细胞免疫疗法介绍

【414】肿瘤免疫疗法介绍

2014-12-21张斌肿瘤免疫细胞治疗资讯

肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，各大药企纷纷寻求

与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗

有效率非常高，Science杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。

本文首先介绍肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中的地位，然后是作用机制和具体分类，已经上市或在研药物、市场预测，最后列举各公司之间的收购合作及国内部分

参与相关研发的公司。

1肿瘤治疗发展历程

1.1传统疗法

手术切除、化疗、放射线治疗。其具有局限性：手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限；化疗受限于对体内其他正常组织的毒性；放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害。传统疗法都是对身体有极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。

1.2靶向疗法

20世纪末出现的靶向疗法是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点

来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞。包括小分子靶向药物和单抗。

小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来一转这些恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。

单抗：诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。

但靶向药物存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。

1.3免疫疗法

最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

初步的临床研究表明免疫疗法在晚期肿瘤种效果显著。耶鲁大学等机构研究表明，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对16名晚期成人急性B淋巴细胞白血病

（B-ALL）患者进行的嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法结果显示，所有患者的整体完全缓解率为88%，远远高于补救性化疗的完全反应率。

2肿瘤免疫疗法作用机制

免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分，机体存在着抗肿瘤免疫机制。当免疫监视功能由于免疫系统自身或肿瘤细胞原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件。

免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞程序如下图所示包括：肿瘤细胞产生特异性抗原；树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞；未受抑制并且激活的T 细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞（T Reg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生

杀伤作用。

肿瘤免疫疗法即通过加强免疫系统在以上各个步骤中对肿瘤细胞的识别与

杀伤能力。

3肿瘤免疫疗法分类

不同机理疗法应用的时间先后排序，主要包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。

3.1非特异性免疫刺激

此类疗法的机理是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，

此外抑制免疫调节T细胞也能够增强T细胞活性。此类疗法70年代兴起但由于治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围限制导致应用受限。

通过刺激T细胞来增强抗原呈递的药物包括：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素α（IFNα）应用于黑色素瘤和肾癌。

通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗（细菌制剂）用于膀胱癌局部灌注。

通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括：结合免疫调节T细胞IL-2受体α链的CD25单抗。免疫抑制剂达利珠单抗Daclizumab（罗氏，2007），地尼白介素-2（Eisai ，2008）用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌，环磷

酰胺治疗肿瘤及自身免疫疾病。

3.2免疫检验点单抗

20世纪末随着对抗原呈递过程研究的深入，研究表明主动免疫治疗是激活

自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，此外为保证T细胞不被过度刺激，还

有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。

已经上市的有负向共刺激因子抑制剂CTLA4单抗Ipilimumab（BMS,2011），Ⅲ期临床表明25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2年，成为黑色素瘤治疗领

域重大突破。

PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。在研PD1 单抗有BMS 的Nivolumab、Merck的Lambrolizumab、Cure Tech的Pidilizumab和GSK

的AMP-224，在研PDL1单抗有罗氏的MPDL3280A和阿斯利康MEDI-4736。初步临床结果对晚期并且没有分子标记物指导的肿瘤患者有效率从13-38%不等。初步临床试验研究表明，接受百时美施贵宝免疫检验点单抗nivolumab治疗后，出现了令人印象深刻的长期生存数据，有62%的患者在1年后仍存活，43%的

患者在2年后仍存活。

正向共刺激因子的激动剂有Celldex在研的CD27激动剂CDX1127，初步

临床显示疗效显著，与PD1单抗联合治疗潜力巨大。在研正向共刺激因子的激

动剂还有AZ的OX40抑制剂。

免疫检验点单抗会出现“延迟效应”，由于一些患者用药一段时间后才出现缓解，BMS和学界提出了延迟效应的概念，并且提出了一个新的肿瘤治疗疗效

的评价标准——免疫相关的疗效评价。

同时也会出现与T细胞的过度激活和扩增有关的不良反应，一些患者的器

官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。

免疫检验点单抗面临的挑战是，其仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚

或加强呈递，不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并不免疫反应。

3.3过继细胞回输

过继细胞疗法（ACT）主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受

体疗法（TCR）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR）。其中TCR和CAR 分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原能够特异性杀伤各类肿瘤细胞。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）：从病人体内取出肿瘤组织，分离出其中的

T细胞加入IL-2后扩增T细胞，然后回输体内扩大免疫应答，多联合化疗使用。只在转移性黑色素瘤上有效（40%长期缓解），因为在转移性黑色素瘤抗癌淋巴细胞会进入肿瘤内，因此比较容易分离，但很难从血液中收集其他非实体瘤的抗肿瘤T细胞。还有其他问题如体外培养细胞需要导致患者需要等待4-6周才能开