万古霉素

万 古 霉 素
万古霉素
制药112
26
蒋露坪
万古霉是由一种链霉 菌产生的、结构复杂 的糖肽类抗生素，专 一地抑制肽聚糖的生 物合成。
Hale Waihona Puke Baidu
定义
简介
万古霉素属于万古霉素类抗生素， （结构如图 ）万古霉素的药力较强， 在其他抗生素对病菌无效时会被使用。 主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和 耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌 等所致的系统感染和肠道感染，如心 内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。也 就是所谓的最后一线药物。近年来由 于抗生素过于滥用，因此已出现了可 抵抗万古霉素的细菌，如万古霉素抗 药性肠球菌（VRE），造成传染病防 治的隐忧。
甘油发酵法生产盐酸万古霉素
生产流程：
三级发酵 ↓周期140h，25℃ 发酵液 ↓酸化、板框过滤 滤液 ↓树脂吸附、洗脱 洗脱液 ↓活性炭脱色 脱色液 ↓纳滤浓缩 浓缩液 ↓层析 解析液 ↓树脂脱色、脱盐 精制液 ↓无菌过滤、冷冻干燥 成品
谢 谢
Thank you
特别的是，万古霉素阻止N-乙酰胞壁酰基（NAM-）和n乙酰葡糖酰基（NAG-）参与肽聚糖骨架的形成，而肽聚 糖骨架是革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分。 万古霉素中大量的亲水基团可以形成氢键，与NAM-肽和 NAG-肽中D-丙氨酰丙氨酸末端的部分相互作用。通常这 是一种有5个作用点的反应。这样万古霉素分子就被氢键 “捆绑”在了D-丙氨酰丙氨酸上，阻止了NAM-肽与 NAG-肽参与肽聚糖骨架的形成。 万古霉素存在阻转异构现象。由于氯酪氨酸残基旋转特性 的限制，万古霉素有两种典型的旋转异构体。此种构象异 构的药物具有更好的热力学稳定性，以及更高的药效。
适应症
由高致病性抗青霉素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮 葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青霉素高度过敏的个别病例。 治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。 治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的病例。 用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌性预防。
预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛的医 疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引发的感染。
生物合成：
万古霉素通过不同的非核糖体肽合成 酶进行生物合成。七个基团通过氨基酸相 互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸 的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基 酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L酪氨酸被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟 苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用 来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。
适应症：
万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不 敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。但 是，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青 霉素)敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效 较萘夫西（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素弱。由于越 来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的出现，美国疾病控 制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉 素的应用提出了一些指导方针。根据这个指导方针， 仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素：
非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作 用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长 肽链。每个基团一般包括腺苷酰化结构域 （A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽 键形成结构域（C）。在A结构域，特殊的 氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被 激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基乙胺辅助 因子通过硫酯化的方式结合。这个复合物随 后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的4'磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的 前体。图片1显示了生物合成万古霉素所必 需的基团。在万古霉素的生物合成中，还存 在有其他修饰结构域如差向异构结构域 （E），用来将某些氨基酸进行立体异构； 硫酯酶结构域（TE）用来催化环化反应以 及通过断裂硫酯键从而去除某些不需要的分 子。
结构
盐酸万古霉素
分子：
C66H75Cl2N9O24 分子量：1449.27
用途：
万古霉素通过抑制细菌的生长 和繁殖来杀死细菌。这种药物通过 干扰细菌细胞壁结构中的一种关键 组分来干扰细胞壁的合成，抑制细 胞壁中磷脂和多肽的生成。
万古霉素主要用在四个方面的感染治疗：
作用机制：
通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成而使细菌无法生存。这 种机制以及革兰氏阴性菌的生理特征意味着，万古霉素对于革 兰氏阴性菌几乎无效（非淋菌性的奈瑟菌属细菌）。