神经退行性疾病治疗药物

主要临床特征：
为肌肉强直或僵硬以及运动功能障碍，肌肉震颤。
PD是中老年人的常见病，在60岁以上的老年人患病率 约为1%，且随年龄增长发病率呈上升趋势。
抗帕金森病药分类
根据作用机制可分为五类：
拟多巴胺药 外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）、多巴胺
受体激动剂 多巴胺加强剂抑制剂
单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
第二代AChEI
加兰他敏 Galantamine
卡巴拉汀 rivastigmine
石杉碱甲 huperzine A
作用同多奈哌齐。
作用同多奈哌齐。
高效可逆的竞争性AChEI，抑制 活性和选择性比他克林高，毒性 低。易通过血脑屏障，有效时间 长，安全系数高，有明显促进学 习记忆作用，能改善或保护脑缺 氧、抽搐产生的记忆损害。
思考题
1.简述L-dopa治疗帕金森病的作用机制，临床上L-dopa常 与苄丝肼或卡比多巴合用，为什么？
2. 临床常用的抗阿尔茨海默病药物有哪几类?举例说明。
分析
一般的MAOI可在体内阻止DA的降解，增强药效，但可导 致心率加快及高血压危象，不宜与L-dopa同用，需停用Ldopa2天后再使用。司来吉兰为选择性MAOI，可降低脑内 DA的代谢，延长DA的有效时间，作为治疗PD的辅助药物与 L-dopa合用，可增强和延长L-dopa/的疗效，降低L-dopa用量 ，减少外周副作用，消除长期单用L-dopa出现的“开-关”现 象，明显减少PD的波动，与传统的非选择性MAOI不同，不 会增加酪胺类物质的高血压反应。
与第一代多巴胺受体激动剂不同，没有麦角林结 构，主要对已出现“开-关”现象的患者进行辅助 治疗。
本品作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足， 提高交感神经紧张性。
罗匹尼罗——体内代谢
去丙基物（2）有多巴胺受体激动剂的活性，对D3受 体的亲和力大于D2受体。（1）的活性较小，（3） 无活性。
其他药物
除了本品以外，非麦角衍生物的多巴胺D2受体激动剂还有普 拉克索（pramipexole）和吡贝地尔（piribedil），这些 药物的副作用较小，没有麦角衍生物的致肺纤维化作用，有望 成为抗PD的一线药物。
四、多巴胺加强剂及其他药物
作用机制是减少脑内多巴胺的代谢，提高多巴胺水平
单胺氧化酶（MAO）、多巴胺β-羟基化酶（DBH）和儿 茶酚-O-甲基转移酶（COMT)
化学名
4-[2-（二正丙氨基）乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸
盐 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
hydrochloride）
罗匹尼罗（ropinirole）
于1996年上市，新的非麦角类多巴胺受体激动剂， 属于强效、选择性多巴胺D2受体激动剂。
药物学家J.Gril和J.Cummings 把AD的药物治疗靶 标分为两组：
一组是针对症状治疗的药物靶标 包括以神经递质为基础的胆碱酯酶、烟碱、毒蕈碱、γ-氨基 丁酸、天冬氨酸、血清素（5-HT1A , 5-HT4和5-HT6 ）和 组胺H3受体，还有其他的类磷酸酯酶和PPAR-γ受体；
另一组是用于改善疾病的靶标与Aβ、tau蛋白和神经保护作 用密切相关。
罗匹尼罗——构效关系
罗匹尼罗——药理作用
用于治疗PD，治疗中度到重度的不宁腿（多动腿） 综合症。
既能改善运动徐缓、僵直和震颤， 还能改善患者日常生活能力及抑郁情绪，减少长期使
用L-dopa引起的并发症以及减轻患者现有的并发症 不良反应较轻，有梦幻、恶心、呕吐、消化不良、腹
痛、头晕、嗜睡和直立性低血压。
左旋多巴（L-dopa）
DA的前体药物 以分子形式透过血脑屏障，进入神经中枢后在多巴胺
脱酸酶的作用下释放DA。使纹状体内的多巴胺和乙酰 胆碱的浓度趋于平衡，从而改善帕金森病患者的症状
DA与N-甲二氢烟酸结合前药
左旋多巴 （levodopa）
又名左旋多巴，L-dopa。
化学名
（-）-3-（3,4-二羟基苯基）-L-丙氨酸
多巴胺受体: D1和D2两个家族。
D1受体位于突触后 D2受体位于突触前
多巴胺受体与多巴胺神经元释放的多巴胺，或左旋多 巴脱羧得到的多巴胺结合，发挥各种生理作用。
瑞典科学家阿尔维德·卡尔松
多巴胺受体激动剂
能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地 激动D2受体，从而发挥作用。
罗匹尼罗（ropinirole）
一、抗帕金森病药物
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）
又称震颤性麻痹，是中枢神经系统锥体外系 功能障碍引起的一种慢性进行性疾病，是继 AD之后的第二大神经退行性疾病。
病理特征：
黑质及黑质纹状体通路多巴胺能神经元进行性病变缺失和脑 内出现小体，多巴胺合成减少，使纹状体内的多巴胺减少， 抑制乙酰胆碱的功能降低，乙酰胆碱的功能亢进，引起一系 列震颤麻痹的症状。
Aβ自身聚集能力很强，很容易聚集形成可溶性的寡聚体， 最后发展成不可溶的纤维样蛋白，最终导致神经元病变， 导致AD。
其他药物（抗胆碱药（anticholinergics）及抑制多 巴胺的重摄取药物等）
(一）、拟多巴胺药物 （dopamine analogs）
拟多巴胺药物
可透过血脑屏障，代谢成为多巴胺，而发挥 药理作用的药物
由于多巴胺的碱性较强，在体内生理pH条件下 以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入神经 中枢，不能外源性直接供给DA。
抗AD药物分类
根据作用机制分类： 乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制A生成的药物 抑制A聚集的药物
具有神经保护和促进大脑功能恢复的药物
知识链接——胆碱能假说
胆碱能假说： 在大脑基底的胆碱能 神经元功能退化和大 脑皮层及其他区域相 关胆碱能神经传递的 丢失是造成AD病人的 认知功能障碍的主要 原因。
一、乙酰胆碱酯酶抑制剂 AChEI
常用的MAOI和COMTI
其他药物
一些作用于中枢的抗胆碱药物、抗抑郁药抑制、多巴胺 的重摄取药物，5-HTIA激动剂，腺苷受体拮抗剂，谷氨 酸受体拮抗剂等也作为治疗PD的辅助药物。
常用药物有：
其他药物
案例
PD患者，68岁，用L-dopa/卡比多巴进行治疗。但PD症状仍 在加重，且BP 130/80，HR125，医生改用MAOI和维持原Ldopa//卡比多巴给药量进行综合治疗。据报道MAOI与L-dopa/ 联合疗法出现高血压症状，当给予患者司来吉兰与L-dopa//卡比 多巴联合用药治疗，是否出现类似的反应，请解释。
2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-（苯甲基）-4-哌啶基]甲基]1H-茚-1-酮盐酸盐
代谢
30%以原形由尿排泄，其他由CYP450代谢为多种 代谢物
药理作用
用于轻度或中度AD的治疗，对血管性痴呆也有效， 具有改善患者认知功能和精神状态，延缓病情的发
展，保持脑功能等活性的作用。 不良反应
“开-关”现象 突然多动不安为“开”，而后又出现肌强 直，不能运动为“关”
代谢
二、外周多巴胺脱羧酶抑制剂
抑制中枢以外的L-dopa转化成为DA，使更多的Ldopa到达中枢再转化为DA发挥作用，缓解DA缺乏所 致的PD。
常用的外周多巴胺脱羧酶抑制剂:
卡比多巴（carbidopa）、苄丝肼（benserazide） 心宁美(sinemet):卡比多巴与L-dopa的复方制剂（1:4或1:10） 美多巴（madopar）:苄丝肼与L-dopa的复方制剂（1:4）
临床特征：隐袭起病，进行性智能衰退、言语障碍和 行为异常，并伴有幻觉及/或妄想、易激惹，多伴有人 格改变。
AD发病的相关假说
β-淀粉样蛋白（Aβ）级联假说 胆碱能损伤假说 胆固醇变化假说 自由基损伤假说 钙离子通道受损假说 炎症反应假说 线粒体机能障碍假说 细胞凋亡假说等。
药物治疗AD靶标
毒扁豆碱 physostigmine
他克林 tacrine
阿米利定 Amiridine
抑制AChE和BuChE。毒性小，有 良好的耐受性，主要治疗中度AD。
可阻滞K+和Na+通道，有毒蕈碱样拟 胆碱作用。提高AD患者20%～30% 的记忆和认知能力延缓病情发展，但 有严重的肝中毒。
作用与他克林相同，不同的是肝中毒不 明显，可用于长期治疗。
AChEI——基于AD胆碱能缺乏的发病机制研发的
药理作用：阻止ACh与AChE的结合，从而提高脑内乙 酰胆碱的含量，恢复胆碱能神经传导，从而提高患者学 习记忆能力和认知水平。
他克林(tacrine)是第一个被批准用于治疗AD的 AChEI.
这些药物只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。
第一代AChEI
主要表现为恶心、呕吐、腹泻、头晕、失眠、肌肉痉挛、 疲乏等。多数不良反应是短暂、轻微和一过性的。
二、抑制A生成的药物
Aβ是一种小肽，相对分子质量约4.2 kD， 由39～43个氨基酸残基组成，
知识链接——Aβ的生成途径
Aβ由APP经分泌酶剪切而成。APP在分泌酶作用下以两种 不同的途径裂解：在正常情况下，大多数APP经α-分泌 酶作用生成一种大的、可溶解APPsα片段。余下的C端片 段在γ分泌酶作用下裂解为小的片段；Aβ是由β-分泌 酶裂解APP的Aβ区的N端，然后γ-分泌酶裂解跨膜区， 由此产生Aβ。
第六节 神经退行性疾病治疗药物
Drug for neurodegeneration disease
基本要求
1．熟悉左旋多巴的结构、化学名、理化性质、 代谢及用途。
2．熟悉抗帕金森病药物和抗阿尔茨海默病药 物的类型和作用机制。
3．熟悉罗匹尼罗、盐酸多奈哌齐的结构、化 学名、性质、代谢及用途。
4．了解溴隐亭、他克林、（-）石杉碱甲、 吡拉西坦的结构及用途。