和对药物治疗抵抗有关[4]。
许蓓等[5]发现GC组织中有肿瘤干细胞，为进一步研究GC的细胞生物学和分子生物学特征提供新途径。
1 GC发病机制胶质瘤的病因尚不明确，目前已确定的两个相关危险因素：1)暴露在高剂量电离辐射中；2)罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。
对于高剂量电离辐射，可以加大防护力度，避免客观人为地暴露在辐射中，减少胶质瘤的发病率；对于基因突变遗传，可以运用检测基因手段，减少高外显率基因突变胶质瘤的携带者，从而减少胶质瘤的发病率。
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(最全版)
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（最全版）脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。
其中胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高，占全部胶质瘤的46.1%，年发病率约为3.20/10万。
包括最大程度手术切除、术后辅助同步放化疗和化疗(替莫唑胺：TMZ)在内的现代综合治疗，仅能延缓胶质母细胞瘤的进程，肿瘤不可避免地复发。
中位的进展时间6.9个月，总生存期14.6个月，治疗效果并不理想，急需开拓新的治疗策略。
靶向治疗主要是针对已经明确的肿瘤细胞致癌位点，从基因到蛋白分子水平，从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。
靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
最近研究证实，中枢神经系统(CNS)存在淋巴管和活跃且被严密调控的免疫系统[1]，打破了中枢神经系统是"免疫豁免(immune privileged)"区的传统认识，同时GBM的生长可以破坏血脑屏障的紧密性，有利于淋巴细胞进出脑组织[2]；即便是血脑屏障完整，淋巴细胞在趋化因子的作用下也可穿过血脑屏障[3]。
这些为脑GBM的免疫治疗提供理论依据。
随着对CNS免疫系统的重新认识、以及免疫治疗在其他实体肿瘤领域取得重大成果，脑胶质瘤免疫治疗已经成为一种极具潜力的治疗方式。
并且，从整个肿瘤的领域来看，随着肿瘤免疫学机制的逐渐阐明，在未来的几十年内，肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以患者(包括免疫系统)为中心。
为规范和提高胶质瘤的免疫治疗和靶向治疗，中国医师协会脑胶质瘤专委会和上海抗癌协会神经肿瘤分会牵头，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，首次制订了《中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗专家共识》(以下简称共识)，供广大临床医务工作者参考和应用，希望能有助规范和推动我国胶质瘤的治疗，最终造福于广大患者及其家属。
脑胶质瘤的分子分型与基因检测
IDH常见变异类型
低等级胶质瘤中，R132变异在IDH中出现的频率
基因
IDH1 IDH2
核苷酸变化
c.395G>A c.394C>T c.394C>A c.395G>T c.394C>G c.515G>A c.515G>T c.514A>T c.514A>G
氨基酸变化
R132H R132C R132S R132L R132G R172K R172M R172K R172G
脑胶质瘤的分子标记
IDH1/2突变
1p/19q联合缺失
MGMT启动子甲基化
生物学结 增加与脑胶质瘤CPG岛甲基化 不清楚，候选基因CIC与FUBP1在研究 减少DNA修复，在IDH1/2突变肿瘤中
果
亚型相关的2羧基戊二酸二乙酯 中
与脑胶质瘤CPG岛甲基化亚型相关
的浓度
检测方式 免疫组化（R123H）、ddPCR、 FISH、LOH微卫星分析
• MGMT可以使烷化剂作用下形成的O6位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效修复DNA损 伤，同时自身不可逆失活为烷基化MGMT，所以该反应又称为自杀反应。
• 细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率，而MGMT甲基化可以导 致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA的修复。
MGMT甲基化与临床特征
• IDH（异柠檬酸脱氢酶）是三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮 戊二酸（α-KG）。
• IDH1、IDH2基因分别位于染色体1q33.3和15q26.1。 • IDH1、IDH2存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中，分别催化细胞质和线粒体
中NADP+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和异柠檬酸生成α-KG和NADPH（还原型烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸）。
脑胶质瘤分子靶向治疗的研究进展
脑胶质瘤是 中枢神经 系统 常见 的颅 内原 发肿 瘤 ， 内资 国
料 统 计 约 占 ３ ．６ ～ ０ ９ ％ ， 均 为 ４ ．９ ｌ 。 现 已 明 确 ５ ２ ％ ６ ．６ 平 ４ ６％ ｌ Ｊ
能发生严重的唑疮样疹。但是 目前这类药物 的反应率很低 ， 而
且 有 效 时 间较 短 。 而 且 ， 研 究 者 认 为 ， 一 批 Ｅ Ｆ 有 第 Ｇ Ｒ抑 制
明 ， ａ ｎｂ具 有 一 定 的 抗 胶 质 瘤 作 用 。 在 北 美 脑 肿 瘤 协 会 Ｉ ｔｉ ｍ ｉ （ Ａ Ｔ ） 用 Ｉａｎ Ｎ Ｂ Ｃ使 ｍ ｔ ｉ 治 疗 复 发 恶 性 脑 胶 质 瘤 患 者 的 Ⅱ期 ｉ ｂ来
１ 表皮 生长 因子 受体 （ Ｇ Ｒ） 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ＥＦ 酪 ＥＦ Ｇ Ｒ是 分 子 量 为 １０ｋ ７ Ｄ的 跨 膜 蛋 白 ， 人 脑 胶 质 瘤 组 织 在 和 胶 质 瘤 细 胞 系 中 已发 现 Ｅ Ｆ 常 出 现 扩 增 、 排 、 变 和 过 ＧＲ 重 突
２ ２ ４２
至 互 ９ ０年 ９月 第 ３ 茎 １ ２卷 第 １ ７期
Ｈｅｅ Ｍ ｄｃｌ ｏｒａ，０ ０ Ｖ １ ２ＳＤＮ ．７ ｂ ｉ ｅｉａ Ｊｕ ｌ ２ １ ， ｏ ３ ｅ ０ １ ｎ
・
综 述 与讲 座 ・
脑 胶 质 瘤 分 子 靶 向治 疗 的研 究 进 展
米 中波 焦保华
表达 。在 ４ ％的原发脑胶质瘤患者中存在着 Ｅ Ｆ ０ Ｇ Ｒ基 因扩展 ，
导致 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ过 度 表 达 。 随 之 ， 瘤 细 胞 增 殖 加 速 ， 富 有 侵 袭 肿 更
临床试 验中取 得 了较好 的疗 效 。在 另外 一项 使用 Ｉ ａ ｎ ｍ ｔｉ ｉｂ 联合 羟基脲 治疗 Ⅲ级脑胶 质瘤 的复发 患者 的临床研 究 中也取 得 了令人鼓 舞的疗效 。 ３ 血管 内皮生长 因子受体 （ Ｅ Ｆ 酪氨酸激 酶抑制剂 Ｖ Ｇ Ｒ） 肿瘤 的生长依赖 肿瘤 血管供应 营养 ， 随着人们对肿 瘤血管
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展
脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展摘要胶质瘤约占所有中枢神经系统（central nervous systems，CNS）肿瘤的 50%。
根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类标准，胶质瘤的病理分级可分为I-IV 级；从组织形态学角度胶质瘤可分为星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤等。
手术切除是胶质瘤治疗的重要治疗手段之一，也是胶质瘤明确诊断、改善症状以及延长胶质瘤患者生存期的重要措施。
关键词：脑胶质瘤；转录因子；免疫治疗截至目前，研究已经证明长链非编码RNA的表达失调与胶质瘤的发生发展有关，其中一些被认为可能是胶质瘤的重要的潜在的早期诊断、预后评估和治疗的潜在靶点。
例如，Chen等通过对公共数据集的分析，发现N6-甲基腺苷相关的长链非编码RNA可以作为低级别胶质瘤患者预后评估的生物标记物，长链非编码RNA MAGI2-AS3（MAGI2 antisense RNA 3）在胶质瘤组织中低表达，且与胶质瘤的病理分级以及卡诺夫斯基量表（Karnofsky performance scale，KPS）评分之间存在直接相关性，且MAGI2-AS3表达水平低的胶质瘤患者的总生存率低于MAGI2-AS3表达水平高的患者[1]；Ghasemi等研究发现，与正常对照相比，胶质瘤患者来源的血清中长链非编码RNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）表达升高且具有诊断特异性，可作为胶质瘤早期诊断的生物标志物[2]。
MiRNAs是一类长度为17-22个核苷酸的非编码RNA分子，通过抑制信使RNA翻译或者切割信使RNA来调控转录后基因的表达过程[3]。
Chen等用RNase A酶消化处理miRNAs后发现超过一半的miRNAs在RNase A酶消化处理三小时后仍能保持结构完整[3]。
循环miRNAs在煮沸、低或高pH值和延长储存时间等恶劣条件下仍保持结构稳定。
脑胶质瘤分子靶向药物联合治疗的研究进展
脑胶质瘤抵抗机制中MiRNAs作用
脑胶质瘤抵抗机制中MiRNAs作用摘要：胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，除手术切除外，化学疗法和放射治疗是胶质瘤治疗的重要策略，然而，不幸的是，许多胶质瘤患者对放疗和化疗的联合治疗具有显著的抵抗性。
因此，深入挖掘胶质瘤发生和进展的分子机制，并以此为基础开发新型靶向治疗药物显得尤为重要。
我们知道，一些lncRNAs能够充当miRNAs的分子海绵，这是调控胶质瘤治疗中治疗抵抗的重要特征。
除了细胞间通讯，lncRNAs在细胞内信号转到过程中也发挥着至关重要的作用，进而促进肿瘤的发展。
从这个角度来看，lncRNAs以及miRNAs与胶质瘤化疗的耐药性和放疗敏感性密切相关，其作为胶质瘤早期诊断和预后评估生物标志物的潜力已经引起了广泛的关注。
例如，miR-21与多种细胞对放射和/或化疗敏感性有关；miR-301a通过抑制转录延伸因子A样蛋白7（transcription elongation factor A like 7，TCEAL7）增强胶质瘤细胞对放疗的抵抗力。
越来越多的研究表明，lncRNAs可以通过与这些miRNAs相互作用并影响这些miRNAs的表达，这表明lncRNAs在胶质瘤微环境的形成和治疗抵抗性的产生中发挥着重要作用[3]。
LncRNA NCK1反义RNA 1（NCK1 pergent transcript，NCK1-AS1) 可以直接与miR-22-3p相互作用，导致miR-22-3p耗竭并促进胶质瘤细胞增殖及放化疗抗性的增强[4]。
LINC00470可以通过海绵机制吸附miR-134促进胶质瘤细胞的增殖、侵袭和以及对TMZ的抗性[5]。
因此，深入研究lncRNAs和miRNAs的分子网络，可以更好地了解胶质瘤治疗抵抗的机制，将为制订胶质瘤治疗策略和提高胶质瘤治疗效果提供依据。
MicroRNAs是指长度约17-22个核苷酸的非编码RNAs，具有高度保守序列[6]。
MicroRNAs发挥生物学功能主要是转录基因沉默（post-transcriptional gene silencing，PTGS）。
脑胶质瘤化疗进展(汪森明教授)
鸟嘌呤
(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.)
NH2
NH HS CH2 CH
CO COOH
修复
MGMT
CH3
NH2
NH S CH2 CH
CO
COOH
• 失活不可逆转 • 降解
MGMT：预后及预测标志物
MGMT启动子甲基化的患者，其中位生存时间明显长于无启动子甲基化 的患者（Ⅰ级证据） [1]
多形性胶质母细胞瘤的同步化放疗与巩固化疗
R Stupp, WP Mason, MJ van den Bent, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
EORTC-NCIC 试验:试验设计
1.Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2.翟小明, 等.中华放射医学与防护杂志 2007;27:152-154. 3.Wen PY, et al. N Engl J Med 2008;359:492-507.
新诊断多形性胶质母细胞瘤治疗
替莫唑胺（泰道 ®）治疗新诊断GBM
主要研究终点: GBM患者的6个月无进展生存率、 总体人群的毒性
Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.
替莫唑胺120mg d 1-7, d 15-21,q28 研究结果:GBM患者的6个月无进展生存
64名GBM患者的6个月无进展生存率达43.8%，优于 TMZ注册临床试验的6个月无进展生存率（21%）
0
风险患者例数
胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）
胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）近期，JAMA Neurology杂志发表综述，回顾了胶质母细胞瘤的基因组、表观遗传、转录、蛋白质组特征以及脑内微环境和免疫系统交互影响，阐述了以肿瘤生长因子受体及下游信号通路、血管新生、干细胞样癌细胞、细胞周期的调节为靶点以及溶瘤病毒、新颖放射技术和免疫治疗等新兴的治疗策略。
胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，在美国的年发病率为3.19/10万人，目前标准治疗为手术切除后放疗，辅助替莫唑胺的联合方案。
尽管采用此种多模式的治疗方法，但胶质母细胞瘤的平均生存时间为16~ 19个月，约25%~ 30%的患者在诊断2年后仍存活。
表现出DNA修复酶O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶表观沉默的患者，结局更佳。
最近一项3期临床试验调查了替莫唑胺的疗效，表达O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子的肿瘤患者接受了21个月的治疗，而无甲基化的肿瘤患者治疗时间为14个月。
但结果表明，全部患者的病情均有进展，在进展期，传统的、具有细胞毒性的化疗（卡莫司汀、洛莫司汀或卡铂）效果不佳。
通过调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）通路，抑制血管生成的贝伐珠单抗，最近得到美国FDA批准，可用于治疗胶质母细胞瘤。
两项2期试验表明，该药具有高反应率（28.3% 和37.8%），可延长无进展生存期（16周）。
近期，两项2期研究采用贝伐珠单抗联合标准放化疗治疗新诊断的患者，发现可改善无进展生存期，但总生存期无改善。
考虑到现行治疗的低生存率，迫切需要治疗胶质母细胞瘤的新方法。
本综述关注于临床试验中根据胶质母细胞瘤肿瘤基因学进展转化而来的新颖治疗。
胶质母细胞瘤分子分型的进展胶质母细胞瘤在组织学和基因上为异质性肿瘤，根据有无低级别的胶质瘤而在组织学上分为原发性和继发性两类。
近期基因组分析进一步支持了该假说：原发性和继发性反映着不同的肿瘤成因。
原发性胶质母细胞瘤是该病最常见的类型，而原发性胶质母细胞瘤最常见的基因突变位点为端粒酶逆转录酶基因（TERT; OMIM 187270）的启动子区，该突变见于54%~ 83%的肿瘤。
胶质瘤免疫治疗新进展
胶质瘤免疫治疗新进展易立;陶震楠;杨学军【摘要】Tumor immunotherapy refers to the application of immunological principles and methods to stimulate and enhance the body's antitumor immune response as well as assist the immune system to kill tumors and inhibit tumor growth.These methods in-volve injecting immune cells and effector molecules into the host.Immunotherapy,especially immunoprecipitation treatment,has ex-erted a strong antitumor effect on melanoma,renal cell carcinoma,non-small cell lung cancer,and hematological malignancies.This method has also received widespread attention.However,in malignant glioma,immunotherapy is still in its infancy.Numerous clinical trials have shown that immunotherapy for glioma is feasible and safe.This paper reviews the latest advances in immunization strate-gies,such as immunological checkpoints,adoptive immunotherapy,and tumor vaccines,to provide new ideas for glioma treatment.%肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长.尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和血液系统恶性肿瘤已显示出抗肿瘤效应,但在恶性胶质瘤中,免疫治疗尚处于研究初期阶段,大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的.本文对免疫检查点、过继免疫以及肿瘤疫苗等免疫治疗策略的最新进展做一综述.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)018【总页数】4页(P931-934)【关键词】胶质瘤;免疫治疗;免疫检查点;肿瘤疫苗【作者】易立;陶震楠;杨学军【作者单位】天津医科大学总医院神经外科天津市300052;天津医科大学总医院神经外科天津市300052;天津医科大学总医院神经外科天津市300052【正文语种】中文神经胶质瘤是一种最为常见的中枢神经系统恶性肿瘤，根据美国脑肿瘤注册中心统计，胶质瘤约占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80%，超过一半的胶质瘤是胶质母细胞瘤［1］。
伊立替康治疗脑胶质瘤的研究进展
伊立替康治疗脑胶质瘤的研究进展刘东;董梦竹;张程亮【摘要】To our best of knowledge, the most active regiments currently available in clinical, can't improve the overall survival apparently. Irinotecan can cross the blood-brain barrier and then exhibit strong cytotoxicity against malignant glioma (MG). Studies of irinotecan as monotherapy, orin combination with other agents have yielded many promising results, all of which haven't been summarized so far. Therefore, relevant advanceswith irinotecan for treatment of malignant glioma are reviewed. Unsatisfactory efficacy has been demonstrated for irinotecan monotherapy, however, enhancing efficacy and promising application prospects appear when used in combination with other chemotherapeutic agents such as temozolomide, Celecoxib, Sunitinib.% 目前治疗恶性脑胶质瘤的方案都无法显著改善患者总生存期。
伊立替康可透过血脑屏障，强烈杀伤恶性胶质瘤细胞。
microRNA与人脑胶质瘤的研究进展
microRNA与人脑胶质瘤的研究进展万意;王勇;王之敏;黄强【摘要】microRNAs(miRNAs)是一类长度为19~25个核苷酸的非编码小分子RNA,它主要通过与靶基因mRNA3'UTR完全或不完全配对,导致靶标mRNA降解或转录后翻译抑制,参与细胞凋亡、增殖及分化等生理过程.miRNAs可通过调控其靶基因参与的信号通路,调节胶质瘤的形成和发展,发挥癌基因或抑癌基因的作用,与人脑胶质瘤发生发展密切相关,为胶质瘤的分子病理及诊断和治疗提供新的策略.【期刊名称】《神经损伤与功能重建》【年(卷),期】2011(006)004【总页数】3页(P299-301)【关键词】miRNA;人脑胶质瘤;靶基因【作者】万意;王勇;王之敏;黄强【作者单位】上海交通大学苏州九龙医院神经外科,江苏,苏州,215021;上海交通大学仁济医院神经外科,上海,200127;上海交通大学苏州九龙医院神经外科,江苏,苏州,215021;苏州大学附二医院神经外科,江苏,苏州215004【正文语种】中文【中图分类】R741.02;R739.4人脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,在治疗过程中有很多方法,但预后仍然不佳[1]。
手术不可能全切,血脑屏障的存在也使化疗药物难以完全到达肿瘤部位[2,3]。
此外,胶质瘤的异质性高,病因未明,临床进展缓慢也是造成其治疗困难的原因。
近年来,一种高度保守的基因调节因子 microRNA(miRNA)的出现,可能为胶质瘤的治疗增加新的思路[4,5]。
1 miRNA的产生及功能特点miRNA是能通过序列特异性的方式来调节基因表达的一系列非编码小分子RNA,由19～25个核苷酸组成,目前的研究认为它们对转录后水平的基因表达起抑制作用,从而参与细胞的分化、凋亡和代谢等生理过程[6]。
miRNA的前身是 pre-miRNA,其在Dicer酶的作用下被剪切成约22nt的双链miRNA。
成熟的miRNA 会从各自的pre-RNA的5'端释放出来,参与剩余的转录后调控过程[7-9]。
左乙拉西坦在脑胶质瘤治疗中的作用与研究进展
犤２犦韩耀辉，杨纪辉，潘集阳 ．抓痕（皮肤搔抓）障碍研究进展 犤Ｊ犦． 中国神经精神疾病杂志，２０１５，４１（８）：５１０－５１３．
犤３犦罗 佳，李占江，韩海英，等 ．单一认知行为治疗对强迫障碍 患者的疗效 犤Ｊ犦．中国心理卫生杂志，２０１１，２５（１２）：９１０－９１４．
２０２０年 ３月 ２０日 第 ２９卷第 ６期 Ｖｏｌ．２９牞Ｎｏ．６牞Ｍａｒｃｈ２０牞２０２０
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０２０．０６．０４８
左乙拉西坦在脑胶质瘤治疗中的作用与研究进展
徐德琴，吕晓燕，徐学君△，佘明金
（武警安徽省总队医院药剂科，安徽 合肥 ２３００４１）
ｃｅｎｔｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｏｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆＬＥＶ ａｎｔｉ－ｇｌｉｏｍａｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＬＥＶ
ｃｏｕｌｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｃｏｕｐｌｉｎｇｏｆＦ９８ ｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ，ｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ，ｉｍ
犤４犦黄芳芳，李占江，韩海英，等 ．认知行为治疗联合药物治疗强迫症 疗效的 ｍｅｔａ分析犤Ｊ犦．中国心理卫生杂志，２０１３，２７（９）：６４３－６４９．
犤５犦张 一，盂凡强，崔玉华 ．修改耶鲁 －布朗强迫量表的临床 信度和效度研究犤Ｊ犦．中国心理卫生杂志，１９９６，１０（５）：２０５－２０７．
中医药治疗脑胶质瘤临床研究进展-程孟祺
第22卷 第12期 2020 年 12 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 22No. 12Dec .，2020摘要：脑胶质瘤是常见的中枢神经系统恶性肿瘤，其预后较差。
手术及放化疗是目前的主要治疗方法，但放化疗不良反应明显，术后复发率较高，效果并不理想。
中医药在改善症状、提高生活质量、缓解放化疗不良反应、降低复发率、延长病人生存期等方面显示出一定的优势。
该文就近年来中医药治疗脑胶质瘤的临床研究作简要综述。
关键词：脑胶质瘤；中医药；临床研究；文献综述中图分类号：R739.41 文献标志码：A文章编号：1673-842X (2020) 12- 0147- 05Clinical Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of GliomaCHENG Mengqi，QIN Yinggang，JIANG Juling，HUA Baojin（Guang'anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）Abstract：Glioma is a common malignant tumor of the central nervous system，and its prognosis ispoor. Surgery，radiotherapy and chemotherapy are the main treatment methods at present，but the adversereactions of radiotherapy and chemotherapy are obvious，the postoperative recurrence rate is high，and the effect is not ideal. Traditional Chinese medicine shows certain advantages in improving symptoms，improving the quality of life，alleviating the adverse reactions of radiotherapy and chemotherapy，reducing the recurrence rate，prolonging the survival time of patients and so on. This article briefly reviews the clinical research of traditional Chinese medicine in the treatment of glioma in recent years.Keywords：glioma；traditional Chinese medicine；clinical research；review of literature根据2015年肿瘤登记数据显示，我国每年新发中枢神经系统肿瘤10.6万例，死亡5.6万例[1]，其中，脑胶质瘤起源于脑神经胶质细胞，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的27.7％[2]，具有浸润生长、增殖迅速和易复发等特点。
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２．ＭＤＭ２）扩
增／过表达是细胞逃逸ｐ５３生长调控的一个机制。 ＭＤＭ２基因产物是一种锌指蛋白。能够结合ｐ５３蛋 白和使ｐ５３的转录调节功能失活。其基因扩增可见 于约１０％ＧＢＭ，都是原发性ＧＢＭ且无ｐ５３突变者， ＭＤＭ２过表达也是原发性ＧＢＭ的基因标志之一。 约７５％继发性ＧＢＭ有异柠檬酸脱氢酶一ｌ基因突
在少枝胶质细胞瘤是早期分子事件。但研究表明．胶 质瘤并非单基因疾病，而是多个基因的共同作用导致 胶质瘤的发生和发展。比较明确的是胶质母细胞瘤 （ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｈｉｆｏｒｍｅ，ＧＢＭ）是的分子改变。 ＧＢＭ起源的不同可分为原发性ＧＢＭ和继发性 ＧＢＭ。原发性ＧＢＭ发生时，ＧＢＭ从肿瘤前体细胞直 接发展而成，而继发性ＧＢＭ系由低恶度星形细胞瘤
万方数据
全型堕兰堕堕皇塾宣！Ｑ塑生！旦笙！堂笙！塑垦！型！型兰！！！型！！！堕鱼！！型坠！堡！！！ｅ：！Ｑ塑：！塑：！！盟！：！
（ＷＨＯ分级为Ⅱ、Ⅲ级）．即星形细胞瘤一多形性成 胶质细胞瘤逐渐进展而致ｍ。两者在一般的症状、体 征和影像学等临床表现无明显区别。但两者的病情 发展和预后却明显不同。其中主要的原因是两者的 分子改变有明显的不同。 原发性者参与的分子主要有ＥＧＦＲ、Ｐ】［’ＥＮ、ｐ１４ 和ｐ１６等１１’１０２９２０１。约４０％原发性ＧＢＭ有ＥＧＦＲ扩增． 其中ｌ，３伴有突变。ＥＧＦＲ由细胞外区、跨膜区和细 胞内区构成。ＥＧＦＲ通过细胞外区结合诸如表皮生 成因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ＳＨＨ（ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ）途径过度活化，导致脑祖细胞
原癌基因、抑癌基因等异常有密切的关系１１撇ｍ１４１。
原癌基因主要有Ｒａｓ基因、表皮生长因子受体
（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ。ＥＧＦＲ）基因、ｃ—ｃｉｓ
增殖失调，引起成神经管细胞瘤的发生和发展…ｌ。原 癌基因还有葡萄糖转运蛋白１基因、微管亲和力调 节激酶４基因、神经纤毛蛋白１基因等１２３－，２６１。抑癌基 因由于缺失、甲基化、重排等机制而失去了对异常细 胞的监控能力而导致肿瘤生长。抑癌基因主要有Ｒｂ 基因、ｐ５３基因、ｐ１６基因、ｔｅｎｓｉｎ同源的磷酸酯酶基
基金项目：浙江省自然科学基金（Ｙ２０８０９１３）；浙江省教 育厅科研基金（２００７０４０２） 作者单位：３１００１５浙江杭州，杭州师范大学附属医院神 经外科（裘五四）；浙江大学附属第二医院神经外科（刘伟国）
ｌ，ＭＭＡＣｌ）等【７２７２８１。染色体杂合性丢失常见于
１ ｐ、９ｐ、１０ｒ，、１０ｑ、１３ｑ、２２ｑ等四。ｌｐ和１９ｑ的联合缺失
ｎａｓｅ．ＡＫＴ）／ｍＴＯＲ通路Ｐ１３Ｋ和ＡＫＴ具有参与和 影响细胞的生成和增殖的作用嘲。Ｐ１３Ｋ信号通路最重 要的直接激活源自肿瘤抑制基因Ｐ１ｒＥＮ缺失。ＰＴＥＮ
万方数据
．５０８．
全型堕兰堕堕兰塾堕！塑笙！旦多７卷第５期垦！！堡型垦！！！型堕！堕垦！！型生竺生！兰￡：！塑！！型：！！堕！．５
属蛋白酶抑制剂（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰｓ）。 Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ是环加氧酶一２抑制剂。在疾病状态 下，类花生酸类物质促进肿瘤生长。以及新生血管形 成和转移。抑制环加氧酶一２抑制剂能减少人ＧＢＭ 细胞的增殖和转移１３９１。ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ癌症中心正使 用Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ联合异维Ａ酸治疗复发或进展期恶性 胶质瘤进行Ⅱ期临床试验（ＩＤ０２—３０６）。 ＭＭＰｓ降解基底膜和细胞外基质．从而促进肿 瘤细胞生长、浸润和转移。Ｍａｒｉｍａｓｔａ（ｔＢＢ一２５１）是在 ＭＭＰｓ活性部位与Ｚｎ离子进行螯合从而抑制 ＭＭＰｓ酶活性的小分子量药物。有两项联合Ｍａｒｉ． ｍａｓｔａｔ和替莫唑胺治疗复发ＧＢＭ和间变性胶质瘤 的Ⅱ期临床试验表明，联合用药能提高患者无进展 生存期．在复发ＧＢＭ和间变性胶质瘤病人６个月 无进展生存率分别为３９％和５４％．比单用替莫唑胺 治疗复发ＧＢＭ和间变性胶质瘤的预期无进展生存 率分别高２９％和１４％１４０，４１Ｉ。Ｍｅｔａｓｔａｔ也可以有效地抑 制肿瘤细胞的基质金属蛋白酶一２和基质金属蛋白 酶一９的活性。有关治疗复发高度恶性胶质瘤病人的 临床试验尚在总结中。 ２．６其他抑制通路选择性内皮素受体拮抗剂通 过选择性抑制内皮素Ａ受体而抑制胶质瘤增殖．研 究主要集中于内皮素Ａ受体选择性拮抗剂方面。 Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ一６２７）可选择性拮抗内皮素Ａ受体。 最常见的副作用是鼻炎、头痛、乏力和水肿。ＮＡＢＴＴ 的ＣＮＳ协作组在进展期或复发恶性胶质瘤病人中 对Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ进行Ｉ期试验（ＮＡＢＴＦ一２００８）。其他研 究中的尚有转化生长因子Ｂ及其抑制剂ＳＤ２０８、干 细胞因子抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和选择 性雌激素受体调节剂如三苯氧胺１４０．４１Ｉ。最近的研究表 明，补充Ｏｔ一酮戊二酸可治疗ＧＢＭ患者，但尚需Ｉ临床 验证㈣。 ３总结 胶质瘤分子靶向治疗虽然取得了一定的成果．但 仍然有很多问题值得研究。单克隆抗体是目前最常选 用的靶向分子。自１９９７年来，已有十几种人源单克隆 抗体药物的上市与临床应用，如Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ生产的 ＴＮＴ－３是小鼠的Ｆｖ基因与人ＩｇＧ（１）Ｆｃ基因的嵌合重 组产物，在晚期复发的脑胶质瘤患者的治疗中．８０％以 上完全缓解，无瘤期长达１２～１５个月。但胶质瘤总的治 疗效果尚不佳。为此，需要更多筛选靶向药物．以找到 能特异性地针对胶质瘤组织，而不影响正常组织：既能 杀灭胶质瘤细胞，也能杀灭“肿瘤干细胞”：既能进入肿
酪氨酸磷酸化，抑制ＭＡＰＫ活化和细胞增殖Ｉ・蚓。
血管靶向治疗的前提是在胶质瘤组织中有血管 内皮细胞组织特异的分子．而通过这些靶向治疗的 靶标．抑制胶质瘤区域的血管形成从而可以控制胶 质瘤的生长。目前的研究已发现了胶质瘤中一些特 异性分子。如ＶＥＧＦＲ、组织因子等。能够刺激血管形 成的因子较多．ＶＥＧＦ是其中最重要的生长因子，它 可直接作用于血管内皮细胞，刺激其有丝分裂的发 生．从而促进新生血管的生长，是最重要的血管形成 因子之一。胶质瘤细胞有自分泌ＶＥＧＦ的功能，胶质 瘤细胞在局部可释放ＶＥＧＦ刺激局部血管的形成。 ＶＥＧＦ主要表达于肿瘤细胞，并不表达或低表达于 血管内皮细胞．如目前开发的Ａｖａｓｔｉｎ就是针对 ＶＥＧＦ的单克隆抗体．可以封闭ＶＥＧＦ，使ＶＥＧＦ不 能与其受体相结合．同时可以针对肿瘤细胞起作用。 抑制ＰＤＧＦ及ＶＥＧＦＲ通路也有抑制胶质瘤的作用。 ２．２磷脂酰肌醇一３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３一ｋｉ— ｎａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）／受体酪氨酸激酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
因（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｇｅｎｅ，ＰＴＥＮ）、多种
基因、ｍｙｃ基因、ｍｙｂ基因、血管内皮生长因子 （ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ。ＶＥＧＦ）基因、细胞
周期素依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ＣＤＫ） ４基因等陋ｍ。在人胶质瘤组织中可有１ｐ、７ｑ、１２ｑ、 １７ｑ有原癌基因获得。以上基因可作为分子标志物 和治疗靶目标。研究发现在神经胶质瘤多向生长因 子（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ，ＰＴＮ）及其受体ＰｒＰｚｅｔａ表达水平高
性可被相应的特异性抗体抑制。ＰＴＮ水平与成纤维 细胞生长因子一２密切相关，并能相互协调。Ｈｊｏｒｔｌａｎｄｔ２－】 在活检４４例神经胶质瘤中发现纤溶酶原激活剂的 抑制剂一Ｉ（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ—ｌ，ＰＡＩ一１）
蛋白水平与肿瘤组织ＶＥＧＦ水平相关．ＰＡｌ一１还可 刺激体外神经胶质瘤细胞系Ｄ４５ＭＧ的ＶＥＧＦ基因 表达，并具有时间、剂量依赖性，同时伴有促使生长 抑制ＤＮＡ损伤基因（ｇｒｏｗｔｈ
．５０６．
全型堕兰堕盎量塾宣垄塑！！旦笙！堂笙！塑垦！！！兰型兰垫！生！！！！壁！！型￡！竺堂！墅￡：！塑！！！！：！！型！：！
・综述・
脑胶质瘤分子病因及其靶向治疗 的研究进展
裘五四
刘伟国
脑胶质瘤是常见的脑内恶性肿瘤．是目前中枢 神经系统疾病的重点和难点【Ｍ。以手术治疗为主的 包括放射治疗、化学治疗、免疫治疗和中医药等在内 的综合治疗措施是目前治疗的共识卜１１１。即使是神经 影像学等检查技术的发展和术中肿瘤视踪技术的应 用．显微手术治疗仍很难保证肿瘤切除后的周围“正 常”组织中无肿瘤细胞。临床上应用的分子靶向治疗 在其他肿瘤中取得了较大的进展．而对脑胶质瘤的 靶向治疗尚在研究之中。本次研究对脑胶质瘤的分 子病因和相关的分子靶向治疗药物作一综述。 １胶质瘤主要分子病因 随着对脑胶质瘤研究的深入．发现脑胶质瘤。尤 其是恶性程度较高的胶质瘤的发生发展与脑胶质瘤
ａｒｒｅｓｔ
ａｎｄ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ．
ＧＡＤＤ）１５３、ＷＩ型胶原ａｌｐｈａｌ和细胞分裂周期４２基 因等的转录，认为ＰＡｌ一１可能是ＶＥＧＦ的诱导表达 和未知内皮细胞增殖机制中的重要因素之一。 ＧｌｉｎｓｋｙＩ驯发现脑胶质瘤中可有Ｂｍｉ一１基因的过度表 达，而该基因正常时主要在脑祖先细胞中表达．以促 进细胞的增殖。实验证实过多的Ｂｍｉ—ｌ基因可使
ｔｙｒｏ通过信
号传导调控细胞增殖、生长、分化等，并且与ＰＴＥＮ 也有重要的关系闭。另外，Ｒａｓ激活后下游信号效应 包括苏氨酸／丝氨酸激酶Ｒａｆ．促分裂原活化蛋白激
酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．ＭＡＰＫ）１和２
等。这些旁路的激活导致细胞周期蛋白Ｄ１。细胞周 期蛋白Ｄｌ在ＥＧＦＲ和维甲酸之间起连接作用。 Ｍｕｌｌｅｒｔｌｌ】进行了类似的研究．表明维甲酸对ＥＧＦＲ有 转录调节作用。 继发性ＧＢＭ的早期变化是ｐ５３基因突变．在原 发性和继发性ＧＢＭ中ｐ５３基因突变发生率分别为＜ １０％及＞６５％，ｐ５３蛋白积聚较ｐ５３突变多见．同样在 继发性（＞９０％）较原发性ＧＢＭ（＜３５％）显著多见１７】。鼠 双微基因２（ｍｏｕｓｅ
ｅｎ．
ＶＥＧＦ／血管内皮细胞生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＶＥＧＦＲ）和血小板衍