规范使用糖皮质激素培训资料

肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常 密切
① C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理 功能所必需；
②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或OH；
③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或 有O与C18相联；
④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用 增强、水盐代谢作用减弱；
⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用 更强、水盐代谢作用更弱
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 药理学
• 口收服 速吸度收则的与速其度水与溶其性脂的溶程性度成成正正比比，。而注射给药的吸 • 天然GC的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较
长，但各药之间差别较大。 • GC的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、
☺ 须注意与原发疾病，如狼疮脑病 的鉴别
8.其他：如眼部并发症，心血管并发症，伤口愈合困难等
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——副作用
警示：
(1)激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗 时间有关 。
(2) 用药要个体化，要注意观察病人可能出现的副 反应，主动预防可能出现的副作用，注意加强 对病人的宣教。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 临床应用
糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：
—— 特发性肌炎：
☺ 激素为治疗PM、DM的首选药物，应用越早，起效越快。 ☺ 起始剂量为强的松1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。
—— 系统性血管炎：
☺ 重症血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等，激素和免疫抑剂为治 疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。
肾上腺皮质的结构及分泌
球状带：盐皮质激素/醛固酮 束状带：糖皮质激素 / 氢化可的 松 网状带：性激素
糖皮质激素的结构特点
②糖皮质激素的 C17上有-OH；C11 上有=O或-OH；
糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；
盐皮质激素的结构特点
③盐皮质激素的C17 上无-OH；C11上无=O 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或或有O有与OC与18相C联18相联；
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——副作用
3.骨质疏松：
☺ 椎体压缩性骨折，股骨头坏死 ☺ 预防：尽量减药，及早停药，补充Ca2+,
Vit D2等。对绝经后妇女建议雌激素替代 治疗，男性患者加用雄激素替代治。 对高 危患者应加用双磷酸盐
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——副作用
wenku.baidu.com 糖皮质激素诱导抗炎作用
• 抑制炎症反应 • 减轻红肿热痛
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 药理学
口服
游离，起生物活性作用， 占10%
静脉注射 局部使用
吸收入血
与血浆白蛋白结合，占 15%，很快被肝脏代谢 灭活
与皮质激素球蛋白高 亲和性结合，占75%
规范使用糖皮质激素
• 糖皮质激素的作用机理
☺ 大剂量冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)：多系统 严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。
☺ 局部使用：皮肤病损，关节腔注射
—— 类风湿关节炎：
☺ 小剂量激素作为RA治疗的二线药物，强的松5-7.5mg即可获得 明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。
☺ 严重关节外受累时亦可冲击治疗。
• 内分泌替代治疗：
原发或继发肾上腺皮质功能减退
• 抗炎和免疫抑制治疗：
风湿免疫病 变态反应性疾病和过敏性疾病 防止器官移植的排斥反应 严重感染或炎症 抗休克 血液病 眼病、皮肤疾病
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 临床应用
糖皮质激素在风湿免疫病中的应用
—— 系统红斑狼疮：
☺ 中小剂量（强的松 5-30mg/d）：改善SLE的一般症状、关节 炎、浆膜炎、皮肤病变等
GC抗炎和免疫抑制作用的机制：
——细胞水平上的认识 ☺ 白细胞循环动力学的改变 ☺ 炎性细胞功能改变 ☺ 诱导淋巴细胞调亡
——分子水平上的认识： ☺ 经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 ☺ 新的认识
糖皮质激素抗炎作用机制（1）
➢ 抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性 反应进一步发生
参加适量运动。 ▪ 尽可能用小剂量。 ▪ 如有可能，采用隔日给药法。
常用糖皮质激素的特点
• 氢化可的松(Hydrocortisone) ：副作用大，应用 较少
• 泼尼松（强的松prednisone）：抗炎作用较强， 副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用
• 泼尼松龙（强的松龙，prednisolone）：吸收代 谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少 ，适于关节腔注射
– 诱导抗炎作用 – 临床应用意义
• 糖皮质激素使用的方法
– 全身 – 局部（骨科、关节痛、皮肤科等常常使用）
• 局部作用最大化，全身作用最小化
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——药理学（常用类型的比较）
药物 短效
作用持续时 糖皮质激 盐皮质激 等效剂量 血浆半衰期 间（小时） 素作用 素作用 （mg） （分钟）
☺ 风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。 ☺ 大动脉炎：激素为首选药物，40-60mg/d开始，根据临床和炎性
指标渐减。 ☺ 白塞病：局部或全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 临床应用
糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：
—— 复发性多软骨炎：
• 甲泼尼龙（甲强龙，Methylprednisolone）：作 用较强而持久。
常用糖皮质激素的特点
• 去炎松（traimcinolone）：注射作用缓慢而持久， 水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减 轻、潮红、抑郁等副作用
☺ 激素主要用于重症患者，起始计量30-60mg，症状好转后尽快 减量。
☺ 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应 用甲强龙冲击。
—— 血清阴性脊柱关节病：
☺ 炎性活动性关节腔内注射。 ☺ 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效，但缺乏临床对照研究。 ☺ 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——副作用
6.类固醇激素性糖尿病：
☺ 长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病 ☺ 或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原
有糖尿病恶化。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——副作用
7.诱发精神症状：
☺ 症状可表现为失眠、欣快、激动、 幻觉、精神紊乱等
Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR
皮质激素副作用的防治
▪ 饮食： • 少吃甜食，吃清淡食物。 • 增加富钙饮食如牛奶及奶酪。 • 每天补充适量的维生素如VitD、K、B6及B12
。 ▪ 鼓励病人改变生活方式，戒烟，减少饮酒，
总之，GC的作用应该是多 途径、多位点、多步骤的。 但是——
☺ 细胞处于不同的病理生 理环境时，各种机制之间存 在着怎样的优先主次关系？
☺ 在诸多机制中哪些是与 其药理作用相关，而某些与 其副作用相关的？
☺ 如何选择合理的临床使 用方案？冲击治疗的合理剂 量到底是多少？
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 作用机制
4.诱发或加重感染：
☺ 机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，G-杆菌 ，真菌，疱疹等感染
☺ 原来静止的结核病灶，变成活动或扩散
☺ 激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏 诊，应提高警惕。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——副作用
5.诱发或加重溃疡病： ☺ 症状常隐匿，容易忽视 ☺ 消化道出血或穿孔等并发症发生率较高
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 不良反应
糖皮质激素有那些副作用
糖皮质激素出现副作用的原因
– 医生因素 • 掌握正确的适应症的选择、操作规 范等因素都会影响患者的治疗效果
– 患者因素 • 患者教育不够，停药措施不规范
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 副作用
规范使用糖皮质激素
北京协和医院风湿免疫科 曾小峰
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） ——前言
• 天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有 重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎 等
• 糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上 腺糖皮质激素的类似物
• 1948年，Hench等人首次将可的松用于类风 湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮 质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。
青光眼
诱发或加 重溃疡病 骨质疏松
还有 ……
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 副作用
1.停药时出现的不良反应：
☺ 医源性肾上腺皮质功能不全
☺ 撤药综合症 ☺ 反跳现象
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 副作用
2.医源性Cushing 综合征： ☺ 全身用药2周内就可出现下丘脑-垂体-肾上 腺轴（HPA）抑制 ☺ 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 ☺ 与原发性cushing 综合征临床表现基本相同 ，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高 的表现较轻
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 作用机制
新的认识 (1)受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成
GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信 号转导过程。 (2)除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的 特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞 凋亡有关。 (3)细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细 胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋 白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免 疫细胞的活化和功能的维持
抗炎分子表达增加
AP
皮质类固醇基因
基 因 (DN A) 细胞核
AP=Actived Protein激 活蛋白
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 作用机制
受体介导的基因转录调控作用
1. GC进入细胞内，与胞浆中特异 性受体GR结合,形成GC-GR复 合物。
2. 该复合物进入核内，通过直接 和间接两种方式参与基因转录 调节： 直接：与DNA上特定序列— 糖皮质激素反映元件（glucocorticoid reaction element, GRE） 间接：抑制NF-κB 、AP-1等 转录活性因子，抑制炎性基因 的表达
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 禁忌症
活动性消化道溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 青光眼 库兴综合征 抗菌药不能控制的感染等
选择合适的药物
选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？
– 生物半衰期 – 盐皮质激素的作用 – 生物等效性 – 制剂的配方及工艺 – 治疗费用
可的松
8-12
0.8
0.8
25
30
氢化可的松 8-12
1
1
20
90
中效
强的松
12-36
4
强的松龙
12-36
4
甲基强的松龙 12-36
5
长效
0.8
5
60
0.8
5
200
0.5
4
180
地塞米松 倍他米松
36-54 36-54
20-30
0
20-30
0
0.75
100-300
0.6
100-300
糖皮质激素（glucocorticoid，GC） —— 临床应用
➢ 抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细 胞因子（尤其是白细胞介素-1以及肿瘤坏死因子）的释放
➢ 诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶A2产生、从而花生 四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列 腺素的产生减少
糖皮质激素抗炎作用机制（2）
➢糖皮质激素抑制环氧化酶2（COX-2)的产生 ➢ T细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降 ➢ 通过抑制κB抑制因子α基因的转录活性抑制粘附因子 （ICAM-li）以及细胞因子（IL-1,TNFα)的分泌，从而抑制核转 录因子NF κB的产生 ➢ 干预Ap-1,NF-AT转录因子的活性 ➢ 诱导淋巴细胞的调亡
胸腹水，肾和脾中分布最少 。 • GC主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大
部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。
糖皮质激素的调节
• GCS的分 泌通过 HPA轴控 制。
• 24小时的 生物节律 ，凌晨血 浆浓度高 ，到傍晚 时该水平 只剩1/4 。
皮质类固醇的作用机理
细胞膜
皮质类固醇
皮质类固醇受体 炎症因子表达下降