腓骨肌萎缩症临床表现_基因分型和分子发病机制研究进展

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PMP22 MPZ / P0 LITAF / SIMPLE
EGＲ2 PMP22 NEFL MFN2 KIF1B ＲAB7 未知 GAＲS NEFL HSP27 未知 未知 MPZ / P0 GDAP1 HSP22 GDAP1 MTMＲ2 SBF2 KIAA1985 NDＲG1 EGＲ2 periaxin 未知 FGD4 FIG4 CX32 / GJB1 未知 未知 未知 未知 未知 DNM2 YAＲS LMNA MED25 GDAP1
突变频率 CMT1 总数的 60% ～ 90%
≤CMT1 总数的 5% ＜ CMT1 总数的 1% ＜ CMT1 总数的 1% 仅 1 个日本家系报道 CMT2 总数的 20%
＜ CMT2 总数的 2%
CMT2 总数的 5%
CMT 总数的 7% － 12%
合体以保持髓鞘的稳定，在 CMT1 患者中 PMP22 / MPZ 的比 例升高，破坏了髓鞘的稳定性［6］。MPZ 编码周围神经髓磷脂 的主要结构蛋白即髓鞘蛋白 0 蛋白，突变可影响 MPZ 蛋白的 所有成分，导致 髓 磷 脂 附 着 减 少 以 及 突 变 蛋 白 分 布 异 常［7］。 影响黏附功能的突变可导致严重早期发病的神经病，而影响 信号传导功能的突变则与较轻的晚发神经病相关。而 EGＲ2 是雪旺氏细胞的转录调控因子，它结合在 DNA 的特定区域 调节基因的活动，可以作用于与构成髓鞘相关的几个基因调 节 PMP22、MPZ 和 CX32 等髓鞘蛋 白 的 合 成［8］。CX32 的 周
1 CMT 的临床表现 CMT 患者多在 10 岁前发病，少数患者在成年发病，病程 进展缓慢。CMT 的临床表现具有一些相似之处，常表现为进 行性对称性肢体远端肌无力和肌萎缩，部分患者可伴远端感 觉减退或缺失、骨 骼 畸 形、腱 反 射 减 弱 或 缺 失。肌 萎 缩 常 由 下肢开始逐渐发展到上肢，大腿下 1 /3 以下肌肉无力和萎 缩，形成“鹤腿”或倒置酒瓶样畸形，行走和跑步困难，跨阈步 态。手部骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪形手或猿 手畸形，肌萎缩一般不超过肘关节以上，手的精细动作不能。 四肢近端肌肉萎缩较为少见，仅出现在一些症状较重的患者 中［4］。下肢比上肢更易出现末梢型感觉障碍，通常痛温觉和 振动觉均减退，位置觉较少受损，也是先累及足部，再向小腿 延伸，然后累及 手 部。腱 反 射 减 弱 或 缺 失，可 伴 自 主 神 经 功 能障碍和营养障碍。常伴弓形足、脊柱侧弯等骨骼畸形。少 数患者可 先 出 现 扁 平 足，然 后 转 变 为 弓 形 足。晚 期 发 病 的 CMT 患者往往无足部骨骼畸形。其他常见的症状和体征包 括肌肉痛性痉 挛、双 足 发 冷、发 绀 和 过 度 角 质 化 等。发 病 极 早的病例可导致肌张力低下，运动发育迟缓，踮脚走路。 除上述 CMT 共同的临床特征外，一些类型 CMT 可出现 特有 的 神 经 受 累 症 状。 如 CMT1D 可 出 现 脑 神 经 受 损， CMT1X 可出现中枢神经受损，CMT2A 可出现视神经萎缩， CMT2C 可出现声带麻痹及呼吸受累，CMT2D 上肢受累严重， CMT2J 可出现 Adie’s 瞳孔，CMT4B2 可出现早发性青光眼， CMT4C 可出现重度脊柱侧弯，CMT4F 感觉缺失明显，HMNSＲ 可出现听力丧失，DI-CMT B 可出现神经痛。但不是所有该 型 CMT 患者均有这些特征症状。在同一 CMT 家系中，不同 个体出现的 临 床 症 状 轻 重 有 所 不 一，有 的 个 体 出 现 典 型 的
CMT 症状，而有的个体仅有轻微症状，甚至有的携带致病基 因个体无症状。
根据周围神经电生理和病理特点可将 CMT 分为两型： CMT1（ 脱髓鞘型） ，其正中神经运动传导速度 ＜ 38m / s，神经 活检示广泛的节段性脱髓鞘和髓鞘增生形成洋葱球样结构； CMT2（ 轴索型） ，其正中神经运动传导速度正常或轻度减慢 （ 中间型 CMT 作为一组正中神经传导速度介于 25 ～ 45m / s，神经病理兼具脱髓鞘和轴索变性特点的 CMT 变异型 正逐步被认识［5］。
围神经表达位于郎飞结周和 Schmidt 2 Lanterman 切迹处，相 邻细胞膜上 CX32 六聚体之间形成的间隙连接通道在雪旺细 胞近轴索和远轴索的胞浆之间信息传递和物质交换中起重 要作用。Preiaxin 特 异 表 达 于 形 成 髓 鞘 的 雪 旺 细 胞，由 于 mＲNA 的 不 同 剪 切 形 成 L2Preiaxin 和 S2Preiaxin，其 中 S2Preiaxin 弥散分布于胞质，而 L2Preiaxin 位于靠基底膜侧的 雪旺细胞膜，与肌萎缩相关蛋白 2（ dystrophin 2 related protein 2） 和营养不良聚糖蛋白（ dystroglycan） 形成复合物，从而连 接雪旺细胞的细胞骨架和基底膜，其生物学功能可能为稳定
中风与神经疾病杂志 2013 年 10 月 第 30 卷 第 10 期
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文章编号： 1003-2754（ 2013） 10-0953-03
中图分类号： Ｒ746． 4
腓 骨 肌 萎 缩 症 临 床 表 现 、基 因 分 型 和 分 子 发 病 机 制 研 究 进 展
郭 鹏， 翟 晖综述， 宋福聪审校
2 CMT 的基因分型 CMT 的遗传方式以常染色体显性遗传最多见，见于大部 分 CMT1 和 CMT2 家系患者，其次为 X 连锁显性遗传； 常染 色体隐性遗传较少见，而散发病例并不少见。依据 CMT 的 遗传位 点 和 疾 病 基 因 可 将 CMT 分 为 CMT1、CMT2、CMT4、 CMTX 和 DI-CMT5 类 （ 见 表 1 ） 。90% 以 上 的 CMT 是 由 PMP22、GJB1、MPZ 和 MFN2 这 4 种 基 因 突 变 引 起 的。由 17p11． 2 区包含 PMP22 基因在内的 1． 5Mb 的正向串联重复 突变所致的 CMT1A 约占 CMT 患者总数的 40% ～ 50% ，GJB1 基因突变所致的 CMTX1 约占 CMT 总数的 7% ～ 12% ，MFN2 基因突变导致 CMT2A 是 CMT2 最常见的基因型，GDAP1 基 因突变是 CMT 常染色体隐性遗传最常见的基因型。同一疾 病基因突变可引起不同类型的 CMT，如 MPZ 基因突变可引 起 CMT1B、CMT2I、CMT2J，GDAP1 基因突变可引起 CMT2H、 CMT2K 和 CMT4A，EGＲ2 基 因 突 变 可 引 起 CMT1D 和 CMT4E。不同 疾 病 基 因 突 变 也 可 引 起 相 同 类 型 CMT，如 MFN2 和 KIF1B 突变引起 CMT2A，MTMＲ2 和 SBF2 基因突变 均可导致 CMT4B。 3 CMT 的分子发病机制 3． 1 髓鞘功能异常 周围神经是雪旺氏细胞、神经元 轴索和间质细胞相互作用的整体，它们之间的信号转导是周 围神经的正常发育和维持结构完善和损失修复必不可少的， 任何细胞成分的基因缺陷或其他损伤都将导致其他细胞成 分 的 结 构 和 功 能 缺 陷，从 而 出 现 周 围 神 经 的 功 能 障 碍。 PMP22 为主要在雪旺氏细胞表达的跨膜蛋白，除作为髓鞘结 构蛋白外，尚参与调节雪旺氏细胞的增殖、分化和凋亡，过度 表达的 PMP22 不能进行正常的细胞内转移而积聚在 Golgi 复合体中，影响雪旺氏细胞的正常增生和分化； 也可能由于 PMP22 与髓鞘蛋白零（ myelin protein zero，MPZ） 组成一个复
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成熟的周围神经髓鞘［9］。 3． 2 轴索运输和蛋白质转运功能缺陷 KIF1B 编码驱
动蛋白，属 于 运 动 蛋 白 家 族 成 员，在 轴 索 运 输 中 起 重 要 作 用［10］。突变蛋白与微管结合后的 ATP 酶不能被激活或激活 后活性明显降低，轴突的快速运输受到限制，所需的营养物 质和结构蛋白供给受限，从而导致轴突变性引起 CMT2A1 临 床表型。MFN2 基因的突变多数位于其功能区，改变了 MFN2 蛋白的空间结构，破坏了其调节线粒体动态平衡的功能，引 起线粒体网络结构的破坏和能量代谢障碍［11］。轴突不能合 成物质，所需的营养物质和结构蛋白需由胞体提供，MFN2 基 因突变导致的能量代谢障碍限制了轴突营养物质的获得，从 而引起轴突变性，临床上表现为 CMT2A2 表型。
1p36． 2 1p36 － 35
3q21 12q23 － q24
7p14 8p21 7q11 － q21 12q12 － q13． 3 8q21． 3 1q22 8q13 － q21． 1 12q24 8q13 － q21． 1 11q22 11p15 5q23 － q33 8q24． 3 10q21 － q22 19q13． 1 － q13． 3 10q23． 2 12p11． 21 － q13． 11 6q21 Xq13． 1 Xp22． 2 Xq26 Xq24 － q26． 1 Xq22． 3 10q24． 1 － q25． 1 19p13． 2 － p12 1p34 1q21． 2 19q13． 3 8q13 － q21． 1
腓骨肌萎缩症 （ Charcot-Marie-Tooth disease，CMT） 是一 组最常见的具有高度临床和遗传异质性的遗传性周围神经 病，不同人群中 CMT 的发病率略有不同，约在 17 /100，000 ～ 40 /100，000 之 间［1］。自 1991 年 发 现 由 17 号 染 色 体 短 臂 11． 2区（ 17p11． 2） 1． 5Mb 的正向串联重复突变导致 CMT1A， 1992 年 PMP22 基因被克隆以来的二十年内，目前已有 39 个 CMT 基因位点被定位，28 个疾病基因被克隆 （ http： / / www． ncbi． nlm． nih． gov / OMIM / ） 。遗传方式可为常染色体显性遗 传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。常染色体显性遗传 CMT 依据神经病理学改变可分为 CMT1（ 脱髓鞘型） 和 CMT2 （ 轴索型） ，常染色体隐性遗传 CMT 被命名为 CMT4，X 连锁 遗传的 CMT 被命名为 CMTX［2］，近几年又发现一些中间型常 染色体显性遗传 CMT 病例，既有神经脱髓鞘，又有神经元轴 突变性，被命名为 DI-CMT［3］，各型又根据相关基因及特异临 床表现再分为若干亚型。本文就 CMT 的临床表现、基因分 型和分子发病机制研究进展进行综述。