影像遗传学进展

脑结构与功能的影像遗传学研究进展ABSTRACTImaging genetics combines multimodal neuroimaging and genetics to detect genetic variation in brain structure and function related to behavioral traits, including psychiatric endpoints, cognition, and affective regulation. This special issue features extensive reviews of the current state-of-the-art of the field and adds new findings from twin and candidate gene studies on functional MRI. Here we present a brief overview and discuss a number of desirable future developments which include more specific a priori hypotheses, more standardization of MRI measurements within and across laboratories, and larger sample sizes that allows testing of multiple genes and their interactions up to a scale that allows genetic whole genome association studies. Based on the overall tenet of the contributions to this special issue we predict that imaging genetics will increasingly impact on the classification systems for psychiatric disorders and the early detection and treatment of vulnerable individuals.摘要影像遗传学（Imaging Genetics）是结合多模态神经影像学和遗传学方法，检测脑结构及与精神疾病、认知和情绪调节等行为相关脑功能的遗传变异。

本文综述了该领域的最新研究进展，特别是应用功能磁共振成像（fMRI）在双生子和候选基因方面所取得的新发现。

除此之外，还讨论了未来影像遗传学可能的发展方向，这主要包括：更具体的先验假设；多实验室之间磁共振图像测量的标准化；利用大样本量进行多基因甚至全基因组测定及关联分析。

基于对该领域的综合探讨，我们预测影像遗传学将会对精神障碍的分类以及易感人群的早期检测和治疗提供产生巨大影响。

前言使用现代神经影像技术研究基因变异对活体脑的影响起源于几个较早的实验，例如脑电图波形的遗传学研究[1]。

第一个报道基因变异和现代神经影像学测量结果相关的研究是使用SPECT，发现多巴胺转运蛋白基因的功能变异和与纹状体多巴胺转运蛋白（DAT）的利用率有关[2]。

fMRI作为一种高分辨率、无放射性的成像方法，已成为研究复杂疾病的中间表型，早在1996年，由于fMRI 可以检测个体的生理反应，就有人提出fMRI可以用作遗传学研究的表型策略[3]。

因为基因的作用并不在行为水平直接表达，而是通过分子和细胞水平介导大脑的信息处理过程。

基因直接涉及负责特异性认知和情绪处理的脑区的发育和功能，基因变异可能与这些特异性神经系统的功能强相关，从而影响他们的行为表现。

第一个基于fMRI的遗传学研究是借助一项记忆任务，发现阿尔茨海默症相关基因APOE的变异与正常老年人的海马、顶叶、额前区激活强度有关[4]，该文章发表在《N Engl J Med》杂志上。

现在，影像遗传学正在迅猛发展（图1），数以千计的文章相继发表，越来越多的学者开始关注遗传变异是如何影响大脑的结构和功能；在此类研究中，绝大多数是采用磁共振（MRI）作为主要的成像手段[5]。

综述性的文章表明影像遗传学当前主要集中在老化[6]、早期发育[7]、执行功能[8]、情绪调节[9]和染色体畸变引起的神经行为综合症[10]等领域。

影像遗传学为探索和评估基因多态性对大脑功能及对行为的潜在性作用提供了独特的工具，相关研究业已发现许多常见精神疾病的易感性均有中到高度的遗传倾向，且与某些候选基因有关，例如精神分裂症[11]、注意缺陷多动症[12]、抑郁症[13]、焦虑症[14]、心境障碍[15]等。

据此，美国国立精神卫生研究所（NIMH）和加州大学自2005年起共同发起了以影像遗传学为主题的国际研讨会并连续举办了六届，该会议旨在评估遗传学和影像学领域新的技术和革新，促进学科融合，推动影像遗传学的发展（/index.htm）。

1.影像遗传学从严格意义上讲，什么是影像遗传学呢？关于这个问题，该领域的先驱者总结如下：影像遗传学是一种遗传关联分析，其中表型不是疾病、复杂症状或者行为，而是对大脑结构（比如体积）、化学作用或者功能（大脑在进行信息处理过程中的生理反应）的测量。

它所基于的假设是大脑的结构、化学作用或者功能比外表行为的显著差异更接近于基因功能。

相对于基于神经心理学测验和人格测验的表型评价脑功能的传统方法，影像遗传学的优势在于它使得在信息处理或明确的脑区神经化学或完成特定任务的脑网络水平下更直接测量基因的影响成为可能。

相比之下，传统的行为测量或测验则更为复杂，它们要受到实验任务、操作水平等的影响，这在一定程度上会掩盖潜在的基因影响[6]。

需要注意的是，影像遗传学不是要取代普通的在复杂症状和行为特征水平基因关联研究；它的目的是补充相关的研究。

现在，人们感兴趣的是那些遗传性状影响很小的行为特征，这些性状的遗传学基础很难检测，即使是分子遗传工具得到了巨大改进。

大多数自然选择遗留的遗传变异可能在编码蛋白质功能时存在微小的变化，这使得整个神经网络都发生了细微变化。

一个复杂行为的变异可能只是因为整个基因链末端的微小变化。

我们测量的越接近于神经环路水平，单个基因的影响可能越大。

正因为影像遗传学的这一核心理念，遗传变异与大脑反应之间的显著关联在不大的样本量上即能得到[16]，这样的样本量不适用于对精神类疾病相关的遗传效应的研究。

NIH的研究人员[17] 总结认为，影像遗传学研究需要遵循三个法则：一是要选择合理的候选基因；二是要仔细控制非遗传因素；三是要选择与感兴趣基因有联系的任务范例。

对于第一点，含有功能SNPs的基因最为适合，因为其有明确的生物学效应，考虑到该类研究的较大花费和较小样本量问题，最小的候选等位基因频率应该大于20%；最近单倍型的研究前景看好[18, 19]，因为这种方法可以提供单个样本更多的遗传变异信息，可能更正确的反映基因的生物特性，但也可能降低检验效能，因为样本量变得更小，功能性等位基因的作用也可能被稀释。

对于第二点，因为年龄、性别、智商或其它非遗传因素（例如药物、吸烟、物质滥用等）往往影响较大并轻易掩盖基因的微小作用，所以必须控制这些非遗传因素，需要把这些因素作为协变量或至少确定基因型分组间的协变量平衡。

由于病人中非遗传因素存在固有的差异（例如药物使用、认知缺陷等），选用正常人群测定遗传效应就成为一种行之有效的策略。

最后，影像遗传学要求选用的任务范例必须要激活局限的脑区，产生明显的信号并显示个体差异。

最近的任务范例聚焦于特殊行为或疾病状态的相互作用（例如情绪Stroop任务），脱离任务的静息功能磁共振也开始用来研究遗传效应[20, 21]，尽管静息情况下心理状态能否反映脑功能仍然存在疑问。

2.双生子研究影像遗传学中最基本的疑问在于结构和功能磁共振获得的中间表型的个体差异是否由遗传因素造成的。

性状遗传度的准确评估可以应用双生子法得到，该方法比较基因完全相同的受试者（单卵子）的性状相似性与只有一半基因相同的受试者（双合子）的性状相似性。

对于脑结构，不管是在整体体积（比如灰质总量，小脑的总大小）[22, 23]还是局部体积（比如额叶）甚至单个体素水平[24-26]，双生子法计算遗传度都得到了强有力的证实。

例如，双生子脑MRI研究表明成人[24] 和儿童[27]大脑结构的变异主要由遗传因素决定，且不同脑区的体积受遗传影响的程度各异，如额叶体积的遗传度高达90％－95％，海马为40％－49％；研究也表明额中回、中央后回等的灰质密度有很高的遗传度，前扣带回、海马、杏仁体的密度受中等程度的遗传因素的影响[28]。

还有研究发现许多脑区皮质厚度的遗传度存在着年龄差异（成人一般高于儿童）[29]。

对于功能磁共振，目前大多数血氧水平依赖（BOLD）激活表型还缺乏可靠性、时间稳定性和遗传度的信息。

2009年《Science》刊发了一篇德国研究人员应用数字记忆任务的双生子功能磁共振研究，指出该类研究须注意四点核心问题，即合适的脑校准、充分的个体差异、较高的可信度以及统计效能[30]。

值得一提的是，一些非遗传因素往往会造成测了误差，比如从功能磁共振信号强度估计脑激活的误差[5]。

这种测量误差在应用这种技术进行复杂数据获取和数据统计分析中是不可避免的，但这也反映了影像遗传学中一个重要假设的差异，即个体之间在任务相关的大脑活动的准确定位几乎不存在差异。

标准的方法是聚集在基于解剖图谱预定义的感兴趣区域中的体素之间的信号强度。

而这种划分感兴趣区域的方法只有在所有的个体在相同的任务下确定相同的区域。

这往往很难实现。

做相同任务的个体可能在大脑结构上存在差异，而在执行任务时候也可能会出现意想不到的情况。

未来影像遗传学的在方法上的重要进步会是将受遗传因素影响的信号最高强度区域也作为附加性状参与计算。

3.单核苷酸多态性与单倍型单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性。

SNP最早由美国麻省理工学院的人类基因组研究中心Lander于1996年提出，是继限制性酶切片段长度多态（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微卫星多态（micro-satellite polymorphism）之后的新一代多态性遗传标记。

SNP所表现的多态性只包括单个碱基的转换或颠换，以及碱基的插入或缺失。