第二十一章调节血脂和血糖的药物

HO H3C COOH OH H S CoA 中间状态 HMG-CoA还原酶
HO H3C COOH OH
3,5-二羟基-3-甲基戊酸
洛伐他汀的代谢
作用机制和临床应用
• 当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使 内源性胆固醇不能合成。 • 细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体 数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总 胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。 • 由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释 放也相应减少。
• 不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的 死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。 • 现临床已比较少用。
发现-吉非贝齐
• 数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物被 合成 • 应用于临床的约30个。 • 吉非贝齐（gemfibrozil）是其中的代表
– 非卤代的苯氧戊酸衍生物， – 能降低总胆固醇和TG、VLDL 、LDL 的水平，同时还能升 高HDL。
第二节 降血糖药物 hypoglycemic drugs
第二节
一、胰岛素及其类似物
降血糖药物
二、胰岛素分泌促进剂 三、胰岛素增敏剂
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂
• 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种糖、蛋 白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及 尿糖。
(CH3)3C HO (CH3)3C S
CH3 CH COOH
苯氧乙酸类药物的构效关系
(2) 烟酸类
• 烟酸 Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP）
• 1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和
VLDL，升高HDL；
• 降脂作用与其维生素作用无关。
• 羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。
H3C CH3 OCH2CH2CH2C CH3 COOH CH3 吉非贝齐 Gemfibrozil
苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－4
5. 芳环对位的其它取代基，特别是环烷 基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，
降低或完全控制游离脂肪酸的合成。
CH3 O C COOH CH3
萘酚平 Nafenopin
C2H5 Cl CH2 O C COOC2H5 CH3 CH3 Cl CO O C COOCH(CH3)2 CH3 非诺贝特 Fenofibrate 苄氯贝特 Beclobrate
苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－3
4. 大部分有效药物在苯环对位，或者烷基 或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基 团置换，降脂活性并无改变。取代基也 并非必须在对位。
TG：甘油三酯 lipase：脂肪酶
apolipoprotein：载脂蛋白
(3) 其他类
依西咪贝 ezetimibe
右旋甲状腺素 dextrothyroxine
• 依西咪贝 为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂， 能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。 • 右旋甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样 作用很小，可作为降血脂药使用。
• 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于
预防冠状动脉粥样硬化。
代表药物－阿托伐他汀 atorvastatin
• 多取代吡洛衍生物 • 全合成品，药用其钙盐 • 辉瑞公司开发，商品名：立普妥，1997年在英国上 市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额 超过120亿美元，位居他汀类榜首。 • 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。
CH3 Cl O C COOC2H5 CH3 氯贝丁酯 Clofibrate
异味，刺激性
1.
羧基或易于水解的烷氧羰基是具有 活性的必要条件
2.
脂肪酸部分的季碳原子并非活性必 需，只有一个烷基取代亦有活性
苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－2
3. 分子的芳基部分保证了亲脂性，并 能与蛋白质链某些部分互补。增加 苯基数目，活性有增强的趋势
胰岛素依赖型（Ⅰ型）— 胰岛素及其类似物
糖尿病
非胰岛素依赖型（Ⅱ型）
胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂
一、胰岛素及其类似物
1.胰岛素
• 是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型
糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链： A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸。 A,B链以二硫键形式相连 1965年，我国完成牛胰岛素的全合成
血管疾病的重要手段。
2. 胆固醇的合成
2. 胆固醇的降解
3. 甘油三酯和磷酸酯的合成及降解
3. 甘油三酯和磷酸酯的合成与降解
二、调节血脂的药物
• 胆汁酸螯合剂 • 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 • 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物
－苯氧基烷酸类 －烟酸类 －其他类
1. 胆汁酸螯合剂
• 碱性阳离子交换树脂 • 不溶于水，不易被消化 酶破坏，口服不吸收 • 在肠道中与胆汁酸阴离 子形成络合物随粪便排 出，从而阻断胆汁酸的 重吸收
理 化 性 质 药 理 作 用
临 床 用 途
白色或类白色的结晶粉末，直径通 常在 10μm以下与氯化锌共存时， 形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质 性质
加速葡萄糖的降解和氧化 ，促进 糖原的合成和贮存，抑制糖异生和 糖原分解而降低血糖。 促进脂肪合成并抑制其分解。 用于胰岛细胞受损的 Ⅰ 型糖尿病患 者皮下注射 胰岛素制剂根据其作用时间的长短， 可分为短、中、长效三类。
吉非贝齐的代谢
• 在体内被广泛代谢 • 尿中排泄的原形药仅占5% • 代谢物大都随尿排出
同类药物－非诺贝特
• 口服生物利用度高，约90%被吸收， • 能使三酰甘油降30%~70%、总胆固醇降15%~30%， • 可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有 糖尿病、高血压的患者。
苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－1
他汀类药物的构效关系
3.降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物
按结构可分为：
• 苯氧乙酸类：吉非贝齐
• 烟酸类：烟酸
• 其他类
(1) 苯氧乙酸类
代表药物：吉非贝齐 gemfibrozil
• 苯氧戊酸的衍生物 • 羧基 –药物降脂活性作用的必要条件
发现-idea
• 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。 • 设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇
低于人胰岛素。
• 甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天 冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨
酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结 合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
高血脂的原因及其后果
• 高脂血症
– 血浆总胆固醇 >5.7mmol/L – 甘油三酯 > 1.7 mmol/L
• 过度摄取或脂质代谢失常
• 加速动脉粥样硬化的因素
– 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进
• 心脑血管病的主要病理基础
脂蛋白的分类
乳糜微粒 CM：体积大，主要是脂质甘油 三酯 极低密度脂蛋白 VLDL ：肝脏合成，胆固 醇的载脂蛋白 低密度脂蛋白 LDL：胆固醇的载脂蛋白 高密度脂蛋白 HDL：有利于预防动脉粥样
毒性较低
活性较强，副作用较低
体内活化
• 洛伐他汀是前药 – 在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还 原酶的有效抑制剂
HO O O H O H 体内水解 O O O
6'
HO
1 3
COOH 5 OH H
H
9' 1' 10' 2'
洛伐他汀
5'
活性形式
HO H3 C COOH HMG-CoA还原酶 O S CoA HMG-CoA
硬化
调血脂的重要性
• 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能 促进动脉粥样硬化的形成和发展。
• 超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。
• 血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A
低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。
• 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑
烟酸衍生物
• 烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） • 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）
OR OR OR OR OH N OR OR R= N O
烟酸类药物作用机制
烟酸类药物 apolipoprotein 抑制 脂肪组织中TG lipase FFA 肝脏合成TG FFA：自由脂肪酸 VLDL、LDL
第二十一章 调节血脂和血糖的药物
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第一节 调节血脂的药物
一、血脂的化学与生物学
• 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋
白所形成的各种可溶性脂蛋白 。
• 血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、
磷酯及游离脂肪酸等 • 分子极性小，难溶于水
高血压与血脂转运
高血脂与动脉粥样硬化
的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。
O
+
O SCoA
O SCoA
Acetyl-CoA
HO
O OH SCoA O
Acetyl-CoA
Acetoacetyl-CoA
• 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆 固醇合成作用 ，但作用较弱。
发现-氯贝丁酯
• 1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第 一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。 • 药效学研究却意外发现其主要能降TG。
2. 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
• 羟甲戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMGCoA还原为甲羟戊酸 。 • 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 • 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现是临床上一线的降胆固醇药物。
代表药物：洛伐他汀 lovastatin
HO O H3C CH3 H3C O H O H CH3 O
内酯环能迅速水解 产物羟基 酸，为较稳定化合物，水解 反应伴随的副反应则较少
洛伐他汀
发 现
• 1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中 发现了康帕定（compactin），即美伐他汀 （mevastatin) – 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固
• 因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医 药企业未继续研究。
2．胰岛素类似物
• 现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末 端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基， 所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或 长效。
• 赖脯胰岛素（insulin lispro）：是将人胰岛素B28位上的
脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素 类似物。 • 门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸 替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力
美伐他汀
发现
• 西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣 • 不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十 多个他汀类调血脂药。 • 洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。 • 默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他 汀类药物。
发现
• 美伐他汀的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）; • 洛伐他汀的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）; • 对药物的疗效和作用机制进行了研究。
苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－5
6. 在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基 或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯 水平
Cl O CHCOO Cl O N CH3 利贝特 Lifibrate
苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系－6
7. 以硫取代芳基与羧酸之间的氧ห้องสมุดไป่ตู้以提高 降血脂作用
(CH3)3C HO (CH3)3C S C(CH3)3 CH3 C S CH3 OH C(CH3)3 普罗布考 Probucol
• 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 磺酰脲类降糖药 胰岛素分泌促进剂 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
他汀类药物的不良反应
• 产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌
溶解的危险会增加。
• 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高
– 同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀
• 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用 该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。 • 2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。