毒作用分子机理[高级课件]
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【精品课件】毒作用分子机理
共价结合学说
与结构蛋白结合 – 污染物或其代谢产物还可与胞浆蛋白发生共价结 合，使胞浆蛋白变性——可作用于细胞核内的 DNA、RNA等遗传物质，引起畸变、癌变和突变。 – 某些具有抗原或半抗原作用的污染物与机体组织 蛋白（如载体、抗体、补体等）可形成共价结合， 所形成的复合物可以引起特殊的变态反应。
共价结合学说
各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性 中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合， 最终抑制这些蛋白质的功能。 与结构蛋白结合 – 蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称
为结构蛋白。 – 细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具
有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物 的毒作用。 – 醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、 糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养 物质合成障碍，最终导致细胞或组织坏死。
共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
共价结合学说
与蛋白质(酶)的共价结合 与核酸的共价结合 与脂质的共价结合
体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 腺苷环化酶（C-AMPase）： – 毒物C-AMPase活化催化ATP C-AMP（环腺 苷酸，第二信使） 催化蛋白质磷酸化膜透性等 改变有关的生物效应
受体学说
作用机制 – Ca2+与钙调蛋白复合物的形成： – 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内 10-7 ~ 10-6 mol/L。 – M + Acceptor 激活磷脂酶磷脂酸肌醇水解 Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）钙调蛋白复合物 系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白 激酶、磷酸化激酶等在不同的组织产生不同的生物 效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏 死)。
毒作用分子机理课件
终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。
2024/6/4
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靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
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共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
自然界中存在的自由基消除剂 – 维生素A、E、C、胡萝卜素，食品中的丁化羟基甲 苯、没食子丙酸或乙氧基喹等等
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自由基作用学说
生命体内的自由基是与生俱来的，生命本身具有平衡 自由基或者说清除多余自由基的能力。
人类文明活动还在不断破坏着生态环境，制造着更多 的自由基 –化学制剂的大量使用、汽车尾气和工业生产废气的 增加、还有核爆炸……。 –骤然增加的自由基，早已超过了人以及生命所能正 常保持平衡的标准。
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自由基作用学说
自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不
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受体学说
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靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
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10
共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
自然界中存在的自由基消除剂 – 维生素A、E、C、胡萝卜素，食品中的丁化羟基甲 苯、没食子丙酸或乙氧基喹等等
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自由基作用学说
生命体内的自由基是与生俱来的，生命本身具有平衡 自由基或者说清除多余自由基的能力。
人类文明活动还在不断破坏着生态环境，制造着更多 的自由基 –化学制剂的大量使用、汽车尾气和工业生产废气的 增加、还有核爆炸……。 –骤然增加的自由基，早已超过了人以及生命所能正 常保持平衡的标准。
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自由基作用学说
自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不
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受体学说
毒性作用机理PPT课件
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肝脏毒理学
急性肝脏毒性化学物质举例
化学物质
产生肝坏死 产生脂肪肝
环己米特(放线菌酮)
×
四环素
×
铍
×
丙烯醇
×
甲酸烯丙酪
×
甲醇
×
甲氨蝶吟
×
丝裂霉素C
×
嘌罗霉素(嘌呤霉素)
×
氨基甲酸乙酯
×
半乳糖胺
×
×
乙酰氨基苯
×
非那西汀
×
吱塞米(速尿灵)
×
吐根素
×
25
引起肝损害的有关药物举例 肝内胆汁郁积
氯丙嗪、丙氯拉嗪 依克替脲、对氨基水杨酸 普马嗪、氯噻嗪、麦哌嗪 三氟拉嗪、硫脲嘧啶 甲羟咪唑、卡比马唑 阿米替林、米帕明 司莫司汀、磺胺丁脲 利眠宁、甲苯磺丁脲 甲睾酮、雌二醇 磺胺、磺胺嘧啶 红霉素、卡巴胂 双醋酚丁、苯茚二酮
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研究毒性机理的思路
3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 如活性代谢产物半衰期较长，相对稳定，则能从生物转化
器官扩散至其它脏器，而对靶器官发挥作用。 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性
如研究氯乙烯对小鼠糖代谢的影响时，设氯乙烯所引起的 小鼠血糖一过性升高是否和氯乙烯的代谢产物氯乙醇有关,于 是同时设一组每日给予1／10 LD50剂量的氯乙醇，结果证实 了该设想。
2
毒性作用机理研究
可从两个方面研究中毒机理： 1.确定生物大分子靶点：
即何种生物大分子是外源性化学物质的靶点； 2.分离活性代谢产物。
3
活性代谢产物分类：
毒性作用机理研究
a.亲电子反应物
按亲电子反应物与谷肮甘肽(GSH)结合情况可分为2类： •易与GSH结合，使体内GSH浓度明显下降，当降低到一定水平时即出现毒性； •不易与GSH结合，因而染毒前耗竭动物体内的GSH，对该种外源性化学物质 的毒性影响甚小；
第4章毒作用机制PPT课件
脂质 糖 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
离子通道等
第7页/共48页
• 毒物对生物膜生物物理性质的影响 细胞膜的通透性：膜蛋白 细胞膜的流动性
质
细胞膜表面电荷：糖脂、糖蛋白
量
第8页/共48页
第三节 化学毒物 对细胞钙稳态的影响
第9页/共48页
细胞内钙稳态 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒 性 钙稳态失调的机制
第一节 概 述
第1页/共48页
• 终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、
微丝蛋白、脂质）相互作用或严重地改变生物学（微）环境，使整体性结构和 （或）功能改变而表现出毒性作用的物质。 • 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母体化合物）；或其代谢产物；内源性分子； 等。
第34页/共48页
脂质过氧化的后果：
①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 ②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有
害的是一些不饱和醛类。 ③对DNA影响：
脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基，特 别是鸟嘌呤碱基的氧化； 脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式 导致DNA链断裂和交联。 ④对低密度脂蛋白(LDL)的作用。
氧自由基所致细胞毒性作用； 抗氧化失衡状态
第32页/共48页
(一)脂质过氧化作用及其损害 脂质过氧化(lipid peroxidation) ：指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破 坏作用。
第33页/共48页
脂质过氧化的过程：
①启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除 去一个氢的化合物所启动。OH·是最重要的脂质过氧 化的诱导物。
第42页/共48页
第五节 化学毒物 与细胞大分子的共价结合
离子通道等
第7页/共48页
• 毒物对生物膜生物物理性质的影响 细胞膜的通透性：膜蛋白 细胞膜的流动性
质
细胞膜表面电荷：糖脂、糖蛋白
量
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第三节 化学毒物 对细胞钙稳态的影响
第9页/共48页
细胞内钙稳态 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒 性 钙稳态失调的机制
第一节 概 述
第1页/共48页
• 终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、
微丝蛋白、脂质）相互作用或严重地改变生物学（微）环境，使整体性结构和 （或）功能改变而表现出毒性作用的物质。 • 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母体化合物）；或其代谢产物；内源性分子； 等。
第34页/共48页
脂质过氧化的后果：
①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 ②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有
害的是一些不饱和醛类。 ③对DNA影响：
脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基，特 别是鸟嘌呤碱基的氧化； 脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式 导致DNA链断裂和交联。 ④对低密度脂蛋白(LDL)的作用。
氧自由基所致细胞毒性作用； 抗氧化失衡状态
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(一)脂质过氧化作用及其损害 脂质过氧化(lipid peroxidation) ：指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破 坏作用。
第33页/共48页
脂质过氧化的过程：
①启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除 去一个氢的化合物所启动。OH·是最重要的脂质过氧 化的诱导物。
第42页/共48页
第五节 化学毒物 与细胞大分子的共价结合
毒作用机制毒作用影响因素PPT课件
• 脂质过氧化损害
• 蛋白质的氧化损害
• 核酸的氧化损伤
自由基可称“万恶之源，百病元凶”
自由基形成 增加
机体抗氧化 功能下降
超过了 机体清除能力
自由基过多
自由基
过多
适量
.
机体损害作用
发挥重要生理功能
（如免疫和信号转导过程1）9
生物体在正常情况下，体内自由基产生与清除处 于动态平衡中，因此不会对机体造成损伤。
.
37
气湿：
高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使 经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因为高气 湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强， 脂水分配系数较低的化学物也易吸收。此外化学物 也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。
.
38
气压：
高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源 化学物的毒性改变，例如在低气压(如高原)条 件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。
.
8
影响酶的活性
与酶活性中心的金属离子结合 与酶激活剂（金属离子）的作用
氟中毒，F-可与Mg2+形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖变 位酶的作用（肝脏合成糖原）
与辅酶结合：
铅中毒是辅酶ⅠⅡ合成减少，抑制脱氢酶活性
与酶的底物发生竞争性抑制： 与底物结构相似 抑制酶的活性： 直接与酶结合
.
28
二、机体因素
.
29
1 种属、品系和个体
不同种类动物对毒物的反应 同种动物对毒物的解毒能力也存在着品种的差异 个体差异
.
30
❖种族（ETHNICITY ）
INTRINSIC
Genes
EXTRINSIC
Social Cultural Environment
毒作用机制PPT课件
离子通 道蛋白
Ca2+，Mg2+-ATP酶
蛋白激酶
[Ca 2+]=0.1μM
CaM酶
Ca2+
肌肉收缩蛋白 腺苷酸环化酶
磷酸酯酶
细胞
“细胞钙稳态”的维持
[Ca 2+]=1000μM
钙泵
钙通道
线粒体
Ca2+
[Ca 2+]=0.1μM
Ca2+
蛋白质、核苷酸、酸性磷脂
内质网
细胞
二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害
脂 质
相变温度
Tc
凝固态
液晶态
（三）生物膜的“流动镶嵌பைடு நூலகம்说”
1. 脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分 子在不断运动中；生理条件下，呈流 动的液晶态；脂双层结构既是屏障， 也是膜蛋白表现功能的舞台。
（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
2. 细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存 在相互作用，也处于运动之中；部分 膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发 挥功能有直接的影响。
外源化学物产生损害的途径：
① 最直接途径：化学毒物在机体重要部位出现，而不 与靶分子作用。
② 较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与 靶分子相互作用，引起损害。
③ 最复杂途径： a 毒物先分布到靶部位； b 终毒物与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱； c 启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致 紊乱超过修复能力，修复功能失调，毒作用发生。
细胞骨架
细胞核骨架 细胞膜骨架
细胞外基质
微丝、微管、中 间纤维
细胞骨架(Cytoskeleton)
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
毒作用机制课件
2024/6/4
《毒作用机制》PPT课件
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外源化学物的氧化还原代谢
许多外源化学物可通过不同途径形成自由基，但其中最 主要的途径是通过氧化还原循环。
氧化还原循环:外源化学物通过加入一个电子而还原为不 稳定的中间代谢产物，随后这个电子转移给分子氧而形 成超氧阴离子自由基，而中间产物则再变成原化学物。
（2）主要的活性氧 ① 超氧阴离子自由基
A、超氧阴离子自由基的基本特点
❖超氧阴离子自由基是一种弱的氧化剂，能氧化某些分
子如维生素C和巯基。但在更多的情况下是一种强的还 原剂，如还原细胞色素C。 B、超氧阴离子自由基的增毒途径
❖一是导致过氧化氢的形成，然后生成羟自由基。 ❖二是产生过氧亚硝基（ONOO-） ，最后生成二氧化氮
脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构 和功能改变而表现出毒性的物质。 2、终毒物的来源： 外源性化学物的原形：如CO，重金属等； 外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯
化碳的活性代谢产物； 活性氧与活性氮： ① 内源性物质的产物：
2024/6/4
《毒作用机制》PPT课件
肉毒毒素是一种锌依赖的蛋白酶，能水解胆碱能神经元的 神经递质分泌过程中的一种融合蛋白，阻断神经递质乙酰 胆碱的释放，引起瘫痪。
2024/6/4
《毒作用机制》PPT课件
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三、毒物对靶分子的影响
终毒物与内源性分子反应，主要通过以下四种机制对靶 分子产生影响，引起靶分子的功能失调和结构破坏。
通常由NADPH-细胞色素P450还原酶催化。
2024/6/4
《毒作用机制》PPT课件
24
醌类：醌类是数量最多的一类可发生氧化还原循环的化学 物，临床上广泛用于抗肿瘤的药物。如丝裂霉素、阿霉素、 博莱霉素等均能产生ROS。
毒作用机理ppt课件
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘
7,8-二羟-BaP
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP
环氧化物水解酶
(终致癌物)
自由基形成
自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。 在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-••，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。
解 毒
（4） 自由基的解毒： 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。 维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
从整体水平
缺氧(如CO与血红素之间结合，或由于呼吸 或循环衰竭而引起缺氧) 呼吸衰竭(如有机磷农药或神经毒剂呼吸肌麻痹) 中枢神经系统紊乱(如有机磷农药乙酰胆碱) 高或低血糖(如肼血糖，氯乙醇血糖) 机体敏感性增高(氟代烷类心肌对内源性儿 茶酚胺类敏感性大大增高，甚至突然死亡) 改变机体免疫状态
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘
7,8-二羟-BaP
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP
环氧化物水解酶
(终致癌物)
自由基形成
自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。 在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-••，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。
解 毒
（4） 自由基的解毒： 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。 维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
从整体水平
缺氧(如CO与血红素之间结合，或由于呼吸 或循环衰竭而引起缺氧) 呼吸衰竭(如有机磷农药或神经毒剂呼吸肌麻痹) 中枢神经系统紊乱(如有机磷农药乙酰胆碱) 高或低血糖(如肼血糖，氯乙醇血糖) 机体敏感性增高(氟代烷类心肌对内源性儿 茶酚胺类敏感性大大增高，甚至突然死亡) 改变机体免疫状态
最新4第四章 毒作用机制PPT课件PPT课件
– 此类反应可自发产生或由谷胱甘肽-S-转移酶协同进行。 – 金属离子如Ag 2+ 、Cd 2+ 、Hg 2+ 和CH 3 Hg离子很
容易与谷胱甘肽反应而解毒。
16.01.2021
青海大学医学院
22
解毒
• 4.自由基解毒 (detoxication of free radicals)
– 自由基和活性氧解毒依赖于机体的抗氧化系统： 酶性和非酶性。
• 四、活性氧化还原反应物的形成 (formation of redox-active reactants)
硝酸盐 肠道细菌还原
亚硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽
亚硝酸盐
高铁血红蛋白
16.01.2021
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解毒
• 解毒（detoxication)：是指通过生物转化 而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成 的过程
– 外源化合物通过氧的去电子作用而被极化，使得其双 键碳之一发生电子缺失，而形成亲电子剂。α,β-不饱和 酮及醛类、醌类或醌亚胺类等亲电子剂通过此机制形 成。
– 阳性亲电子剂常由化学键断裂而形成。 – 涉及的酶类：细胞色素P-450或其他酶。
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亲电子剂形成
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
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自由基
增毒
适量 过多
发挥重要 生理功能
机体损害作用
16.01.2021
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增毒
• 自由基的类型 (types of free radicals)
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增毒
• 活性氧（reactive oxygen species, ROS)：一 类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。主要包 括：
容易与谷胱甘肽反应而解毒。
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解毒
• 4.自由基解毒 (detoxication of free radicals)
– 自由基和活性氧解毒依赖于机体的抗氧化系统： 酶性和非酶性。
• 四、活性氧化还原反应物的形成 (formation of redox-active reactants)
硝酸盐 肠道细菌还原
亚硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽
亚硝酸盐
高铁血红蛋白
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解毒
• 解毒（detoxication)：是指通过生物转化 而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成 的过程
– 外源化合物通过氧的去电子作用而被极化，使得其双 键碳之一发生电子缺失，而形成亲电子剂。α,β-不饱和 酮及醛类、醌类或醌亚胺类等亲电子剂通过此机制形 成。
– 阳性亲电子剂常由化学键断裂而形成。 – 涉及的酶类：细胞色素P-450或其他酶。
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亲电子剂形成
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
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自由基
增毒
适量 过多
发挥重要 生理功能
机体损害作用
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增毒
• 自由基的类型 (types of free radicals)
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增毒
• 活性氧（reactive oxygen species, ROS)：一 类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。主要包 括：
毒理学课件：毒作用机制
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圖 醌還原過程涉及氧化還原迴圈
1
吸煙可產生自由基
我國約有3.3億煙民，占我國人口的25%，占世 界吸煙人數的1/3.
目前已鑒定出香煙中含有化學物質近5 000種， 每支香煙煙氣中約含有7×1014個自由基。 煙氣中的自由基被認為是煙氣中的三大殺手 （自由基、亞硝胺和苯並[a]芘）之一。
1
(4) 自由基的危害
1
2) 羥基自由基(•OH)
·OH是活性氧中毒性最強的一種,比高錳酸鉀的氧化性還 強，是氧氣的三電子還原產物，反應性極強，它幾乎可以 和所有細胞成分發生反應，對機體危害極大，但壽命短．
生成羥基自由基的反應(Fenton反應)
Fe 3+ + O2¯• →O2 + Fe 2+ Fe 2+ + H2O2 →Fe 3+ + OH + •OH O2¯• + H2O2 →O2 + OH + •OH
(二)毒物進入體循環前的消除 首過消除（first pass elimination）
經胃腸道吸收外源化學物通過門靜脈系統首先達到肝 臟，進行生物轉化後，再進入體循環。
胃腸道黏膜也起一定的消除效應
1
二、從血液迴圈進入靶部位
(一) 促進毒物分佈到靶部位的機制
（1）毛細血管內皮多孔性 肝竇和腎小管周毛細血管
1894年,法國人HJH Fenton發現
(1) (2) (3)
1
（3）自由基的來源
內源性 1）呼吸爆發 2）新陳代謝 即人體 生化反應產生。從大氣 吸進O2，與食物消化後 進入血液裏的葡萄糖進 行化學反應，產生ATP。 正常生化過程中，常有2 ％ 左右的氧誤入歧途， 變成化學性質極其強烈 的氧自由基。
圖 醌還原過程涉及氧化還原迴圈
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吸煙可產生自由基
我國約有3.3億煙民，占我國人口的25%，占世 界吸煙人數的1/3.
目前已鑒定出香煙中含有化學物質近5 000種， 每支香煙煙氣中約含有7×1014個自由基。 煙氣中的自由基被認為是煙氣中的三大殺手 （自由基、亞硝胺和苯並[a]芘）之一。
1
(4) 自由基的危害
1
2) 羥基自由基(•OH)
·OH是活性氧中毒性最強的一種,比高錳酸鉀的氧化性還 強，是氧氣的三電子還原產物，反應性極強，它幾乎可以 和所有細胞成分發生反應，對機體危害極大，但壽命短．
生成羥基自由基的反應(Fenton反應)
Fe 3+ + O2¯• →O2 + Fe 2+ Fe 2+ + H2O2 →Fe 3+ + OH + •OH O2¯• + H2O2 →O2 + OH + •OH
(二)毒物進入體循環前的消除 首過消除（first pass elimination）
經胃腸道吸收外源化學物通過門靜脈系統首先達到肝 臟，進行生物轉化後，再進入體循環。
胃腸道黏膜也起一定的消除效應
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二、從血液迴圈進入靶部位
(一) 促進毒物分佈到靶部位的機制
（1）毛細血管內皮多孔性 肝竇和腎小管周毛細血管
1894年,法國人HJH Fenton發現
(1) (2) (3)
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（3）自由基的來源
內源性 1）呼吸爆發 2）新陳代謝 即人體 生化反應產生。從大氣 吸進O2，與食物消化後 進入血液裏的葡萄糖進 行化學反應，產生ATP。 正常生化過程中，常有2 ％ 左右的氧誤入歧途， 變成化學性質極其強烈 的氧自由基。
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环境污染物的毒作用及其影响因素
第一节 环境污染物的毒作用
基本概念 毒作用类型
第二节 毒作用的分子机制 第三节 影响毒作用的因素
严选内容
1
毒性作用的机制
污染物的毒作用机理 –污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生 物效应的生物化学和生物物理学过程。
靶位点学说 受体学说 共价结合学说 自由基作用学说
严选内容
9
受体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 腺苷环化酶（C-AMPase）： – 毒物C-AMPase活化催化ATP C-AMP（环腺 苷酸，第二信使） 催化蛋白质磷酸化膜透性等 改变有关的生物效应
严选内容
10
受体学说
作用机制
– Ca2+与钙调蛋白复合物的形成：
– 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内 10-7 ~ 10-6 mol/L。
– 醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、 糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养 物质合成障碍，最终导致细胞或组织坏死。
严选内容
14
共价结合学说
与结构蛋白结合 – 污染物或其代谢产物还可与胞浆蛋白发生共价结 合，使胞浆蛋白变性——可作用于细胞核内的 DNA、RNA等遗传物质，引起畸变、癌变和突变。 – 某些具有抗原或半抗原作用的污染物与机体组织 蛋白（如载体、抗体、补体等）可形成共价结合， 所形成的复合物可以引起特殊的变态反应。严选内容7受体学说生物膜
配 体
识别
反 受
应 体体
换能
离子或分子传输
生
酶的灭活或激活
物 效
神经递质或激素释放
应
放大
配体
–对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。
反应体
–受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初
始生物效应，这种受体-配体结构称为反应体。
严选内容
8
受体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞 内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递 给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 – 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内 信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 – 细胞内的第二信使 • 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
严选内容
13
共价结合学说
各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性 中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合， 最终抑制这些蛋白质的功能。
与结构蛋白结合
– 蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称 为结构蛋白。
– 细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具 有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物 的毒作用。
• 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤
严选内容
5
靶位点学说
靶位点的功能
–靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物 的敏感性或耐受性也不同。
• 不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同
–机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步 代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢 灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。
严选内容
4
靶位点学说
靶位点的功能
– 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢 活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝 细胞的损伤。
• CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、 突变和肿瘤细胞形成和发展
– 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内 生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因 而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
严选内容
12
共价结合学说
与蛋白质(酶)的共价结合 与核酸的共价结合 与脂质的共价结合
严选内容
2
靶位点学说
当污染物达到某一浓度，并足以引发一系列有害生物 效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点。
终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。
严选内容
3
靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
严选内容
16
共价结合学说
与酶结合
与酶的活性中心共价结合
– 有机磷农药与乙酰胆碱酯酶竞争性地共价结合— —乙酰胆碱酯酶的磷酰化—胆碱酯酶活性受抑制 (不能起分解乙酰胆碱的作用) —组织中乙酰胆碱过量 蓄积—使胆碱能神经过度兴奋—中枢神经系统症 状等
– 神经递质乙酰胆碱的主要职能是从神经细胞携带 信号到肌肉细胞。
严选内容
15
共价结合学说
与酶结合 – 单纯蛋白酶 – 结合蛋白酶 • 酶蛋白 • 辅因子(金属离子、金属有机化合物、小分子有机化合物) – 辅酶(非蛋白质部分与酶蛋白以非共价键相连) – 辅基(非蛋白质部分与酶蛋白以共价键相连) 污染物或其代谢产物可与酶的活性中心、辅酶、 辅基或底物发生共价结合，导致酶活性的抑制，从而 引起一些列的有害生物效应。
– M + Acceptor 激活磷脂酶磷脂酸肌醇水解 Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）钙调蛋白复合物 系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白 激酶、磷酸化激酶等在不同的组织产生不同的生物 效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏 死)。
严选内容
11
共价结合学说
严选内容
17
共价结合学说
与酶结合 与酶的活性中心共价结合
• 甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解 中间代谢产物的酶—眼成为靶位点
严选内容
6
受体学说
受体 – 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力 并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。
生物活性物质 能引起生物效应的各种物质 – 内源性活性物质 • 神经递质、激素、抗体等 – 外源性活性物质 • 食物、药物和毒物
第一节 环境污染物的毒作用
基本概念 毒作用类型
第二节 毒作用的分子机制 第三节 影响毒作用的因素
严选内容
1
毒性作用的机制
污染物的毒作用机理 –污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生 物效应的生物化学和生物物理学过程。
靶位点学说 受体学说 共价结合学说 自由基作用学说
严选内容
9
受体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 腺苷环化酶（C-AMPase）： – 毒物C-AMPase活化催化ATP C-AMP（环腺 苷酸，第二信使） 催化蛋白质磷酸化膜透性等 改变有关的生物效应
严选内容
10
受体学说
作用机制
– Ca2+与钙调蛋白复合物的形成：
– 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内 10-7 ~ 10-6 mol/L。
– 醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、 糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养 物质合成障碍，最终导致细胞或组织坏死。
严选内容
14
共价结合学说
与结构蛋白结合 – 污染物或其代谢产物还可与胞浆蛋白发生共价结 合，使胞浆蛋白变性——可作用于细胞核内的 DNA、RNA等遗传物质，引起畸变、癌变和突变。 – 某些具有抗原或半抗原作用的污染物与机体组织 蛋白（如载体、抗体、补体等）可形成共价结合， 所形成的复合物可以引起特殊的变态反应。严选内容7受体学说生物膜
配 体
识别
反 受
应 体体
换能
离子或分子传输
生
酶的灭活或激活
物 效
神经递质或激素释放
应
放大
配体
–对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。
反应体
–受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初
始生物效应，这种受体-配体结构称为反应体。
严选内容
8
受体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞 内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递 给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 – 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内 信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 – 细胞内的第二信使 • 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
严选内容
13
共价结合学说
各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性 中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合， 最终抑制这些蛋白质的功能。
与结构蛋白结合
– 蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称 为结构蛋白。
– 细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具 有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物 的毒作用。
• 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤
严选内容
5
靶位点学说
靶位点的功能
–靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物 的敏感性或耐受性也不同。
• 不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同
–机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步 代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢 灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。
严选内容
4
靶位点学说
靶位点的功能
– 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢 活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝 细胞的损伤。
• CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、 突变和肿瘤细胞形成和发展
– 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内 生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因 而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
严选内容
12
共价结合学说
与蛋白质(酶)的共价结合 与核酸的共价结合 与脂质的共价结合
严选内容
2
靶位点学说
当污染物达到某一浓度，并足以引发一系列有害生物 效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点。
终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。
严选内容
3
靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
严选内容
16
共价结合学说
与酶结合
与酶的活性中心共价结合
– 有机磷农药与乙酰胆碱酯酶竞争性地共价结合— —乙酰胆碱酯酶的磷酰化—胆碱酯酶活性受抑制 (不能起分解乙酰胆碱的作用) —组织中乙酰胆碱过量 蓄积—使胆碱能神经过度兴奋—中枢神经系统症 状等
– 神经递质乙酰胆碱的主要职能是从神经细胞携带 信号到肌肉细胞。
严选内容
15
共价结合学说
与酶结合 – 单纯蛋白酶 – 结合蛋白酶 • 酶蛋白 • 辅因子(金属离子、金属有机化合物、小分子有机化合物) – 辅酶(非蛋白质部分与酶蛋白以非共价键相连) – 辅基(非蛋白质部分与酶蛋白以共价键相连) 污染物或其代谢产物可与酶的活性中心、辅酶、 辅基或底物发生共价结合，导致酶活性的抑制，从而 引起一些列的有害生物效应。
– M + Acceptor 激活磷脂酶磷脂酸肌醇水解 Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）钙调蛋白复合物 系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白 激酶、磷酸化激酶等在不同的组织产生不同的生物 效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏 死)。
严选内容
11
共价结合学说
严选内容
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共价结合学说
与酶结合 与酶的活性中心共价结合
• 甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解 中间代谢产物的酶—眼成为靶位点
严选内容
6
受体学说
受体 – 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力 并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。
生物活性物质 能引起生物效应的各种物质 – 内源性活性物质 • 神经递质、激素、抗体等 – 外源性活性物质 • 食物、药物和毒物