华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识
2.2 环境因素
❖ 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。 因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药 时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的 抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更 为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。 而西咪替丁和拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增 强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体 代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强 肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可 抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用 大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相 互作用的常见药物和食物见附表1。[6 ]饮食中摄入的维生 素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议 患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该 加强监测。
图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化 还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。
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2 .华法林的药物动力学及药代学
❖ 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型 异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅 速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药 浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环 中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝 脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林 的量效关系受遗传和环境因素影响。
华法林抗凝治疗中国专家共识
It is applicable to work report, lecture and teaching
❖ 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学 学会心脑血管病专业委员会共同制定的华法 林抗凝治疗的中国专家共识于近期发布在 2013年52卷第1期中华内科杂志上,以推广和 规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的 致死率和致残率。详细内容见下：
2013华法林抗凝治疗中国专家共识
2013华法林抗凝治疗中国专家共识华法林抗凝治疗中国专家共识由中华医学会心血管病学分会.中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在xx年52卷第1期《中华内科杂志》上。
详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防.心房颤动血栓栓塞的预防.瓣膜病.人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。
[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄.剂量变异性大.与其他药物及食物相互作用.需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证.平衡获益和风险.剂量的选择与调整.INR异常升高的处理.如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1.华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ.Ⅶ.Ⅸ.Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。
[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。
华法林抗凝治疗的中国专家共识讲课
前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数 <40％，心尖前壁运动异常)的患者： (1)未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林 75—100 mg／d。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至 12个月。 (2)置入裸金属支架：推荐三联治疗(华法林、低剂量阿司 匹林、氯吡格雷75 mg／'d)1个月。第2—3个月，应用华 法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应 用二联抗血小板治疗12个月。 (3)置入药物洗脱支架(DES)：建议三联治疗(华法林、低 剂量阿司匹林、氯吡格雷75 mg／d)3～6个月，此后停用 华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。
3．非瓣膜性房颤
抗凝治疗前应评估其获益/风险比，当预防 血栓栓塞事件的获益超过出血性并发症的 风险时方可启动抗凝治疗。
若无禁忌证，所有血栓风险评分（CHADS 评分）>2分的房颤患者均应进行长期口服 华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS评分 为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿 司匹林。
4．心腔内血栓形成
欧洲指南认为，妊娠期间华法林的剂量如果不超 过5 mg／d，发生胚胎病的风险很低，可以应用 华法林直至孕36周。美国胸科医师学会抗栓治疗 与血栓预防指南第9版（ACCP9）建议只有妊娠 患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如 二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的 华法林用量较大，也可考虑在孕第6～12周时给 予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应 该每周监测。妊娠期间VTE的预防和治疗应该给 予低分子肝素，但是分娩后可以给予华法林。
华法林治疗指南中国共识PPT课件
影响药效的因素
——饮食
► 饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主 要影响因素之一。维生素K主要来自植物中的叶绿 醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非 敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。
► 富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼 肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生 素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花 3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、 马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。
►2.华法林的先天性抵抗。先天性华法林抵抗 的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到 抗凝疗效。
►3.凝血因子的基因突变。
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影响药效的因素——药物的相互影响（一）
►保泰松、磺吡酮、甲硝唑和磺胺甲氧嘧啶能 抑制S-华法林异构体代谢清除，可明显增强 华法林对PT的作用。
►西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体 代谢清除，适当延长PT。
► 此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，qd）或阿 司匹林（75-100mg,qd）治疗至1年。1年后若患 者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。
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8、 出血性脑卒中后的治疗
► 1 .如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期 应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。
► 2 .某些患者如果颅内出血危险较低（如深部出血） 而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤 CHADS2大于4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗。 此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。
► 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞 的患者。
► 原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤， 如服用阿司匹林卒中复发的患者。
► 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建 议服用华法林3个月。
华法林专家共识解读
谢谢
• 1.1 口服抗凝治疗使INR维持在2.0-3.0，可有效 预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。 • 1.2 通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个 月，如果静脉血栓栓塞症的原因不清楚或者危险 因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有 长期抗凝治疗的患者都应该定期（每年）再评估 血栓和出血危险。
华法林的临床应用-非瓣膜病心房颤动
• 3.1 CHA2DS2-VASc系统
华法林的临床应用-心腔内血栓形成
• 4.1 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹 林75-100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至 12个月。 • 4.2 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿 司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。此后，应用华法林加 一种抗血小板治疗，12个月后换为华法林单药。 • 4.3 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林 ，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后 ，应用华法林加一种抗血小板治疗，12个月后换为华法林 单药。
华法林的临床应用-心脏瓣膜病
• 2.1 风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经 发现左心房血栓的患者； • 2.2 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。 • 2.3 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林 3个月。 • 2.5 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血 栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0－3.0， 而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5－3.5，植入两个瓣膜的患者， 建议INR目标为2.5－3.5。
华法林的临床应用
天津市第三中心医院 内分泌科 李强
• 1.华法林的作用机制
华法林抗凝治疗我国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。
详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。
[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1. 华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。
[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。
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华法林抗凝治疗中国专家共识2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。
详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。
[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1. 华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。
[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。
此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。
华法林的抗凝作用能被维生素K1 拮抗。
香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。
图1. 华法林的作用机制及代谢酶。
华法林S 异构体抑制维生素K 氧化还原酶（VKOR），华法林S 异构体主要通过CYP2C9 代谢。
华法林的作用机制2 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R 和S 型异构体的混合物（图1）。
华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服 90 分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42 小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。
华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。
2.1 遗传因素达到同一INR 水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。
国内外均有大量研究发现编码细胞色素 P450 2C9 和 VKORC1 某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，[4,5]还可能与副作用增加有关。
2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20 倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。
（3）凝血因子的基因突变。
2.2 环境因素药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。
因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测 INR。
S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高 5 倍，因此干扰 S-华法林异构体代谢的因素更为重要。
保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制 S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT 的作用。
而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT 的作用。
胺碘酮是R 和S 两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。
增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。
长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT 不产生影响。
与华法林相互作用的常见药物和食物见附表1。
[6 ]饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。
服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2 选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。
避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。
可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。
最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。
3 .华法林的剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。
凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X 的抑制程度。
在华法林治疗最初几天内，PT 主要反映半衰期为6 小时的凝血因子VII 的减少。
随后，PT 主要反映凝血因子X 和因子II 的减少。
华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR 是不同实验室测定的PT 经过ISI 校正后计算得到的。
因此，不同实验室测定的INR 可以比较。
3.1 抗凝强度华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。
不建议低强度INR<2.0 的抗凝治疗。
在VTE 和心房颤动患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。
大规模的病例对照研究提示INR<2.0 时房颤并发卒中的危险明显增加。
本文中除特殊说明，华法林的强度均为INR 目标范围2.0-3.0。
3.2 初始剂量随华法林剂量不同大约口服 2～7 天后出现抗凝作用。
美国胸科医师学会抗栓治疗指南第 9 版（ACCP9）建议[7]，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，两天后根据 INR 调整剂量，主要来源于VTE 的治疗研究。
与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。
中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。
[8]3.2.1 为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。
治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
3.2.2 建议中国人的初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在2～4 周达到目标范围。
3.2.3 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
3.2.4 如果需要快速抗凝，例如VTE 急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR 达到目标范围并持续2 天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是P450 2C9 和VKORC1。
美国FDA 也于2008 年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。
基因多态性只能解释30-60％的华法林个体差异，[9]还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。
目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。
如有条件，基因型测定将有助于华法利剂量的调整。
3.3 剂量调整3.3.1 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR 波动。
3.3.2 如果INR 连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原。
3.3.3 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
3.3.4 INR 如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。
3.3.5 如INR 一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR 目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1-2 周。
3.4 监测频率治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。
3.4.1 住院患者口服华法林2-3 天后开始每日或隔日监测INR，直到INR 达到治疗目标并维持至少两天。
此后，根据INR 结果的稳定性数天支1 周监测1 次，根据情况可延长，出院后可每4 周监测1 次。
3.4.2 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR 稳定后，可以每4 周监测一次。
如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。
由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。
长期服用华法林患者INR 的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。
服用华法林INR 稳定的患者最长可以3 个月监测一次INR。
[10]3.5 INR 异常和/或出血时的处理INR 升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表1）。
服用华法林出现轻微出血而INR 在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。
患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 5~10mg。
当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。
可以考虑以下两种方法：（1）找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝强度。
如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。
3.6 不良反应3.6.1 出血抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。
华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。
例如，在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 2-3 时严重出血的发生率为每年1.40％至3.40％，颅内出血的发生率为 0.4％-0.8％。
[11]出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。
ATRIA 注册研究中，房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58％，未抗凝治疗的患者为0.32％。
服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血有关。
此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。