血药浓度监测-他克莫司
酶联免疫法测定全血他克莫司浓度
3通讯作者文章编号:1007-4287(2006)07-0806-02酶联免疫法测定全血他克莫司浓度赵 虹1,孙大军13,荣墨克1,郎志刚2(1.吉林大学中日联谊医院吉林长春130033;2.长春博泰医药生物技术有限责任公司吉林长春130012)摘要:目的 酶联免疫法(E LIS A )测定全血他克莫司浓度的方法学确证。
方法 含有他克莫司的全血样本经消化、孵育、离心,上清加入已包被的酶标板进行抗原抗体反应,检测波长450/630nm 。
结果 方法的平均回收率为93.5%,批内批间变异系数7.6%和9.8%,检测范围30μg/L 以内,稀释线性回收率95.0%-101.4%。
结论 该方法快速、敏感、准确,适用于测定全血他克莫司浓度。
关键词:酶联免疫法;他克莫司;血药浓度中图分类号:R446161文献标识码:AMeasurement of tacrolimus concentration in whole 2blood specimens by E LISA ZH AO Hong 1,SUN Da 2jun 1,RONG Mo 2ke 1,et al.(11China 2Japan Union Hospital o f Jilin Univer sity ,Changchun 130033,China ;2.Changchun BoTai Medicine BioTechnology Co ,Ltd.Changchun 130012,China )Abstract :Objective T o evaluate the accuracy of tacrolimus concentration in whole 2blood specimens by enzyme linked im 2munos orbent assay (E LIS A ).Methods The specimen was treated by using digest ,incubation ,then centrifuged.The supernatant was added to polystyrene microtiter wells that have been precoated.Abs orbance was read at 450/630nm.R esults The recovery of the method was a mean of 93.5%.The within 2run C V was 7.6%.The between 2run C V was 9.8%.The linearity was up to 30μg/L.The diluent linear recovery was linear from 95.0%-101.4%.Conclusion This method was rapid ,sensitivity and accurate for the anal 2ysis of tacrolimus concentrations in whole 2blood specimens.K ey w ords :E LIS A ;tacrolimus ;blood drug level(Chin J Lab Diagn ,2006,10:806) 他克莫司(tacrolimus ,FK 506,商品名普乐可复prograf )是日本藤泽药品工业公司从筑波链霉菌(streptomyces tssukubaensis )的发酵液中提取的一种23元环大环内酯类免疫抑制剂[1]。
免疫抑制药的药物浓度检测原理及方法
免疫抑制药的药物浓度检测原理及方法目前常用的免疫抑制药包括环孢素A和他克莫司等，具有免疫抑制作用，广泛用于器官移植后排斥反应和某些自身免疫性疾病的治疗。
由于该类药物有效浓度和中毒浓度接近，且生物利用度和药动学的个体差异大，药物的吸收和代谢速率在不同的疾病状态、器官移植类型及年龄上存在很大个体差异。
因此，应监测免疫抑制药物血药浓度，以便及时调整给药剂量，保证用药安全和有效。
一、环孢素A高效液相色谱法测定环孢素A血药浓度如下：1.原理全血破碎红细胞后用乙醚将环孢素A（cyclosporin A）提出，蒸干提取液，用流动相及正己烷重溶解后，进行高效液相色谱（HPLC）分析测定。
2.试剂与仪器（1）仪器：Hp1090M高效液相色谱仪。
（2）试剂：标准品环孢素A，内标环孢素D，乙醚，乙腈，甲醇，异丙醇，氟化钠及正己烷等。
环孢素A标准贮存液（1mg/ml）的配制：称取环孢素A 0.1g溶于100ml甲醇中。
内标贮存液（1mg/ml）配制：取环孢素D 0.1g溶于100ml甲醇。
内标应用液用甲醇稀释内标贮存液为10μg/ml。
（3）色谱条件：分析柱Spherisorb C18 4.6mm×200mm （7μm）不锈钢层析柱，流动相：乙腈∶水∶甲醇∶异丙醇按57∶18∶25∶1.5的比例配成。
进样量20μl，柱温65℃，流速1.4ml/min，检测波长为208nm。
3.操作取全血2ml加入16μl环孢素D内标液（10μg/ ml）及约1g氟化钠，漩涡混合30秒后加入乙醚5ml，振荡2.5分钟，离心（4000r/min），移取有机层4ml于另一试管，50℃空气流中吹干。
残渣中加入流动相150μl及正己烷400μl重溶解，取20μl进样。
环孢素A与环孢素D保留时间分别约为4.6分钟及5.5分钟。
4.计算以标准管环孢素A和环孢素D（内标）面积比及相应环孢素A浓度，建立回归方程。
根据待测标本的面积比，用上述方程求出标本中环孢素A浓度。
35例肾移植患者他克莫司血药浓度监测分析
35例肾移植患者他克莫司血药浓度监测分析马爱玲;赵宁民;赵红卫;秦玉花;张海峰;王漪檬【摘要】Objective To investigate the relationship between tacrolimus blood drug concentration of renal transplantation patients in different periods and dose. Methods Drug concentration of blood of 35 cases of renal transplantation patients was monitored for a long time. The relationship of postoperative time, dosage and tacrolimus blood concentrations was analyzed. Results 35 cases of renal transplantation patients a total of 195 times blood drug concentration was monitored with individual blood drug concentration. Blood drug concentration is higher 1 month after renal transplantation surgery while the tacrolimus concentration with 4 ~ 8ng/mL is suitable after more than a month. Conclusion Considering the tacrolimus narrow therapeutic window, we suggest monitoring blood drug concentration.%目的：分析肾移植患者不同时期他克莫司血药浓度与用药量的关系，为他克莫司的使用提供参考。
他克莫司血药浓度监测注意事项与用药指导
血糖 、 高血 脂 等 代 谢 异 常 ， 生 率 可 达 ２ ％一 ０ 。 此 ， 服 发 ０ ５ ％嘲 因 在 用 Ｆ ５ ６期 间 ， 提 醒 患 者 定 期 监 测 血 糖 、 脂 水 平 ， 能 提 Ｋ０ 应 血 方
号 的 变 化 ， 而 保 证 Ｆ ５ ６的 生 物 利 用 度 。 从 Ｋ０
２３定 期 Βιβλιοθήκη 测 血 脂 、 糖 － 血研 究 表 明 ，Ｋ ０ Ｆ ５ ６的 使 用 会 导 致 高
时 问 、 血 时 间 与 血 药 浓 度 的关 系 不 甚 明确 ， 念 淡 漠 ， 至 采 观 甚 上 午 服 药 下 午 才进 行 采 血 。 于 未 能掌 握 最 佳 采 血 时 间 ， 成 由 造
浓 度 偏 低 且 不 规 则 波 动 。 正 确 的 服 用 方 法 则 有 利 于 稳 定 Ｆ ５６的血 药 浓 度 ， 高 患者 的治 疗 效 果 。监 测 时 ， 师 与 患 Ｋ０ 提 药 者 耐 心 交 流 ， 细 询 问患 者 的 服 药 方 法 ， 详 目的是 提 示 患 者 采 用
度 的 变 化 ， 向患 者 宣 讲 监测 注意 事项 及 有 关 知 识 ， 提高 服 应 以 务 质 量 ， 证 患 者 的治 疗 效 果 ， 对 于 维 持 患 者 Ｆ ５ ６的 有 保 这 Ｋ０ 效 浓 度 范 围 ，避 免可 能 发 生 的浓 度 过 低 导 致 疗 效 不佳 或浓 度
号 、 同剂 型 的 Ｆ ５ ６生 物 利 用 度 可 能 有 很 大 的 差 别 ， 而 不 Ｋ０ 从 造 成 Ｆ ５ ６血 药 浓 度 的异 常 波 动 。 在 检 测 血 药 浓 度 时 ， 师 Ｋ０ 药
他克莫司血药浓度监测在肾病综合征患者治疗的临床意义
他克莫司血药浓度监测在肾病综合征患者治疗的临床意义摘要：目的：对肾病综合征患者治疗中他克莫司血药浓度监测的临床价值进行研究。
方法：本次研究抽取本院2018年6月-2019年12月期间就诊的肾病综合征患者共计51例，在实验过程中对所选患者实施糖皮质激素联合他克莫司治疗，并对患者他克莫司血药浓度进行全血化学发光测定监测，根据实际情况对剂量进行适当的变动，对不良反应出现几率及治疗总有效率进行统计和记录。
结果：研究结果显示，所选患者中治疗效果较好、一般及较差的人数分别为23人、18人及10人，治疗总有效率为80.39%，患者他克莫司血药浓度分别为（8.44±4.11）ug/L、（6.82±2.01）ug/L及（3.42±1.52）ug/L；在治疗过程共有4例患者出现不良反应，不良反应出现几率为7.84%。
结论：肾病综合征患者治疗中他克莫司血药浓度监测有着较高的临床价值，他克莫司血药浓度对治疗效果有着直接的影响。
关键词：肾病综合征；他克莫司；临床价值；治疗总有效率前言：近几年，他克莫司在肾病综合征患者治疗中有着较为广泛的应用，并取得了一些成绩。
但是值得注意的是，他克莫司具有较强的毒副作用，而且其在个体中血药浓度会受到其他因素的影响，血药浓度估算难度较大，这会在一定程度上加大他克莫司应用的难度，影响治疗的肾病综合征的治疗效果。
因此，对肾病综合征患者治疗中他克莫司血药浓度监测的临床价值进行研究是十分必要的。
本次研究抽取本院2018年6月-2019年12月期间就诊的肾病综合征患者共计51例，具体内容如下。
1.资料与方法1.1一般资料本次研究抽取本院2018年6月-2019年12月期间就诊的肾病综合征患者共计51例。
所选51例患者中男性患者与女性患者的人数比为37:14，患者年龄最小为25岁，年龄最大为68岁，均值为（44.2±10.5）岁。
纳入标准：患者均已确诊患有肾病综合征；患者及其亲属充分了解本次研究的内容及可能导致的后果。
酶联免疫吸附法测定他克莫司血药浓度的质量控制
Ｌ～ ， １ ５ ． Ｏｌ ｘ ｇ・ Ｌ～ ， ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｖ ａ ｉ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ７ ． ６ ４ ％ ， ３ ． ８ ５ ％ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ， ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ — ａ ｓ ｓ ａ ｙ ｃ ｏ ｅ ｆ ｉ ｆ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ８ ． ４ ７ ％ ， ３ ． ９ ４ ％
ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｉ ｎ ２ ０ １ １ ｗ ａ ｓ ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｅ ｄ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｅ ｖ ｌ ａ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｓ ｈ ｏ ｗ ｅ ｄ ｔ ｈ ａ ｔ ｗ ｈ ｅ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ａ ｃ ｒ ｏ ｌ ｉ ｍ ｕ ｓ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｆ Ｑ ｃ ｗ ａ ｓ ２ ． ０ ｇ－
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酶增强免疫分析法监测他克莫司血药浓度质控评估
ＸＵ Ｙ ｊａ ｕｉ
Hale Waihona Puke （ｈｎｈｕＣｔ Ｆｒ ｅｐｅ ｏｐ ａ Ｃ ｅｚｏ ４ ３０， ｈ ａ Ｃ ｅｚｏ ｉ ｉｔ ｏｌ Ｓ ｓｉｌ ｈｎｈｕ ２ ００ Ｃ ｉ ） ｙ ｓＰ Ｈ ｔ， ｎ
［ ｂ ｔａ ｔ Ａ ｓ ｃ］Ｏｂｅ ｔ ｅ Ｔ ｘ ｌｒ ｅｍｅ ｓｒｍｅ ｔ ｕ ｌｙｔａ ｔｅｂｏｄ ｃｎ ｅ ｔ ｔ ｎ ｆ ａｒｌ ｓｂ ｎｙ － ｌ— ｒ ｊｃｉ ： ｏｅｐｏｅｔ ａｕｅ ｎ ａ ｔ ｈｔ ｈ ｌ ｏ ｃｎｒ ｉ ｓｏ ｃｏｉ ｙ ｅｚｍｅ ｍｕｔ ｖ ｈ ｑ ｉ ｏ ａｏ Ｔ ｍｕ ｉ
控规 则 。 方法 ： 以标 准质 控 为样本 ， 析用 酶 增强 免疫 法 测定 他 克莫 司血 药浓 度 方法 的稳 定 性和 准 确性 ， 分 并对 我 院 ２０ ０ ９年 的 质控 结 果进 行 评价 、 析 ， 立 新 的 质控 规则 。结 果 ： 本 实验 室 条件 下 ， 克 莫 司测 定 值 为 ２ ｃ 、 １ 、 分 建 在 他 ０Ｉ ２ ℃ 二
２ ℃ 、４ ３ ２ ℃时 ，与 ２ ℃时测 定值 比较 ，差异 均有 统 计学 意 义 （ ｌ ． ） ２ 尸 ００ ；他 克 莫司 高 中低 三个 浓度 的 ＲＳ 为 ３４ ＜ ５ Ｄ ．％～
１．％ ， ０１ 回收率为 ９ ． １ ５ ％ ， 符合 《 国药典 》 生物 样 品检测 规定 ； 实 验室新 的质控 规则 为 １ ２ 。 ６１ ％一 ０ ． 均 ４ 中 对 本 √１／ 。结 论 ： 酶增 强 免疫 分析 法 检测 他 克莫 司 血药 浓度 的方法 稳定 性 和准 确性 较 好 ， 以在 临床 中推广 应用 ， 合理 质 控 用 可 但
不同他克莫司血药浓度检测方法的对比分析
·论著·不同他克莫司血药浓度检测方法的对比分析郭奉洁1，马锡慧2，李彬钰2，孙玉洁2（1.解放军总医院第八医学中心卫勤部，北京100091；2.解放军总医院第八医学中心原移植研究室，北京100091）【摘要】目的分析化学发光微粒子免疫法和胶乳增强免疫抑制法检测他克莫司（Tacrolimus，Tac）全血药物浓度的结果。
方法用化学发光微粒子免疫法和胶乳增强免疫抑制法平行检测96例肾移植受者他克莫司全血药物浓度，对比检测结果差异性并进行相关和回归分析。
结果采用化学发光微粒子免疫法测得的Tac血药浓度（5.78±2.18）μg/L低于采用胶乳增强免疫抑制法测得的Tac血药浓度（6.51±2.32）μg/L，且差异具有统计学意义（P＜0.001）；两种方法检测Tac血药浓度结果呈显著正相关（r＝0.9676，P＜0.0001）；两种方法检测Tac血药浓度结果符合一元线性回归方程Y＝0.551+1.032X （其中X为化学放光微粒子免疫法，Y为胶乳增强免疫抑制法）。
结论两种方法检测Tac血药浓度具有很好的相关性，但差异显著，不可相互比较，二者可通过一元线性回归方程来互相推算，建议同一患者长期选用同一种方法监测Tac血药浓度，以便为临床提供准确可靠的个体化用药依据。
【关键词】化学发光微粒子免疫法；胶乳增强免疫抑制法；他克莫司；肾移植Comparative analysis of different methods of tacrolimus blood concentration detectionGuo Fengjie1, Ma Xihui2, Li Binyu 2, Sun Yujie 2. 1. Basic Research Laboratory, the eighth medical center of PLA generalhospital，Beijing 100091, China；2. Beijing Key Laboratory of Immunology Regulatory and Organ Transplantation，Beijing100091，China.Corresponding author：Ma Xihui，Email：****************【Abstract】Objective To analyze the results of the determination of Tacrolimus（Tac） concentration in wholeblood by chemiluminescent microparticle immunoassay and latex enhanced immunosuppression. Methods Thewhole blood concentration of tacrolimus in 96 renal transplant recipients was parallelly measured by chemiluminescent microparticle immunoassay and latex enhanced immunosuppression, the results of different tests were comparedand the correlation and regression were analyzed. Results The concentration of tacrolimus measured by chemiluminescent microparticle immunoassay （5.78±2.18）μg/L was lower than that measured by latex enhanced immunosuppression（6.51±2.32）μg/L, and the difference was statistically significant（P＜0.001）. There was a significant positive correlation between the two methods（r＝0.9676，P＜0.0001）, besides, the results of the two methods were in accordance with the linear regression equation Y＝0.551+1.032X（X was the chemical radio-particle immunoassay, Y was the latex enhanced immunosuppression）. Conclusion There was a good correlation between the two methods, but due to the significant difference, comparison between each other cannot be made. Thetwo methods can be calculated by linear regression equation. It is suggested that the same method should be selectedfor the same patient to monitor the whole blood concentration of tacrolimus in the long run, so as to provide accurateand reliable basis for clinical individual drug application.【Key words】Chemiluminescent microparticle immunoassay；Latex enhanced immunosuppression；Tacrolimus；Kidney transplantation DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2021.02.007 基金项目：军队医学科技青年培育计划（18QNP035）；国家自然科学基金（81571555） 通讯作者：马锡慧，Email：****************他克莫司（Tacrolimus，Tac）是从筑波链霉菌的培养液中分离获得的一种大环内酯类抗菌药物，因其高效的免疫抑制作用已被广泛应用于各种实质器官的临床移植［1］。
基于基因检测和血药浓度监测技术优化肝移植术后他克莫司个体化给药方案
基于基因检测和血药浓度监测技术优化肝移植术后他克莫司个
体化给药方案
宗慧颖;张云迪;李越;李妍
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2024(43)2
【摘要】他克莫司是广泛应用于临床的钙调神经磷酸酶类抑制剂,被作为肝移植术后预防和治疗急性排斥反应的一线药物。
然而,在临床应用中,他克莫司表现出治疗窗口窄、药动学个体差异大等特点,移植后早期低浓度的他克莫司可能会诱发排斥
反应;而高浓度的他克莫司可能会导致肾毒性和/或神经毒性,因此对于他克莫司药动学的影响因素进行深入研究至关重要。
本文通过检索中国知网(CNKI)、维普、万
方以及PubMed数据库,综述了临床上对患者实行基因检测和血药浓度监测的必要性,得出根据基因多态性进行给药以及寻找替代药时曲线下面积的最佳采样点策略
可能将有助于临床医生对他克莫司的最佳起始剂量进行预测,进而帮助调整维持方案,且有望减少不良反应的发生。
【总页数】6页(P194-199)
【作者】宗慧颖;张云迪;李越;李妍
【作者单位】山东中医药大学;山东第一医科大学第一附属医院<山东省千佛山医院>【正文语种】中文
【中图分类】R617
【相关文献】
1.酶联免疫法监测肝移植术后他克莫司血药浓度
2.CYP3A5基因多态性对胆道闭锁儿童活体肝移植患者他克莫司个体化给药的影响
3.肝移植中他克莫司的血药浓度与多药耐药基因多态性的关系
4.微粒子酶免疫法监测肝移植术后他克莫司血药浓度
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肾移植术后FK506血药浓度监测
肾移植术后FK506血药浓度监测邹德琴1，王小中2，魏筱华1，肖建生1，裘雅玲1他克莫司(FK506)是一种强效免疫抑制剂，在临床器官移植的抗排斥反应中应用日趋广泛。
实践证明，FK506谷值浓度过高易致肾毒性和高血糖发生，过低又易并发急性排斥反应，而且，FK506的治疗窗窄，个体差异大，所以，在肾移植术后定期监测FK506血药浓度并及时调整用药剂量，对充分发挥他克莫司的免疫抑制剂的作用，避免或减少不良反应非常重要。
本文对我院30例使用FK506的肾移植患者定期进行FK506血药浓度监测832次，并对结果进行统计分析。
1资料与方法1.1 研究对象本院接受肾移植0～12个月的患者30例．男21例，年龄30～57岁，女9例，年龄36～53岁，有血缘关系肾源4例，无血缘关系肾源26例。
1.2 免疫抑制治疗方案术后患者采用他克莫司+强的松+骁悉(吗替麦考酚酯)三联疗法．甲基强的松龙500mg+环磷酰胺300mg术中及术后第1、2天静脉滴注。
FK506一般于术后第三天起服用，起始剂量为0.10mg／(kg·d)分两次服用。
以后根据临床表现及FK506的血药浓度调整用药剂量。
1.3 样本采集采血时间为服用FK506 12小时后，空腹抽静脉血1～2ml置EDTA-K2抗凝管中，常规在1个月内每周采血2次，3个月内每周采血1次，3～6个月内每2周采血一次，6～12个月内每月采血一次，一年以上不定期采血。
1.4 测定方法采用微粒子酶免疫分析法(MEIA法)，测定的主要步骤为：精确吸取样本全血150μl加入离心管中，精确加入150μl沉淀剂，振摇10秒，离心10000转5分钟，取上清液150μ1置IMX分析仪内，IMX分析仪将自动检测并打印结果。
同时，患者的肝、肾功能及血、尿常规亦需测定。
1．5 统计分析数据均以平均数±标准差表示。
2结果2.1对本院30例肾移植术后患者共监测832次，FK506血药浓度测定结果见附表。
肾病综合征患者他克莫司血药浓度监测及MLP预测模型建立
·药物与临床·肾病综合征患者他克莫司血药浓度监测及MLP 预测模型建立Δ严晓鹭 1， 2＊，欧阳华 1， 2， 3 #，朱隆昇 4，郑灵招 2，林小青 2，林小凤 3，李宏愿 3（1.福建医科大学药学院，福州 350122；2.厦门大学附属中山医院药学部，福建 厦门 361004；3.厦门市药学会，福建 厦门 361004；4.西交利物浦大学智能工程学院，江苏 苏州 215006）中图分类号 R 969 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）05-0584-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.05.13摘要 目的 考察肾病综合征（NS ）患者使用他克莫司后的血药浓度监测情况，同时建立他克莫司血药浓度预测模型。
方法 收集厦门大学附属中山医院2020年1月1日至2023年8月31日166例NS 患者使用他克莫司的血药浓度监测数据（共计509次），并对其疗效、药物不良反应（ADR ）与血药浓度的相关性进行分析。
利用其中109例含有基因信息的NS 患者的302次血药浓度监测数据建立多层感知机（MLP ）预测模型，并对其进行验证。
结果 在疗效方面，未缓解组患者的中位血药浓度为2.20 ng/mL ，显著低于部分缓解组的4.00 ng/mL （P ＜0.001）和完全缓解组的3.60 ng/mL （P ＝0.002）。
在ADR 方面，发生ADR 组患者的中位血药浓度为5.01 ng/mL ，显著高于未发生ADR 组的3.37 ng/mL （P ＝0.001），且经受试者工作特征曲线亚组分析后可知，他克莫司血药浓度≥6.65 ng/mL 时，患者更易发生血肌酐升高[曲线下面积（AUC ）为0.764，P ＜0.001]；他克莫司血药浓度≥6.55 ng/mL 时，患者更易发生血糖升高（AUC ＝0.615，P ＝0.005）。
所建立的MLP 预测模型的损失函数值为0.9，预测值与实测值的平均误差绝对值为0.279 5 ng/mL ，验证散点图的决定系数为0.984，说明模型取得了良好的预测效果。
肾移植术后患者他克莫司血药浓度监测结果分析
ｆ ２ １张
［ ３ Ｊ刘
利， 郭毅新 ．高效液相 色谱法 测定肌苷 片和肌苷 注射液 中
辉， 王 颖， 张 蓓， 等． 发 酵液 中 鸟苷 和肌 苷 的分 离 测 定 ［ Ｊ 】 ． 晨， 等 ．反 相 高 效 液 相 色 谱 法 同 时 测 定 冬
报， ２ ０ ０ ６ ， ２ ５ （ １ １ ） ： １ ２ ０ ２ ． 【 ７ 】湿 庆 珊 ， 邱庆棠 ， 李 良秋 ． 影 响核 苷 发 酵 生 产 产 苷 率 的 主要 工艺
１ ． １ 病例资 料
病例 来 源 于 １ ９ ９ ９ — ０ ５ － ２ ０ ｌ ｌ 一 １ ２在 笔 者 所 在
的有 关 物 质 叨 ．中 国 生 化 药 物 杂 志 ， ２ ０ ０ ２， ２ ３ （ ２ ） ： ８ １ － ８ ２ ．
天津科技大学学报 ， ２ ０ ０ ４， １ ９ （ ４ ） ： １ ８ — ２ １ ．
『 ４ １毛 新 亮 ， 郑 国栋 ， 张
『 ２ ０ １ ３ — ０ ３ — ０ ５收 稿 ， ２ ０ １ ３ — ０ ４ — ０ ２修 回］
司 ） 。 １ ． ４ ． ２ 测定方法 采用 酶联免疫 吸附法 （ Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ） 。 取 全 血
他克莫 司（ ｒ ￣ｏ ６ ） 是 大 环 内 酯类 强 效 免 疫 抑 制 剂 ， 临 床 多用于肝 、 肾等 器 官 移 植 的免 疫 抑 制 治 疗 。 由于 他 克 莫 司 的
・
８ ２ ４・
２ ０ １ ３年 ０ ９月 第 ３ ０卷 第
Ｐ ｒ ａ ｃ Ｊ Ｍｅ ｄ＆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ． Ｖ ｏ ｌ ３ ０ ， ２ ０ １ ３ － ０ ９ Ｎ ｏ ． ０ ９
品 不需 分 离直 接 稀释 ２ ５ ０倍 即可进 样 分析 、 处理 条 件 温和 、 反应 时 间短 暂 因而结果 较 为可靠 。
他克莫司及其血药浓度检测方法研究进展
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床.但传统的检测方法存在检测时间长、结果偏移 大 等 问 题,新 的 检 测 方 法 存 在 检 测 成 本 高、前 处 理 繁 琐 等 缺 憾. 本 文 在 介
绍他克莫司药学特性的基础上,总结了其血药浓度的 常 用 检 测 方 法,介 绍 了 几 种 正 待 走 向 临 床 的 新 的 检 测 手 段,展 望 了 未 来
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他克莫司药物浓度测定的方法学评价
他克莫司药物浓度测定的方法学评价摘要目的：通过西门子Viva-E全自动药物分析仪（Siemens Viva-E）和雅培ARCHITECT i2000SR全自动免疫分析系统（Abbott ARCHITECT i2000SR）对免疫抑制剂他克莫司血药浓度进行检测，分析两种仪器的精密度、准确性、一致性。
方法：分别采用Siemens Viva-E（酶免疫增强放大法）和Abbott ARCHITECT i2000SR（化学发光微粒免疫分析方法）分别测定低、中、高3个水平昆莱室内质控品，分析仪器的精密度；分别测定2021卫生部临床检验中心提供的室间质量评价质控品，以液相色谱串联质谱联用仪（LC-MS）测定法为参考方法，分析两种方法与其的相关系数，评价检测结果的准确性；分别测定672份他克莫司谷浓度临床标本，分析不同方法学的一致性。
结果：室内质控品在Abbott ARCHITECT i2000SR变异系数较较Siemens Viva-E低，但在低、中浓度水平p>0.05，无统计学差异，在高浓度水平p＜0.05，差别有统计学意义；室间质控品测定结果与参考方法相比相关系数良好，均>0.99；临床标本测定结果显示两种仪器检测数据一致性良好，P＞0.05，没有统计学差异。
结论：目前临床实验室常用的Siemens Viva-E和Abbott ARCHITECT i2000SR在测定他克莫司血药浓度水平上没有明显的统计学差异，但是在高浓度室内质控品，Abbott ARCHITECT i2000SR较Siemens Viva-E变异系数小，精密度高。
关键词：他克莫司质控品 Siemens Viva-E Abbott ARCHITECT i2000SR他克莫司是从土壤微生物中分离提纯所获得的一种大环内酯类免疫抑制剂[1]，属于钙调磷酸酶抑制剂中的一种[2]，是临床上用于肾脏、肝脏和心脏等各种实体器官移植术后的一线免疫抑制剂[3]，还应用于自身免疫性疾病的治疗，比如自身免疫性红斑狼疮、类风湿性关节炎等[4]。
他克莫司血药浓度检测方法比较与差异研究
法 分 别 对 ２ ０份 。 植 术 后 患 者 标 本 进 行 检 测 ， ０ 肾移 比较 两 种 方 法 对 结 果 造 成 的差 异 。结 果 ： 种 方 法 在 保证 各 自实 验 最 两 佳 条 件 下 进 行 ， 检验 结 果 Ｐ＜ Ｏ ０ ， 异 有 显 著 性 ， 过线 性 回 归法 分 析 得 知 ， 浓 度 小 于 ９ ４ ９６ｎ ／ ｔ ．５差 通 在 ． ８ ｇ ｍＬ的 范 围 内 ， Ｅ Ｉ Ａ 法 检 测 值 低 于 ＭＥ Ａ 法 检 测 值 ； 大 于 ９ ４ ９６ ｇ ｍＩ 范 围 内 ， Ｉ Ｓ 法 检 测 值 高 于 ＭＥ Ａ 法 检 测 值 。 论 ： ＬＳ Ｉ 在 ． ８ ／ ｎ Ｅ Ａ Ｉ Ｉ 结 两 者 方 法 学 上 的差 异 不 会 超 出 患 者 药 物 治 疗 的影 响 限度 ， 种 方 法具 有 很 好 的线 性 关 系 ， 关 性 系数 很 高 ， 者 的 检 两 相 两 测 结 果 可 以通 过 回归 方 程 来 互 相 推 算 。
２ １ 两 种方 法检 测结果 比较 （ ． 见表 １ ）
１ ２ 方 法 ．
Ｐ＜Ｏ ０ ， 组数据 差 异有显 著性 。 ． ５两
３ 讨 论
标 本 同时用 ＭＥ Ａ 法 和 Ｅ Ｉ Ａ 法测 定 ， Ｉ Ｉ ＬＳ ＭＥ Ａ 法 试 剂 和 仪 器 由美 国 Ａｂ ｏｔ 司提 供 ， Ｌ Ｓ 法 ｂｔ 公 Ｅ ＩＡ 试 剂盒 由意 大利 Ｄ ａ ｏ ｉ 司提供 。 ｉＳ ｒ ｎ公
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8. 多种因素会影响他克莫司血药浓度波动，您知道吗？
一.遗传因素 二.其他 三.肝脏疾病
肝药酶 CYP3A4 及 CYP3A5 是他克莫司在肝中进行脱甲基代谢的 主要酶类，其中 CYP3A5 的基因多态性与遗传高度相关，存在显著的 种族差异。见表1
数据简析
对不良反应的监护
他克莫司常见的不良反应包括：血压升高、血糖升高、血钾升高、感染机会增加、肾功能 下降、神经毒性、头痛、胃部不适、腹泻等……
用药前需评估患者的一般情况： 1. 是否有高血压、糖尿病及糖尿病家族史， 2. 是否存在感染， 3. 是否存在胃肠道疾病等。
用药期间注意监测血压、血糖、肾功能、电解质，注意观察询问患者有无不适感。
用药20天时患者出现轻度的双手掌外侧麻木，伴针刺样疼痛，复查他克莫司血药浓 度为7.4 ng·mL-1。
会诊后给予莫米松软膏和氯雷他定抗过敏治疗，效果差。
后续药学查房中患者自诉疼痛持续时间及程度逐日加重，甚至影响夜间睡眠。药师 建议复查药物浓度，结果为 11.0 ng·mL-1 ，因患者生活质量降低，遂停用他克莫司，并 给予甲钴胺、多维元素片对症治疗，疼痛症状逐渐好转。
3-8
二联方案—提高他克莫司目标血药浓度 四联方案—降低他克莫司目标血药浓度
注意事项
1. 由其他治疗转换为本品，应以推荐的术后口服移植剂量开始治疗。 2. 由环孢素转换为本品，首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过 高，应进一步延缓给药时间。
注意事项
3. 肝损伤患者：可能需要降低剂量； 4. 肾损伤患者：不需要进行剂量调整。
根据 CYP3A5* 3 的表型不同，可将人群分为 快代谢型( * 1/* 1) 、 中代谢型( * 1/* 3)、 慢代谢型( * 3/* 3) 。 据文献报道，CYP3A5* 3 在中国汉族人群的突变率高达 72．17%
除了 CYP3A5 的基因多态性能够影响他克莫司的代谢外，CYP3A4 和多药 耐药基因的多态性也与其代谢相关；
注意事项
用药禁忌：对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者。 移植术后早期应对下列参数进行常规检测：
血压 空腹血糖 血液学参数
心电图 电解质（血钾）
凝血值
神经和视力状态 肝肾功能
血浆蛋白测定
2010 年《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》 2015 年《他克莫司在临床肝移植中的应用指南》 2016 年《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南》
遗传因素-- CYP3A4抑制剂---升高他克莫司血药浓度
抗真菌药：泊沙康唑、伏立康唑、伊曲 康唑
抗生素：琥乙红霉素、克拉霉素、莫西 沙星、左氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑
心血管系统：地尔硫卓、硝苯地平、氨 氯地平、胺碘酮、尼卡地平
降糖药：瑞格列奈、那格列奈
遗传因素-- CYP3A4抑制剂---升高他克莫司血药浓度
之后患者治疗方案调整为泼尼松联合环磷酰胺。
感谢聆听！
应用
1. 器官移植； 2. 皮肤病：特异性皮炎、银屑病、白癜风等； 3. 自身免疫性疾病：狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮； 4. 其他：
在肝脏的缺血/再灌注损伤中起重要保护作用； 对于激素依赖性全身肌无力，可明显降低对激素的依赖。
应用前景
有研究表明：在治疗百草枯中毒患者过程中动态监测其细胞 因子、免疫球蛋白、补体以及T细胞等指标，可掌握患者免疫状 况，必要时辅以免疫制剂治疗，对患者的恢复起到辅助治疗作用。 但在中毒救治中的应用还缺乏足够循证医学的证据，有待进一步 研究。
具有潜在的肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测。（血肌酐浓度、肌 酐清除率计算和尿量监测） 5. 儿童用药：需要成人推荐剂量的1.5-2倍。（肝肾受损情况除外） 6. 老年用药：尚无证据表明需要调整。
注意事项
7. 若药物过量，尚无特定解毒剂。且因其本身性质，不能经透析除去。对于个别 血浆浓度极高的患者，血液过滤或渗滤能有效降低毒性浓度。
5. 不同厂家或不同批号的他克莫司药物会影响血药浓度，您知道吗？
不同厂家，同一厂家不同批号的他克莫司会影响其血药浓度， 一旦浓度稳定，不要随意更换药物。
6. 移植术后他克莫司目标血药浓度，您知道吗？
不同的脏器移植，不同的免疫抑制剂方案，不同的移植中心，设定的 目标血药浓度都有差异。
临床研究分析表明：他克莫司全血谷浓度维持在20ng/mL以下，大多 数患者临床状况可控。
血药浓度监测--他克莫司
目
1
录
2
3
4
药物概述 八知道 监测开展情况 药学服务
1
药物概述
他克莫司(Tacrolimus,FK506)， 是从链霉菌属分离出来的一种23元大 环内酯类免疫抑制剂。为第二代免疫 抑制剂的代表性药物。
高度脂溶性药物
作用机理
呈现双重免疫抑制。
药动学特点
他克莫司口服后在胃肠道吸收不完全，且个体差异大。有些患者 口服后迅速吸收，在 0.5 h 可达最高血药浓度，有些患者在 1～3 h 达 峰。生物利用度为 5% ～67%，在肝移植患者中该药平均生物利用度 约为 21．8%，肾移植患者中约为 20．1%。
4. 不同的仪器、检测方法会影响药物浓度，您知道吗？
仪器（方法）不同，同一仪器不同单位测定的血药浓度之间都可能 存在差异。
目前测定他克莫司血药浓度的仪器及方法有好几种。
大多数医院使用的是： 西门子公司的Viva-E（酶免疫放大法，EMIA） 雅培i1000或i2000（化学发光法, CMIA）
还有一小部分医院使用的色谱法等
推荐每天服药两次，定时服用并间隔12小时（如早8:00和晚20:00）， 如漏药补服间隔时间至少8小时。
他克莫司缓释胶囊服用方法是每天1次，定时服用并间隔24小时（如早 8:00）。需整粒吞服，如果胃肠道副作用大，建议餐后2-3小时服用。
3. 他克莫司血药浓度监测正确的采血时间，您知道吗？
采血时间准确与否直接影响他克莫司血药浓度的真实性。 门诊患者应在早上服用他克莫司半小时前采血（谷浓度）。
肝脏疾病
肝功能异常或肝功能受损会导致他克莫司代谢减慢 升 高
排泄方面、胆道疾病：胆道梗阻、淤积性胆囊炎等
3
监测开展情况
5150
2017
2018
2016
2015
监测方法
采血时间：清晨服药前半小时。
监测时间：每周一、二、四、六，全年无休。
出结果时间：上午11:00前送样，当日上午12:00前出结果。
此外，腹泻会影响药物的吸收，降低其血药浓度; 联合应用保钾利尿剂时发生高钾血症的风险增加。
患者，男，36岁，9个月前诊断为肾病综合征，未行肾穿刺。
既往单用泼尼松规律治疗半年，辅以钙剂等对症支持治疗，未完全缓解。3个月前 患者自行停用泼尼松，肾病综合征复发。入院后给予泼尼松联合他克莫司(1.5mg， q12h，口服) 治疗。
肝移植 肾移植
术后1个月
10-15 6-15
2-3个月
7-11 8-15
>3个月
>6个月
5-8
7-12
5-10
以肾移植为例：三联方案（他克莫司-霉酚酸-激素）中，他克莫司谷浓度参考范
围：（ng/mL） 术后1个月内： 10-15
参考！！
1～3个月：
8-12
4～6个月：
6-10
7～12个月：
6-8
>12个月：
2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
八知道
1. 他克莫司正确的服药方式是空腹，您知道吗？ 空腹是指餐前1小时或餐后2-3小时， 并不是指饭前或饭后（与就餐开始或结束间隔30分钟）。
不正确的服药方式----血药浓度的不规则波动。
他克莫司亲脂性，易受食物（尤其是脂肪）的影响，油腻性食物 可影响其30%-60%的吸收。
2. 他克莫司每天应固定服药时间，您知道吗？ 服药时间准确与否直接影响他克莫司血药浓度的真实性。
也有报道认为MDR1基因的3个SNPs( rs1128503、rs2032582、rs1045642) 对 他克莫司的血药浓度有一定影响。
遗传因素--CYP3A4诱导剂---降低他克莫司血药浓度
抗结核药
抗癫痫药
酒精
利福平 利福喷丁
卡马西平 苯妥英钠 苯巴比妥
含酒精饮料 藿香正气水
其他
贯叶连翘 绿豆汤
取结果方式： 1. 机器刷卡取结果； 2. 关注医院公众号后微信看结果； 3. 电话问结果：65897521。
室间质评结果
个体化用药建议
4
药学服务
数据简析
6月共监测FK：865例
<2: >30:
22例 2例
例数
<2 2-30 >30
数据简析
选取2018年，290例肾移植患 者监测共计6250次，平均每人监 测（21.12 ± 17.77）次，最多 108次，最少4次。共有124例患者 出现196例次的异常值，其中男性 76名，女性48名，平均年龄 （40.76 ± 11.13）岁，最小17 岁，最大74岁。
不同器官移植患者的他克莫司治疗药物监测频率和目标谷浓度见图1、图2。
应根据移植术后时间及血药浓度是否异常进行监测。一般情况是：
术后1个月： 2-3次/周 2个月： 1-2/周 3个月： 1-2次/2周 4-6个月： 1-2次/3周 6-12个月：1-2次/月 1-2年： 1-3次/季度 >3年： 1-4次/年
7. 他克莫司监测的频次，您知道吗？
服药后2-3天
肝移植 肾移植
术后1-2周 3次/周
1-2次/周
3-4周 2次/周
1次/周
5-6周 1次/周
7-12周 1次/2周
1次/2周
特殊情况下，如肝功能改变、出现不良反应、使用能改变其浓度