胆道恶性肿瘤分子靶向治疗临床研究进展
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厄洛替尼（erlotinib）是一种选择性 EGFR/HER1 酪氨酸 激酶抑制剂。Philip 等 对 ［11］ 42 例进展期胆道恶性肿瘤病人 （16 例 GBC，15 例 ICC，9 例 ECC，2 例未分类）进行 erlotinib 单药治疗，经过 6 个月随访，7 例病人病情无进展，纳入病人 中位 OS 为 7.5 个月。一项纳入 268 例晚期胆道恶性肿瘤病 人的Ⅲ期临床试验中随机分配 133 例病人至吉西他滨联合 奥沙利铂（GEMOX）治疗组，其中 84 例胆管癌（CC），47 例 GBC，2 例壶腹癌 。 ［12］ 135 例病人(96 例 CC，35 例 GBC，4 例 壶腹癌)至 GEMOX 联合 erlotinib 治疗组。两组的中位 PFS 分别为 4.2 个月和 5.8 个月，erlotinib 的加入使中位 PFS 得到 提高，但两组的 OS 差异并无统计学意义。
帕尼单抗（panitumumab）是靶向 EGFR 的人源化单克 隆抗体。一项二期临床研究对 46 例 K-ras 野生型胆道恶性 肿瘤病人（10 例 ICC，21 例 ECC，7 例肝门胆管癌，8 例未分 类）进行 panitumumab 联合 GEMOX 治疗，86%的病人病情 得到控制，中位 PFS 为 8.3 个月，中位 OS 为 10 个月［9］。Sohal 等［10］报道了对 35 例进展期胆管癌病人进行 panitumumab 联 合吉西他滨和伊立替康治疗的临床研究，2 例获得 CR，9 例 获得部分缓解（PR）。2 例病人获得了手术机会，但该研究 由于无对照组，panitumumab 自身在该治疗方案中的作用无 法被阐释清楚。 2.1.2 小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 小分子 EGFR 酪 氨酸激酶抑制剂通过竞争抑制 EGFR 胞内区的 ATP 结合位 点,阻断 EGFR 生成信号传递至细胞内，从而阻断下游信号 的传导，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和肿瘤血管的生成。
【关键词】 胆道肿瘤；分子靶向治疗 Keywords biliary tract neoplasms; molecular targeted therapy
胆道恶性肿瘤是起源于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，包 括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝外 胆 管 癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）和 胆 囊 癌 （gallbladder carcinoma，GBC）。近年来其发病率在全球范 围内呈上升趋势。手术是可能治愈胆道恶性肿瘤的主要 手段［1］，但由于其恶性程度高，发病隐匿，大多数病人在确 诊时已丧失手术机会。胆道恶性肿瘤对放、化疗不敏感。 吉西他滨联合顺铂作为未能手术的进展期胆道恶性肿瘤 病人的一线化疗方案，中位总生存期（overall survival, OS） 仍不足 1 年。探索更为有效的治疗方案是当下亟待解决的 问题。
拉 帕 替 尼（lapatinib）是 一 种 口 服 的 小 分 子 EGFR 及 Her2 抑制剂。一项入组了 17 例胆道恶性肿瘤病人（5 例 GBC，9 例 CC，3 例壶腹部癌）的Ⅱ期临床试验对 lapatinib 单 药疗效进行了观察 。 ［13］ 中位 PFS 和 OS 分别为 1.8 个月和 5.2 个月。另一项对胆道恶性肿瘤行 lapatinib 单药治疗的 临床试验由于临床无效提前终止。综上所述，lapatinib 单
药对胆道恶性肿瘤未表现出很好的疗效。关于 lapatinib 与 其他细胞毒性药物联合应用的效果仍有待进一步研究。 2.2 针对血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗 贝伐单抗 （bevacizumab）是美国 FDA 首个批准的人源化抗 VEGF 单克 隆抗体，它能够特异性抑制 VEGF，阻止其与内皮细胞表面 的 FLT-1 等受体结合，抑制肿瘤内血管新生，延缓肿瘤的生 长和转移。Zhu 等 报 ［14］ 道了一项关于 GEMOX 联合 bevacizumab 治疗晚期胆道恶性肿瘤的安全性和有效性的Ⅱ期临 床研究。该研究入组 35 例病人（22 例 ICC，3 例 ECC，10 例 GBC），中位 PFS 为 7 个月，中位 OS 为 12.7 个月。由于试验 设计、病例选择及化疗方案的偏倚，尽管试验结果令人兴 奋，但是 bevacizumab 自身在试验中发挥的作用仍需进一步 的证实。 2.3 靶向 MEK 的治疗 司美替尼(selumetinib)为 MEK1/2 的非 ATP 竞争性小分子抑制剂，通过调控 Ras/Raf/MEK/ ERK 通路中关键蛋白激酶 MEK 水平来抑制多种肿瘤的生 长。一项报道 selumetinib 治疗胆道恶性肿瘤的Ⅱ期临床试 验，共入组 28 例病人（17 例 ICC，7 例 GBC，4 例 ECC），中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 9.8 个月，3 例病人获得 PR［15］。 2.4 多激酶抑制剂 索拉非尼（sorafenib）是一种小分子多 靶点口服抗癌新药，不仅能抑制 Raf/MEK/ERK 通路，还能 抑制 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR－β、KIT 和 FLT-3。由 此可见，sorafenib 既可抑制肿瘤生长，又可阻断肿瘤新生血 管形成。Bengala 等 对 ［16］ 46 例进展期胆道恶性肿瘤（14 例 GBC，5 例 ECC，27 例 ICC）病人采用 sorafenib 单药治疗，仅 有 1 例获得 PR，中位 PFS 及 OS 分别为 2.3 个月和 4.4 个月。 用药期间观察到的最常见的不良反应是皮疹和乏力，部分 病人因毒性作用减量治疗。Lee 等 用 ［17］ sorafenib 联合顺铂 和吉西他滨的治疗方案对 39 例胆管腺癌病人进行治疗，中 位 PFS 和 OS 分别为 6.5 个月和 14.4 个月。与吉西他滨联合 顺铂方案治疗胆道恶性肿瘤疗效的历史数据相比， sorafenib 的加入并没有明显提高疗效，却增加了毒副反 应。El-Khoueiry 等 对 ［18］ 30 例病人采取 sorafenib 和 erlotinib 联用方案，由于没有获得预期数量的生存病人和 4 个月的 中位 PFS 而提前终止。上述临床试验结果显示 sorafenib 单 药及联合细胞毒性药物治疗胆道恶性肿瘤的疗效非常有 限，它与其他药物联合应用对胆道恶性肿瘤的疗效尚有待 观察。
基金项目：国家自然科学基金面上项目 (No.31371425) ； 辽宁省自然科学基金 (No.2013023056) ；辽宁省教育厅科研项 目（No.L2012289）
作者单位：中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁沈阳 110004
通信作者：郭启勇，E-mail: guoqy@sj-hospital.org
西妥昔单抗（cetuximab）是第一个在全球多个国家获
中国实用外科杂志 2015 年 4 月 第 35 卷 第 4 期
· 461 ·
准上市的靶向作用于 EGFR 的人鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗 体。Gruenberger 等［6］对 30 例局灶不能切除或转移性胆道 恶性肿瘤病人（9 例 ICC，18 例 ECC，3 例 GBC）采取 cetuximab 联合吉西他滨和顺铂的治疗方案，客观总有效率达到 63％，3 例病人获得完全缓解（complete response，CR），中位 无进展生存期（progression free survival, PFS）为 8.3 个月，OS 为 15.2 个月。9 例病人（5 例 ICC，4 例 ECC）经过治疗获得手 术机会，PFS 达到 21.2 个月。有 3 例病人检测到 K-ras 基因 突变，而 K-ras 基因状态对治疗效果无明显影响。Rubovszky 等［7］报道的一项Ⅱ期临床试验，共纳入 34 例进展期胆道 恶性肿瘤病人（16 例 ICC，8 例 ECC，10 例 GBC），对他们联 合应用 cetuximab、吉西他滨和卡培他滨治疗。临床受益率 达 76.5%，其中 2 例获得 CR，经过 15.4 个月的随访，中位 PFS 为 34.3 周，中位 OS 为 62.8 周。该试验结果与 Eckel 等［8］ 对进展期胆道恶性肿瘤病人行常规姑息化疗的一项荟萃 分析结果相比，PFS 及 OS 得到显著提高。入组的病人中并 未检测到有意义的 K-ras 基因突变。
EGFR 表达率分别为 81%~100%、53%~79% 和 39%~83%， 过表达率分别为 5%~20%、10%~32%和 12%，这种过表达与 肿瘤分期、浸润及淋巴结转移密切相关［2-3］。因此，EGFR 可 以作为胆道恶性肿瘤的重要靶点。 1.2 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF） VEGF 在肿瘤相关血管形成过程中起重要作用， 其主要通过与内皮细胞表面的特异性受体(VEGFR) 结合， 激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成，为肿瘤提供氧 气、营养和转移途径。其在 ECC、ICC 及 GBC 中的过表达率 分别为 32%～59%，50%和 63%。这种过表达与肿瘤的淋 巴结转移，浸润深度有关［4-5］。 1.3 有丝分裂原胞外信号调节激酶（mitogen extracellular kinase，MEK） MEK 是有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导途径中的关键 调节因子，可被各种炎症、环境应激反应，生长因子（EGF， Baidu NhomakorabeaEGF，BRAF 基因等）及其受体等激活而磷酸化，活化的 MEK 继而激活胞外信号调控激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），使 ERK 入核调节转录因子活性，从而 调控细胞的增殖、分化、凋亡。 1.4 其他潜在靶点 除上述胆道恶性肿瘤的几个常见主 要靶点外，还有针对其他靶点的药物正处在临床前及临床 试验阶段，例如针对 BRAF 基因、PI3K 信号通路，c-MET 基 因，COX-2 基因等靶点的治疗。关于胆道恶性肿瘤发病机 制仍有待于在分子、基因水平上进行深入研究，以探索出 更切实有效的治疗靶点。
为靶点，通过选择特异性的阻断剂干预受该分子调控的信 号传导通路，从而抑制肿瘤生长、进展及转移。目前，胆道 恶性肿瘤分子靶向治疗主要针对如下靶点。 1.1 表 皮 生 长 因 子 受 体（epidermal growth factor receptor, EGFR） EGFR 属于 ErbB 家族，是一种具有酪氨酸激酶活 性的跨膜蛋白，其结构包括胞外区，跨膜区和胞内区，胞外 区与配体结合后发生二聚化，继而激活胞内的酪氨酸激酶 活性，启动 RAS/MAPK、PI3K 等多条信号传导通路，从而导 致 肿 瘤 细 胞 的 生 长 、转 移 和 存 活 。 ECC，ICC 和 GBC 的
2 胆道恶性肿瘤靶向治疗临床研究现状 2.1 针对 EGFR 的靶向治疗 目前靶向 EGFR 的抗肿瘤药 物主要分为两类：抗 EGFR 单克隆抗体和小分子酪氨酸激 酶抑制剂。 2.1.1 抗 EGFR 单克隆抗体 抗 EGFR 单克隆抗体通过与 EGFR 的胞外配体特异性结合，使 EGFR 失去活性，阻断 EGFR 的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和新生血管 的形成。
近年来，对胆道恶性肿瘤分子通路研究的不断发展为 其靶向治疗提供了理论基础和新的可能。目前，多种靶向 药物正在进行临床或临床前期研究，并取得了初步成果， 为该肿瘤治疗带来了新的希望。本文将对这些靶向治疗 的临床研究进展做一综述。
1 胆道恶性肿瘤靶向治疗基础 分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些信号分子
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中国实用外科杂志 2015 年 4 月 第 35 卷 第 4 期
文献综述
文章编号：1005-2208（2015）04-0460-04 DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.04.31
胆道恶性肿瘤分子靶向治疗临床研究进展
中图分类号：R6 文献标志码：A
王 威，温 锋，赵相轩，郭启勇
帕尼单抗（panitumumab）是靶向 EGFR 的人源化单克 隆抗体。一项二期临床研究对 46 例 K-ras 野生型胆道恶性 肿瘤病人（10 例 ICC，21 例 ECC，7 例肝门胆管癌，8 例未分 类）进行 panitumumab 联合 GEMOX 治疗，86%的病人病情 得到控制，中位 PFS 为 8.3 个月，中位 OS 为 10 个月［9］。Sohal 等［10］报道了对 35 例进展期胆管癌病人进行 panitumumab 联 合吉西他滨和伊立替康治疗的临床研究，2 例获得 CR，9 例 获得部分缓解（PR）。2 例病人获得了手术机会，但该研究 由于无对照组，panitumumab 自身在该治疗方案中的作用无 法被阐释清楚。 2.1.2 小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 小分子 EGFR 酪 氨酸激酶抑制剂通过竞争抑制 EGFR 胞内区的 ATP 结合位 点,阻断 EGFR 生成信号传递至细胞内，从而阻断下游信号 的传导，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和肿瘤血管的生成。
【关键词】 胆道肿瘤；分子靶向治疗 Keywords biliary tract neoplasms; molecular targeted therapy
胆道恶性肿瘤是起源于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，包 括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝外 胆 管 癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）和 胆 囊 癌 （gallbladder carcinoma，GBC）。近年来其发病率在全球范 围内呈上升趋势。手术是可能治愈胆道恶性肿瘤的主要 手段［1］，但由于其恶性程度高，发病隐匿，大多数病人在确 诊时已丧失手术机会。胆道恶性肿瘤对放、化疗不敏感。 吉西他滨联合顺铂作为未能手术的进展期胆道恶性肿瘤 病人的一线化疗方案，中位总生存期（overall survival, OS） 仍不足 1 年。探索更为有效的治疗方案是当下亟待解决的 问题。
拉 帕 替 尼（lapatinib）是 一 种 口 服 的 小 分 子 EGFR 及 Her2 抑制剂。一项入组了 17 例胆道恶性肿瘤病人（5 例 GBC，9 例 CC，3 例壶腹部癌）的Ⅱ期临床试验对 lapatinib 单 药疗效进行了观察 。 ［13］ 中位 PFS 和 OS 分别为 1.8 个月和 5.2 个月。另一项对胆道恶性肿瘤行 lapatinib 单药治疗的 临床试验由于临床无效提前终止。综上所述，lapatinib 单
药对胆道恶性肿瘤未表现出很好的疗效。关于 lapatinib 与 其他细胞毒性药物联合应用的效果仍有待进一步研究。 2.2 针对血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗 贝伐单抗 （bevacizumab）是美国 FDA 首个批准的人源化抗 VEGF 单克 隆抗体，它能够特异性抑制 VEGF，阻止其与内皮细胞表面 的 FLT-1 等受体结合，抑制肿瘤内血管新生，延缓肿瘤的生 长和转移。Zhu 等 报 ［14］ 道了一项关于 GEMOX 联合 bevacizumab 治疗晚期胆道恶性肿瘤的安全性和有效性的Ⅱ期临 床研究。该研究入组 35 例病人（22 例 ICC，3 例 ECC，10 例 GBC），中位 PFS 为 7 个月，中位 OS 为 12.7 个月。由于试验 设计、病例选择及化疗方案的偏倚，尽管试验结果令人兴 奋，但是 bevacizumab 自身在试验中发挥的作用仍需进一步 的证实。 2.3 靶向 MEK 的治疗 司美替尼(selumetinib)为 MEK1/2 的非 ATP 竞争性小分子抑制剂，通过调控 Ras/Raf/MEK/ ERK 通路中关键蛋白激酶 MEK 水平来抑制多种肿瘤的生 长。一项报道 selumetinib 治疗胆道恶性肿瘤的Ⅱ期临床试 验，共入组 28 例病人（17 例 ICC，7 例 GBC，4 例 ECC），中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 9.8 个月，3 例病人获得 PR［15］。 2.4 多激酶抑制剂 索拉非尼（sorafenib）是一种小分子多 靶点口服抗癌新药，不仅能抑制 Raf/MEK/ERK 通路，还能 抑制 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR－β、KIT 和 FLT-3。由 此可见，sorafenib 既可抑制肿瘤生长，又可阻断肿瘤新生血 管形成。Bengala 等 对 ［16］ 46 例进展期胆道恶性肿瘤（14 例 GBC，5 例 ECC，27 例 ICC）病人采用 sorafenib 单药治疗，仅 有 1 例获得 PR，中位 PFS 及 OS 分别为 2.3 个月和 4.4 个月。 用药期间观察到的最常见的不良反应是皮疹和乏力，部分 病人因毒性作用减量治疗。Lee 等 用 ［17］ sorafenib 联合顺铂 和吉西他滨的治疗方案对 39 例胆管腺癌病人进行治疗，中 位 PFS 和 OS 分别为 6.5 个月和 14.4 个月。与吉西他滨联合 顺铂方案治疗胆道恶性肿瘤疗效的历史数据相比， sorafenib 的加入并没有明显提高疗效，却增加了毒副反 应。El-Khoueiry 等 对 ［18］ 30 例病人采取 sorafenib 和 erlotinib 联用方案，由于没有获得预期数量的生存病人和 4 个月的 中位 PFS 而提前终止。上述临床试验结果显示 sorafenib 单 药及联合细胞毒性药物治疗胆道恶性肿瘤的疗效非常有 限，它与其他药物联合应用对胆道恶性肿瘤的疗效尚有待 观察。
基金项目：国家自然科学基金面上项目 (No.31371425) ； 辽宁省自然科学基金 (No.2013023056) ；辽宁省教育厅科研项 目（No.L2012289）
作者单位：中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁沈阳 110004
通信作者：郭启勇，E-mail: guoqy@sj-hospital.org
西妥昔单抗（cetuximab）是第一个在全球多个国家获
中国实用外科杂志 2015 年 4 月 第 35 卷 第 4 期
· 461 ·
准上市的靶向作用于 EGFR 的人鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗 体。Gruenberger 等［6］对 30 例局灶不能切除或转移性胆道 恶性肿瘤病人（9 例 ICC，18 例 ECC，3 例 GBC）采取 cetuximab 联合吉西他滨和顺铂的治疗方案，客观总有效率达到 63％，3 例病人获得完全缓解（complete response，CR），中位 无进展生存期（progression free survival, PFS）为 8.3 个月，OS 为 15.2 个月。9 例病人（5 例 ICC，4 例 ECC）经过治疗获得手 术机会，PFS 达到 21.2 个月。有 3 例病人检测到 K-ras 基因 突变，而 K-ras 基因状态对治疗效果无明显影响。Rubovszky 等［7］报道的一项Ⅱ期临床试验，共纳入 34 例进展期胆道 恶性肿瘤病人（16 例 ICC，8 例 ECC，10 例 GBC），对他们联 合应用 cetuximab、吉西他滨和卡培他滨治疗。临床受益率 达 76.5%，其中 2 例获得 CR，经过 15.4 个月的随访，中位 PFS 为 34.3 周，中位 OS 为 62.8 周。该试验结果与 Eckel 等［8］ 对进展期胆道恶性肿瘤病人行常规姑息化疗的一项荟萃 分析结果相比，PFS 及 OS 得到显著提高。入组的病人中并 未检测到有意义的 K-ras 基因突变。
EGFR 表达率分别为 81%~100%、53%~79% 和 39%~83%， 过表达率分别为 5%~20%、10%~32%和 12%，这种过表达与 肿瘤分期、浸润及淋巴结转移密切相关［2-3］。因此，EGFR 可 以作为胆道恶性肿瘤的重要靶点。 1.2 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF） VEGF 在肿瘤相关血管形成过程中起重要作用， 其主要通过与内皮细胞表面的特异性受体(VEGFR) 结合， 激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成，为肿瘤提供氧 气、营养和转移途径。其在 ECC、ICC 及 GBC 中的过表达率 分别为 32%～59%，50%和 63%。这种过表达与肿瘤的淋 巴结转移，浸润深度有关［4-5］。 1.3 有丝分裂原胞外信号调节激酶（mitogen extracellular kinase，MEK） MEK 是有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导途径中的关键 调节因子，可被各种炎症、环境应激反应，生长因子（EGF， Baidu NhomakorabeaEGF，BRAF 基因等）及其受体等激活而磷酸化，活化的 MEK 继而激活胞外信号调控激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），使 ERK 入核调节转录因子活性，从而 调控细胞的增殖、分化、凋亡。 1.4 其他潜在靶点 除上述胆道恶性肿瘤的几个常见主 要靶点外，还有针对其他靶点的药物正处在临床前及临床 试验阶段，例如针对 BRAF 基因、PI3K 信号通路，c-MET 基 因，COX-2 基因等靶点的治疗。关于胆道恶性肿瘤发病机 制仍有待于在分子、基因水平上进行深入研究，以探索出 更切实有效的治疗靶点。
为靶点，通过选择特异性的阻断剂干预受该分子调控的信 号传导通路，从而抑制肿瘤生长、进展及转移。目前，胆道 恶性肿瘤分子靶向治疗主要针对如下靶点。 1.1 表 皮 生 长 因 子 受 体（epidermal growth factor receptor, EGFR） EGFR 属于 ErbB 家族，是一种具有酪氨酸激酶活 性的跨膜蛋白，其结构包括胞外区，跨膜区和胞内区，胞外 区与配体结合后发生二聚化，继而激活胞内的酪氨酸激酶 活性，启动 RAS/MAPK、PI3K 等多条信号传导通路，从而导 致 肿 瘤 细 胞 的 生 长 、转 移 和 存 活 。 ECC，ICC 和 GBC 的
2 胆道恶性肿瘤靶向治疗临床研究现状 2.1 针对 EGFR 的靶向治疗 目前靶向 EGFR 的抗肿瘤药 物主要分为两类：抗 EGFR 单克隆抗体和小分子酪氨酸激 酶抑制剂。 2.1.1 抗 EGFR 单克隆抗体 抗 EGFR 单克隆抗体通过与 EGFR 的胞外配体特异性结合，使 EGFR 失去活性，阻断 EGFR 的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和新生血管 的形成。
近年来，对胆道恶性肿瘤分子通路研究的不断发展为 其靶向治疗提供了理论基础和新的可能。目前，多种靶向 药物正在进行临床或临床前期研究，并取得了初步成果， 为该肿瘤治疗带来了新的希望。本文将对这些靶向治疗 的临床研究进展做一综述。
1 胆道恶性肿瘤靶向治疗基础 分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些信号分子
· 460 ·
中国实用外科杂志 2015 年 4 月 第 35 卷 第 4 期
文献综述
文章编号：1005-2208（2015）04-0460-04 DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.04.31
胆道恶性肿瘤分子靶向治疗临床研究进展
中图分类号：R6 文献标志码：A
王 威，温 锋，赵相轩，郭启勇