氟伐他汀的研究进展

氟伐他汀的研究进展

【摘要】氟伐他汀（fluvastatin）是第一个人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，在药动学和药效学方面都有一定的特点，临床疗效好，不良反应少，是一种优良的降血脂药。本文对该药的药代动力学、药理作用、药物相互作用、药物不良反应、药物剂型和分析方法等方面进行综述。

【关键词】氟伐他汀；药代动力学；药理作用；药物相互作用；药物不良反应

氟伐他汀（fluvastatin）是第一个全化学合成的降胆固醇药物，为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。与已上市的天然或半合成HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀相比，氟伐他汀具有结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药。

1 化学结构与生物活性

氟伐他汀的结构与其他他汀类的药物有着明显的不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物（结构式见图1）。与普伐他汀类似，氟伐他汀无需代谢转化就具有药理活性。与霉菌代谢产物不同，化学合成的氨伐他汀为消旋体，存在同等数量的强活性和弱活性对映体，前者抑制HMGCoA还原酶的活性是后者的30余倍。

2 药代动力学

与以往的HMG-COA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀不是从真菌代谢产物中提取出来，而是全合成的产品，因此具有以下几个特点：①只作用于肝脏，在血液循环中暴露的时间短，因此对周围组织的不良反应小；②半衰期短，蛋白结合率高，在血浆中不存在代谢产物，生物利用度和药代动力学不受食物的影响；③亲水性强，不能透过血脑屏障，无神经系统的不良反应[1]。

2．1 吸收健康志愿者空腹服用氟伐汀钠后，吸收迅速、完全(98%)。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠胶囊20 ml或40 ml后，1 h达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365 ng/ml。

无论是晚餐时服药还是餐后4 h后服药，曲线下面积(AUC)相同。根据体循环血药浓度计算，其绝对生物利用度为24%。氟伐他汀的药代动力学为非线性；将剂量从40 ml加倍至80 ml毫克后其AUC和峰浓度(Cmax)约增加50%。

2．2 分布表观分布容积(Vz/f)为330 L。超过98%的循环药物与血浆蛋白

结合，此与血药浓度无关。

2．3 代谢

2．3．1 氟伐他汀的体内代谢氟伐他汀是一类快速和完全代谢的药物，肝脏是其主要的代谢器官。氟伐他汀的主要代谢途径是β氧化，吲哚环5、6位的羟化和1位异丙基的丢失。循环血液中的主要成分为氟伐他汀以及无药理活性的N-去异丙基-丙酸代谢物。羟化的代谢物具有药理活性，却并非全身循环。

2．3．2 氟伐他汀在人肝微粒体中的体外代谢细胞色素P450(cytochrome P450, CYP), 又称混合功能氧化酶(mixed function oxidase)和单加氧酶(monooxygenase)，是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一。细胞色素P450主要存在于肝微粒体中，在外源性化合物（包括药物和毒物）的生物转化中起着十分重要的作用，它的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率有着直接关系，是药物代谢的第一相酶，因而又称为药物代谢酶。CYP催化外源物的代谢具有范围广、专一性差、结构差别大、个体差异大、催化底物有交叉重叠性以及易受诱导和抑制等特点。在药物代谢过程中往往存在一种CYP亚族参与多个药物代谢、一种药物由多个CYP亚族催化代谢的现象。据文献报道，在人肝微粒体中，氟伐他汀钠主要被CYP2C9亚族代谢，产生三种代谢产物，即5、6位羟化产物和N-去异丙基产物[2](结构见图2)；CYP1A1,CYP3A4，CYP2C8, CYP2D6也参与代谢氟伐他汀钠，但只能产生一种代谢产物，即5位羟化产物[3]。

2．4 消除健康志愿者服用3H标记的氟伐他汀后大约6%的发射性活性出现在尿中，93%在粪便中，在体内与氟伐他汀的3H只占不到总量的2%。计算出人类血浆清除率(CL/f)为（1．8±0．81）/min。服用40 ng/d的稳态血浆浓度位显示蓄积效应。口服40 mg后半衰期为（2．3±0．9）h。

2．5 特殊情况下的药代动力学由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。

3 药理作用

3．1 抑制HMG-COA还原酶氟伐他汀通过竞争性抑制胆固醇合成酶系中的关系酶-HMG-COA还原酶(3-hydroxy-3-methylg1utaryl coenzyme A reductase)，使肝脏合成胆固醇受到抑制，明显降低血浆低密度脂蛋白(LDL)水平。其调脂作用是由于：①与HMG-COA还原酶特异性结合药物本身作用强度大；②药物与肝脏组织有高度的亲和力，使药物在肝脏呈很高浓度。

3．2 在预防心血管疾病中的作用

3．2．1 改善内皮功能内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起

重要作用。内皮功能失调是动脉粥样硬化的原因之一，动脉粥样硬化又加重内皮功能的失调。应用氟伐他汀可以在短期内使内皮依赖性血管舒张功能得到明显迅速的改善，恢复内皮功能，免受缺血损害，从而减少缺血事件的发生率[4]。

3．2．2 抗动脉粥样硬化作用氟伐他汀可能通过直接的细胞作用介导，减少动脉粥样硬化斑块的沉积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，减少冠心病的发生。尚可抑制血小板黏附、聚集，调节血液中的凝血—抗凝系统，减少血浆中凝血酶Ⅲ—抗凝血酶Ⅲ复合体含量和纤维多肽A含量。氟伐他汀调脂作用可在2个月内达到显著效果，但抗动脉粥样硬化作用一般需2～3年才能达到。

3．2．3 抑制平滑肌细胞的增生和迁移Corsini等[5]发现，氟伐他汀可呈剂量依赖性地减少体外培养的大鼠主动脉和人前臂动脉平滑肌细胞的增殖，同时，也可抑制凝血因子I(纤维蛋白原)诱导的大鼠动脉平滑肌细胞迁移，且呈剂量依赖性。正常饮食的兔颈动脉内膜受损后，其内膜/中膜(I/M)比对照组高12倍，而服用氟伐他汀后，则I/M比明显减小。Corsini等[6]用体外培养细胞方法发现:氟伐他汀可抑制人体动脉平滑肌细胞增殖。Soma等[7]发现，氟伐他汀可直接抑制动脉平滑肌细胞增殖，进而延缓内膜的增厚。其机制可能是通过影响需要异戊烯化蛋白的信号通路的方式，抑制细胞生长。

3．2．4 对血管成形术后再狭窄的作用平滑肌细胞明显增生是经皮穿刺冠状动脉内球囊成形术(PTCA)的早期事件，David等[8]发现，氟伐他汀可通过抑制平滑肌细胞的增生减少血管成形术后新生内膜的增生而防止再狭窄发生。

3．3 促进细胞凋亡作用实验证明，不同浓度(0.1～50 μmd/L)的氟伐他汀加入培养的兔血管平滑肌细胞的培养基中，48 h后，细胞增殖明显受抑制，72 h 可出现细胞凋亡。Padayatty等[9]发现氟伐他汀可诱导体外培养的良性前列腺增生的基质细胞发生凋亡。其机制是由于抑制蛋白异戊烯化，从而触发细胞的自杀程序，或由于细胞结构破坏，致使DNA易于裂解。

3．4 抗骨质疏松作用有实验研究和临床流行病学调查结果显示，氟伐他汀可促进新骨形成，具有抗骨质疏松的潜在应用价值。其机制可能与促进骨形态发生蛋白-2 (bone morphogenetic protein-2, BMP-2)的活性，增加BMP-2 mRNA及蛋白水平，从而促进骨细胞增殖成熟及新骨形成有关。

4 临床应用

氟伐他汀的主要作用部位在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。适用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。除降脂作用外，氟伐他汀还可有效地预防动脉粥样硬化性冠心病以及胆固醇水平正常的冠心病患者冠状动脉事件的发生，预防中风、血管成形术后的再狭窄等心血管疾病。它可以促进骨骼形成，用于治疗骨质疏松症、骨折、转移性骨病、溶骨病等疾病。