药物化学课件-新药设计与研发PPT优选课件
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新药设计与开发
Drug design and discovery
第一课件网
（）
2020/10/18
1
第十三章
新药的设计与开发
1 药物作用的生物学基础 2 新药开发的基本途径与方法 3 计算机辅助药物设计简介（自学）
2020/10/18
2
第一节
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
99.91
0.09
2
99.01
Biblioteka Baidu0.99
1
90.91
9.09
0
50.0
50.0
-1
9.09
90.91
-2
2020/10/18
-3
0.99 0.09
99.01
9
99.91
第一节
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。
如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
N
N
H
O
CH3
左氧氟沙星 （Levofloxacin）
17
第一节 作用相同，强弱不同
光学异构
D-肾上腺素
>
L-肾上腺素
2020/10/18
18
第一节 活性相反
光学异构
O2N
N O
N
* COOCH(CH3)2
H3C
N H
CH3
BAY K8644
右旋：钙拮抗剂
左旋：钙激动剂
2020/10/18
19
第一节 活性类型不同
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。
如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
➢ 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用。
2020/10/18
10
第一节 酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
2020/10/18
如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍；
引入OH， lgP下降5~ 150倍。
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
2020/10/18
8
第一节
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
Ka [H3O+] [A-] [HA]
pKa pH
[HA] lg [A-]
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[BH+] [OH-] Ka
[B]
pKa pH
[BH+] lg [B]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
➢ 影响的过程：ADME 与受体相互作用
➢ 最终影响药效
2020/10/18
7
第一节
药效的影响因素_（吸收）
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）： 药物的亲脂性和亲水性的相对大小
P＝C生物相 C水相
主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基
11
第一节
药物的分布
✓ 定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。
➢ 特点：
• 药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离 常数；
• 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；
• 体液pH的影响
生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH 7.0， 细胞外液pH 7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多， 易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。
光学异构
右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用 左丙氧芬有强烈的镇咳作用。
2020/10/18
20
第一节
光学异构
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
2020/10/18
作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相6
第一节
药效的影响因素
➢ 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和 立体化学
体部位结合。
15
第一节 具有同等的活性强度
光学异构
S
N
CH3
CH2 CH N
CH3 CH3
异丙嗪
2020/10/18
16
活性强弱不同
O2N
Cl
2020/10/18
H NHCONHCl2
C C CH2OH
OHH
1R,2R(－)氯霉素
F
O COOH
CH3 CH CH2CH2 N
CH3
N
扑尔敏
N CH3
14
第一节
立体效应
光学异构
• 分子存在手 性中心
• 两对映体互 为实物和镜 像
• 相同的理化 性质
• 生理活性有 不同的情况
2020/10/18
几何异构
• 刚性或半刚 性系统导致 分子内旋转 受到限制 • 理化性质和 生理活性都 有较大差别
构象异构
药效构象：药物 与受体相互作用 时，受体会发生 构象变化，柔性 药物分子也会呈 现各种构象，并 以某一构象与受
临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。
如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3 使血液 和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而 自尿液排泄。
2020/10/18
12
药效学时相
• 药物-受体相互作用的化学本质
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
第一课件网
（）
2020/10/18
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
2020/10/18
特异性 结构药物
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
3
第一节
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
17% 其它
2020/10/18
核酸 3%
4
第一节
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
2020/10/18
与生物靶点的相互作用
优化所需的生物效应 5
第一节
药物作用的体内过程
13
共价键、非共价键
O+
δ
C
N 受体
R4 N
N 受体
偶极－偶极键
离子－偶极键
XH
Y 疏 水 作 用 ： 药 物 的 非 极 性 基 团 和 受 体 的 非 极 性 基 团
互 相 靠 拢 ， 将 界 面 间 的 极 性 液 体 排 开 ，
氢键
此 时 界 面 减 小 ， 能 量 释 放
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Drug design and discovery
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第十三章
新药的设计与开发
1 药物作用的生物学基础 2 新药开发的基本途径与方法 3 计算机辅助药物设计简介（自学）
2020/10/18
2
第一节
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
99.91
0.09
2
99.01
Biblioteka Baidu0.99
1
90.91
9.09
0
50.0
50.0
-1
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90.91
-2
2020/10/18
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0.99 0.09
99.01
9
99.91
第一节
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。
如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
N
N
H
O
CH3
左氧氟沙星 （Levofloxacin）
17
第一节 作用相同，强弱不同
光学异构
D-肾上腺素
>
L-肾上腺素
2020/10/18
18
第一节 活性相反
光学异构
O2N
N O
N
* COOCH(CH3)2
H3C
N H
CH3
BAY K8644
右旋：钙拮抗剂
左旋：钙激动剂
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第一节 活性类型不同
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。
如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
➢ 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用。
2020/10/18
10
第一节 酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
2020/10/18
如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍；
引入OH， lgP下降5~ 150倍。
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
2020/10/18
8
第一节
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
Ka [H3O+] [A-] [HA]
pKa pH
[HA] lg [A-]
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[BH+] [OH-] Ka
[B]
pKa pH
[BH+] lg [B]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
➢ 影响的过程：ADME 与受体相互作用
➢ 最终影响药效
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第一节
药效的影响因素_（吸收）
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）： 药物的亲脂性和亲水性的相对大小
P＝C生物相 C水相
主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基
11
第一节
药物的分布
✓ 定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。
➢ 特点：
• 药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离 常数；
• 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；
• 体液pH的影响
生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH 7.0， 细胞外液pH 7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多， 易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。
光学异构
右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用 左丙氧芬有强烈的镇咳作用。
2020/10/18
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第一节
光学异构
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
2020/10/18
作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相6
第一节
药效的影响因素
➢ 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和 立体化学
体部位结合。
15
第一节 具有同等的活性强度
光学异构
S
N
CH3
CH2 CH N
CH3 CH3
异丙嗪
2020/10/18
16
活性强弱不同
O2N
Cl
2020/10/18
H NHCONHCl2
C C CH2OH
OHH
1R,2R(－)氯霉素
F
O COOH
CH3 CH CH2CH2 N
CH3
N
扑尔敏
N CH3
14
第一节
立体效应
光学异构
• 分子存在手 性中心
• 两对映体互 为实物和镜 像
• 相同的理化 性质
• 生理活性有 不同的情况
2020/10/18
几何异构
• 刚性或半刚 性系统导致 分子内旋转 受到限制 • 理化性质和 生理活性都 有较大差别
构象异构
药效构象：药物 与受体相互作用 时，受体会发生 构象变化，柔性 药物分子也会呈 现各种构象，并 以某一构象与受
临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。
如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3 使血液 和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而 自尿液排泄。
2020/10/18
12
药效学时相
• 药物-受体相互作用的化学本质
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
第一课件网
（）
2020/10/18
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
2020/10/18
特异性 结构药物
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
3
第一节
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
17% 其它
2020/10/18
核酸 3%
4
第一节
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
2020/10/18
与生物靶点的相互作用
优化所需的生物效应 5
第一节
药物作用的体内过程
13
共价键、非共价键
O+
δ
C
N 受体
R4 N
N 受体
偶极－偶极键
离子－偶极键
XH
Y 疏 水 作 用 ： 药 物 的 非 极 性 基 团 和 受 体 的 非 极 性 基 团
互 相 靠 拢 ， 将 界 面 间 的 极 性 液 体 排 开 ，
氢键
此 时 界 面 减 小 ， 能 量 释 放
2020/10/18