纳米粒子靶向治疗乳腺癌研究进展

上海交通大学学报（医学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）
文章编号： １６７４－８１１５（２０１０）０３．０３５３—０３
·综 述·
纳米粒子靶向治疗乳腺癌研究进展
马杰综述房林审校 （同济大学附属第十人民医院普外科，上海２０００７２）
Ｗａｎｇ等¨纠将几种不同功能的结构组合成一个 生物活性大分子结构，成为肿瘤靶向治疗的基因载 体。这个载体包括：４个组氨酸Ｎ端结构域（Ｈ２Ａ） 的折叠体，用于浓缩ＤＮＡ成稳定的纳米粒子；靶向 ＨＥＲ２的模序；ｐＨ敏感的融合蛋白，可以逃避内涵体 吞噬。实验证明了这种载体能通过ＨＥＲ２进入肿瘤细 胞，对肿瘤细胞的活性并没有明显的影响。Ｍａｎｇｉｐｕｄｉ 等¨叫开发了一种复合的仿生纳米载体，由４种成分 构成，包括能浓缩质粒ＤＮＡ（ｐＤＮＡ）的腺病毒核心蛋 白、可以靶向乳腺癌细胞的人造环状蛋白、可以逃 避免疫吞噬的ｐＨ敏感蛋白、人类免疫缺陷病毒 （ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅ６ｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）病毒中定位于 细胞核的蛋白，用来转导基因人细胞核。这种载体 能够浓缩ｐＤＮＡ成＜１００ ｎｍ的纳米粒子，并使ｐＤＮＡ 免受血清内切酶分解，靶向ＺＲ一７５—１乳腺癌细胞，转 导基因人细胞核并表达。用这种载体将含有编码肿 瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（ＴＮＦ—ｒｅｌａｔｅｄ ａｐｏｐ— ｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ，ＴＲＡＩＬ）基因的质粒转染乳腺癌 细胞，结果发现６２％的乳腺癌细胞在注入这种混合 物后被杀死。
在肿瘤的治疗中，药物转导技术提高了化疗药 物的治疗指数。虽然肿瘤细胞更容易受到化疗药物 的损伤，但是由于化疗药物的非选择性，对正常细胞 也会造成损伤。因此，化疗药物对正常细胞的毒性 就决定了化疗药物在治疗过程时的剂量和频次；同 时，便有了通过靶向治疗而杀死肿瘤细胞的设想，而 这一想法实现的关键就是将现有或者新开发的化疗 药物通过结合在一种特异性载体上，靶向结合肿瘤 细胞、微环境、血管等发生分子改变的位点。
可靶向过度表达ＨＥＲ２的乳腺癌细胞，而且还在体 内具有较长的药物半衰期和循环时间，能明显抑制 肿瘤生长，并且提高阿霉素的治疗指数ｐ１。采用 Ｆｅ，０。铁粉制备具有ＨＥＲ２靶向性的磁性纳米球，在体 外能显著杀伤乳腺癌ＳＫ—Ｂｒ－３细胞¨Ｊ。李贵平等¨ｏ制 备了特异性结合ＨＥＲ－２／ｎｅｕ癌基因的１８８ Ｒｅ．免疫磁性 纳米微粒（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ一磁性纳米微粒），并检测其在体 外对ＨＥＲ－２／ｎｅｕ癌基因高表达的乳腺癌细胞的靶向 结合性及抗癌作用，证实了磁性纳米微粒能增强 ”８Ｒｅ－－Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ对体外培养的ＳＫＢＲ．３乳腺癌细胞 增殖的抑制作用。②靶向血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕ－ ｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）：在ＨＥＲ２阴性的 乳腺癌，可以用靶向ＶＥＧＦ的抗ＶＥＧＦ多克隆抗体耦 联纳米药物靶向治疗。有研究。卜副表明，ＶＥＧＦ抗体 耦联ＡＢＩ－００７靶向治疗，虽然总体的生存率没有明显 的改善，但明显改善了无进展存活期，并减少了不良反 应。③靶向雌激素拮抗剂：２／３的女性乳腺癌患者雌 激素受体阳性，其中有５０％受益于内分泌治疗。 ２．２纳米药物治疗多药耐药乳腺癌 多药耐药是 肿瘤化疗失败的主要原因，也是影响患者预后的关 键因素之一。乳腺癌细胞耐药性有多种机制：①药 物相关蛋白Ｐ－糖蛋白（Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｇｐ）高表达， 发挥药物泵作用，将药物泵出细胞外；②多药耐药相 关蛋白（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）是 另一种转运药物耦联物；③肺耐药相关蛋白（１ｕｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ·ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）；④拓扑异构酶Ⅱ活性 下降；⑤乳腺癌耐药蛋白（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＣＲＰ）。因此，治疗乳腺癌需要联合用药，综 合治疗。在晚期乳腺癌治疗中，多重耐药是导致患 者死亡的一个主要因素，也是纳米技术治疗乳腺癌 的研究热点。
及其在乳腺癌治疗中的应用研究作一综述。
关键词：纳米粒子；乳腺癌；药物转运
中图分类号：７３７．９
文献标志码：Ａ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ—ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ
ＭＡ Ｊｉｅ ｒｅｖｉｅｗｅｒ ＦＡＮＧ Ｌｉｎ ｒｅｖｉｓｅｒ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｈｅ Ｔｅｎｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎｇ］ｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００７２，Ｃｈｉｎａ）
目前，纳米药物治疗多药耐药乳腺癌，主要是通 过几种化疗药物的联合应用。有研究∽１将紫杉醇和 神经酰胺混合纳米粒子注入荷瘤小鼠，发现这种混 合的纳米粒子能有效延长在肿瘤细胞存在的时间， 而且全身毒性也有所降低。Ｏｎｙｉｉｋｓｅｌ等¨训发现，耦 联血管活性常肽的纳米胶束紫杉醇在耐药性乳腺癌 细胞中更加有效。Ｓｈｕｈｅｎｄｌｅｒ等¨刈将阿霉素和丝裂 霉素Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ，ＭＭＣ）混合脂质纳米粒子注入 多药耐药人乳腺癌细胞（ＭＤＡ４３５／Ｌｃｃ６），证实了阿 霉素和ＭＭＣ的协同作用是通过协同增强ＤＮＡ双链 断裂而导致细胞凋亡；而且，这两种药物可以同时被 相同的细胞摄取，因而提高了药物的协同作用，不仅增 强了化疗的效果，而且减少了药物本身的全身毒性。 ２．３基因药物载体 基因疗法是目前肿瘤治疗研
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｓ ａ ｃａｒｒｉｅｒ ｆｏｒ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｅｎｔｅｒｉｎｇ ｉｎｔｏ ｔｕｍｏｒ ｃｅｉｌｓ．Ａｆｔｅｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｔｈｅｓｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔａｒｇｅｔ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｏｒ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｄｅｌｉｖｅｒ ｈｉｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｎｏｒｍａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ，ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ；ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ；ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
２纳米载体在乳腺癌中的应用研究
在纳米载体表面进行表面修饰以避免吞噬细胞 的摄取、耦联或吸附适当的配体，都可以使微粒导向 特定的细胞，从而提高其靶向性，增加纳米转运体在 靶组织中的累积。对纳米载体进行靶向性的修饰、 多重耐药性乳腺癌的治疗以及纳米载体应用于基因 治疗已成为目前研究的热点。 ２．１ 改进载体通过对纳米载体的改进，可避免吞 噬细胞的摄取或耦联配体靶向肿瘤细胞，从而能降 低药物的毒性，并且能更有效地作用于靶细胞。选 择性给药是解决抗肿瘤药物全身毒性和低生物利用 性的一种重要方法。纳米药物在肿瘤靶向治疗中起 着极其重要的作用。 ２．１．１ 提高摄取率：Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ¨ｏ阐述了一种新的萃 取方法，能更加有效地浓缩核苷酸、蛋白质、病毒、药 物或这些药物的混合物，改进了脂质体纳米粒子的 效能。这个脂质体混合物有较长的半衰期，有较好 的血清稳定性和生物扩散能力，能靶向特定的组织 和细胞，能穿透一些器官的组织屏障，能融合在细胞 膜上避免细胞吞噬作用，优化了核苷酸与脂的比例， 无毒，无免疫性，可以被重复注射，能通过粒子作用 或者共价作用将核苷酸脂质体混合物送向靶器官， 而且这个混合物还可以被修饰而避免非靶向细胞的 摄取。 ２．１．２ 应用不同的靶位点提高特异性：①靶向人表 皮生长因子受体２（ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２，ＨＥＲ２）：在ＨＥＲ２阳性的患者中，可以将 赫塞汀或其衍生物（如抗赫塞汀抗体片段及其单链 抗体ຫໍສະໝຸດ Baidu）与纳米粒子连接，即可形成一种新型抗 ＨＥＲ２的纳米药物。Ｓｅｉｄｍａｎ等＂。用紫杉醇白蛋白纳 米悬浮液（ＡＢＩ－００７）耦联曲妥单抗来提高对乳腺癌 组织的靶向作用，在临床Ⅱ期实验中取得了较好的 疗效。包裹阿霉素的聚乙二醇脂质体（Ｄｏｘｉｌ），经过 ＨＥＲ２抗体修饰后的免疫脂质体，体外实验和荷瘤小 鼠的体内实验均证实这种抗ＨＥＲ２免疫脂质体不仅
摘要：纳米粒子为抗肿瘤药物的转运提供了一种新方法，它可以作为肿瘤药物的载体，穿透肿瘤组织中血管内皮间隙并直接
进入细胞发挥作用。这些微粒通过修饰后，能与肿瘤组织中的内环境、细胞膜、细胞质或细胞核上的靶点特异结合，并作用于肿
瘤细胞，在不损伤正常细胞的情况下，使高浓度的药物靶向肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。文章就纳米粒子的作用机制
１纳米粒子治疗肿瘤的机制
纳米粒子之所以能应用于肿瘤的治疗，是因为
它有独特的理化性质，可以作为药物转运的载体，特 异性结合肿瘤细胞而发挥作用¨Ｊ。 １．１肿瘤血管肿瘤细胞能在血管周围２ ｍｍ３内生 长，当超过这个范围时，机体产生大量的生物信号激 活血管的再生；但这是一种病理过程，血供贫乏的区 域就会发生肿瘤细胞坏死；而且，肿瘤的血管还会出 现盲端、弯曲等畸形，使得在这些区域药物很难扩 散进去。然而，肿瘤血管的基膜常有很大的间隙 （１００—７８０ ｎｍ），而正常血管只有５—１０ ｎｍ的间隙。 所以，一般纳米药物的大小就是根据能穿透肿瘤内 皮空隙而设计的，从而使药物在肿瘤部位蓄积。 １．２肿瘤间质 肿瘤问质主要是胶原蛋白和凝胶 状液体，并且有很高的空隙压力组织分子内流。药 物的转运就决定于两边的压力差以及药物颗粒的大 小、形状、疏水性和电荷等。肿瘤中心较周边的孔隙 压力高，因而进入肿瘤中心的药物也很少。然而，肿 瘤中淋巴回流较少，所以纳米药物在肿瘤组织中选择 性聚集，药物浓度较高，这种选择性的滞留效应称为 ＥＰＲ效应（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ）ｏ
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率占全 身各种恶性肿瘤的７％’１０％。手术治疗乳腺癌已有 很长的历史，是乳腺癌的主要治疗方法之一；而化疗在 整个治疗中也占有重要地位。乳腺癌是实体瘤中对化 疗很敏感的肿瘤之一，但却因化疗药物本身具有较大 的毒性而影响了药物的应用。本文就纳米粒子作为载 体转导药物治疗乳腺癌的研究进展进行综述。
作者简介：马杰（１９８３一），男，硕士生；电子信箱：ａｈｍａｊｉｅ＠１２６．ｃｏｒｎ。 通讯作者：房林。电子信葙：ｆａｎｇｌｉｎ—ｆ＠１２６．ｃｏｎｌ。
万方数据
上海交通大学学报（医学版）
１．３细胞抗药性 细胞抗药的机制很复杂。细胞膜 和核膜上的药物流出泵蛋白Ｐ—ｇＰ，可以降低细胞和细 胞核内的药物浓度。此外，药物还可能被细胞质中的 内涵体捕获，滞留在细胞内或胞吐到细胞外。有效的 药物转导必须要避开这种细胞抗药的机制。靶向纳米 药物通过其表面特异性配体介导的胞吞作用，进一步 提高了纳米药物对肿瘤的靶向性，减少了其在正常组 织中的蓄积，从而增加患者对化疗药物的耐受剂量，提 高患者的临床缓解率，并逆转肿瘤细胞的耐药性。
万方数据
马 杰：纳米粒子靶向治疗乳腺癌研究进展
究的热点，但病毒类载体存在引起宿主不良反应的 缺点，因此需要一种高效、高特异性、安全的运载方 式，而纳米技术有望解决这一难题。
Ｓｐａｎｋｕｃｈ等¨副用人血白蛋白纳米粒子转导反 义寡核苷酸类（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）来拮抗Ｐｏｌｏ 样激酶１（ｐｏｌｏ—ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ ｌ，ＰＬＫｌ）基因的表达，并 用ＨＥＲ２抗体耦联纳米粒子，从而能特异地被ＨＥＲ２ 过表达细胞内吞摄取；实验发现，ＡＳＯｓ不仅能使 ＰＬＫｌ ｍＲＮＡ和蛋白表达显著下降，而且Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ 也被激活。Ｗｉｎｋｌｅｒ等【１引则利用小分子ＲＮＡ和锚蛋 白重复序列蛋白的纳米混合物，利用上皮细胞黏附 分子作为肿瘤细胞的靶点，证实了这种纳米混合物 可以干扰抗凋亡基因ｂｃｌ－２的表达，从而提高了乳腺 癌细胞对抗癌药物阿霉素的敏感性，增加了细胞凋 亡。体外实验¨４ ｏ发现，纳米载体——４代聚酰胺．胺 与脂质体相比，能更高效地将抗血管表皮生长因子 的反义寡脱氧核苷酸转导入乳腺癌细胞，而且对细 胞并没有明显毒性，ＶＥＧＦ在蛋白和ｍＲＮＡ水平均有 明显的下降，这为进一步在动物体内研究打下了理 论基础。