影像遗传学进展

脑结构与功能的影像遗传学研究进展

ABSTRACT

Imaging genetics combines multimodal neuroimaging and genetics to detect genetic variation in brain structure and function related to behavioral traits, including psychiatric endpoints, cognition, and affective regulation. This special issue features extensive reviews of the current state-of-the-art of the field and adds new findings from twin and candidate gene studies on functional MRI. Here we present a brief overview and discuss a number of desirable future developments which include more specific a priori hypotheses, more standardization of MRI measurements within and across laboratories, and larger sample sizes that allows testing of multiple genes and their interactions up to a scale that allows genetic whole genome association studies. Based on the overall tenet of the contributions to this special issue we predict that imaging genetics will increasingly impact on the classification systems for psychiatric disorders and the early detection and treatment of vulnerable individuals.

摘要

影像遗传学（Imaging Genetics）是结合多模态神经影像学和遗传学方法，检测脑结构及与精神疾病、认知和情绪调节等行为相关脑功能的遗传变异。本文综述了该领域的最新研究进展，特别是应用功能磁共振成像（fMRI）在双生子和候选基因方面所取得的新发现。除此之外，还讨论了未来影像遗传学可能的发展方向，这主要包括：更具体的先验假设；多实验室之间磁共振图像测量的标准化；利用大样本量进行多基因甚至全基因组测定及关联分析。基于对该领域的综合探讨，我们预测影像遗传学将会对精神障碍的分类以及易感人群的早期检测和治疗提供产生巨大影响。

前言

使用现代神经影像技术研究基因变异对活体脑的影响起源于几个较早的实验，例如脑电图波形的遗传学研究[1]。第一个报道基因变异和现代神经影像学测量结果相关的研究是使用SPECT，发现多巴胺转运蛋白基因的功能变异和与纹状体多巴胺转运蛋白（DAT）的利用率有关[2]。fMRI作为一种高分辨率、无放射性的成像方法，已成为研究复杂疾病的中间表型，早在1996年，由于fMRI 可以检测个体的生理反应，就有人提出fMRI可以用作遗传学研究的表型策略[3]。因为基因的作用并不在行为水平直接表达，而是通过分子和细胞水平介导大脑的信息处理过程。基因直接涉及负责特异性认知和情绪处理的脑区的发育和功能，基因变异可能与这些特异性神经系统的功能强相关，从而影响他们的行为表现。第一个基于fMRI的遗传学研究是借助一项记忆任务，发现阿尔茨海默症相关基

因APOE的变异与正常老年人的海马、顶叶、额前区激活强度有关[4]，该文章发表在《N Engl J Med》杂志上。现在，影像遗传学正在迅猛发展（图1），数以千计的文章相继发表，越来越多的学者开始关注遗传变异是如何影响大脑的结构和功能；在此类研究中，绝大多数是采用磁共振（MRI）作为主要的成像手段[5]。综述性的文章表明影像遗传学当前主要集中在老化[6]、早期发育[7]、执行功能[8]、情绪调节[9]和染色体畸变引起的神经行为综合症[10]等领域。影像遗传学为探索和评估基因多态性对大脑功能及对行为的潜在性作用提供了独特的工具，相关研究业已发现许多常见精神疾病的易感性均有中到高度的遗传倾向，且与某些候选基因有关，例如精神分裂症[11]、注意缺陷多动症[12]、抑郁症[13]、焦虑症[14]、心境障碍[15]等。据此，美国国立精神卫生研究所（NIMH）和加州大学自2005年起共同发起了以影像遗传学为主题的国际研讨会并连续举办了六届，该会议旨在评估遗传学和影像学领域新的技术和革新，促进学科融合，推动影像遗传学的发展（/index.htm）。

1.影像遗传学

从严格意义上讲，什么是影像遗传学呢？关于这个问题，该领域的先驱者总结如下：影像遗传学是一种遗传关联分析，其中表型不是疾病、复杂症状或者行为，而是对大脑结构（比如体积）、化学作用或者功能（大脑在进行信息处理过程中的生理反应）的测量。它所基于的假设是大脑的结构、化学作用或者功能比外表行为的显著差异更接近于基因功能。相对于基于神经心理学测验和人格测验的表型评价脑功能的传统方法，影像遗传学的优势在于它使得在信息处理或明确的脑区神经化学或完成特定任务的脑网络水平下更直接测量基因的影响成为可能。相比之下，传统的行为测量或测验则更为复杂，它们要受到实验任务、操作水平等的影响，这在一定程度上会掩盖潜在的基因影响[6]。

需要注意的是，影像遗传学不是要取代普通的在复杂症状和行为特征水平基因关联研究；它的目的是补充相关的研究。现在，人们感兴趣的是那些遗传性状影响很小的行为特征，这些性状的遗传学基础很难检测，即使是分子遗传工具得到了巨大改进。大多数自然选择遗留的遗传变异可能在编码蛋白质功能时存在微小的变化，这使得整个神经网络都发生了细微变化。一个复杂行为的变异可能只是因为整个基因链末端的微小变化。我们测量的越接近于神经环路水平，单个基因的影响可能越大。正因为影像遗传学的这一核心理念，遗传变异与大脑反应之间的显著关联在不大的样本量上即能得到[16]，这样的样本量不适用于对精神类疾病相关的遗传效应的研究。

NIH的研究人员[17] 总结认为，影像遗传学研究需要遵循三个法则：一是要选择合理的候选基因；二是要仔细控制非遗传因素；三是要选择与感兴趣基因有联系的任务范例。对于第一点，含有功能SNPs的基因最为适合，因为其有明确的生物学效应，考虑到该类研究的较大花费和较小样本量问题，最小的候选等位基因频率应该大于20%；最近单倍型的研究前景看好[18, 19]，因为这种方法可以提供单个样本更多的遗传变异信息，可能更正确的反映基因的生物特性，但也可能降低检验效能，因为样本量变得更小，功能性等位基因的作用也可能被稀释。对于第二点，因为年龄、性别、智商或其它非遗传因素（例如药物、吸烟、物质滥用等）往往影响较大并轻易掩盖基因的微小作用，所以必须控制这些非遗传因素，需要把这些因素作为协变量或至少确定基因型分组间的协变量平衡。由于病