绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读

PD
主要终点：无进展生存期(PFS) 次要终点：
客观缓解率(ORR) 临床获益率 (CBR) 缓解持续时间(DoR) 临床获益持续时间(DoCB) 安全性 PK 氟维司群是一个17β雌二醇类似物，唯一的雌激素受体下调剂，它能够选择性的拮抗ER，抑制雌激素信号传导、改变ER的构型， 使之不能够二聚化，氟维司群和他莫昔芬没有交叉反应。 在早期的药代动力学研究中发现，高剂量的氟维司群（500mg）能够减少达到稳定血浆浓度的时间、并且能够提高氟维司群的效力。
NCCN1
推荐在换用化疗前行连续3次内分泌治疗. 符合BOLERO-2研究入组标准的女性，考虑依维莫司联合 依西美坦
ABC12 and 23
初始AI治疗后的选择包括 •依维莫司 +依西美坦 •另一个AI •氟维司群 •醋酸甲羟孕酮 •其他
mTOR 抑制剂 EVE ± EXE
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.3.2012; 2. Cardoso F, et al. Breast 2012; 21(3):242-252. 3. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2014; 25(10):1871-1888. 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐 继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感
原发性耐药
继发性耐药
原发性耐药
辅助内分泌
晚期一线内分泌
2年内复发
PD＜6个月内
继发性（获得性） 2年后或辅助治疗 耐药 结束后1年内复发
PD＞6个月
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Cardoso F et al, The Breast 23:489 – 502, 2014, and Ann Oncol 2014
AGO
ESMO ASCO
中国晚期乳腺癌诊治专家共识 2016
荷兰真实世界数据表明：激素受体阳性晚期乳腺癌 一线内分泌治疗PFS/OS获益均显著优于化疗
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问 题：
• 1、哪种患者首选内分泌治疗？ • 2、晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ • 3、一线内分泌治疗后续治疗如何选择？
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问题一：哪种患者首选内分泌治疗？
既往AI治疗失败后换用他莫昔芬
依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗
他莫昔芬 (N=57)
60 50 40 30 20 10 0 中位至肿瘤进展时间 (月) 客观缓解率 (%) 4.5 13
一项比较依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗既往辅助或针对转移性疾病的AI治疗失败后的绝经后激素受体阳性、HER2阴性 晚期乳腺癌患者的多中心、随机、开放、II期临床研究，共入组111例患者，其中他莫昔芬单药组57例，主要终点为6个月临床获益率 Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-2724.
绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读
晚期乳腺癌内分泌治疗
• 现今，乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤 • ABC患者又面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。 • 对于最常见的激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌患者，如何帮助患者做出正 确的治疗选择，令其获得更长的生存，更佳的生活质量，是每一位肿瘤 科医师面临的挑战。
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CACA指南推荐的内分泌敏感患者
内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象 并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进 展后就失去化疗机会的情况。
2016中国晚期乳腺癌临床诊治专家共识 8
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问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？
目前指南推荐
CACA--中国抗癌协会指南 2015版
德国AGO指南 2015版
绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌 1. 辅助AI治疗失败后的选择？
辅助治疗
NSAI
一 线治疗
他莫昔芬 SAI±依维莫司 氟维司群 500
二线治疗
SAI
氟维司群 500
他莫昔芬
SAI
孕激素
根据指南给我们的提示，我们画出了这张辅助AI治疗失败后的药物选择流程图，这三者又孰优孰劣呢，下面的临床试验给力我们答案。
孕酮
临床中面临的难题
AI耐药 (原发性和获得性)
AI治疗无效患者?
mTOR抑制剂
AI耐药的标志物 AI 耐药的标志物
ER通路 • ER表达丢失 •ESR1突变或扩增
雌激素受体下调剂氟维司群
肿瘤微环境 • ESM&细胞 成分
生长因子通路 • 例如HER2突变 或者扩增
AI耐药
细胞衰老和凋亡 • 例如TP53突变 上皮-间质转化 • Notch, Hedgehog,WNT,TWI ST1
针对雌激素治疗的最早的“靶向”治疗----精准医疗特点
高效，低毒的以人为本的治疗----人文医学理念
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现有晚期乳腺癌治疗指南:“内分泌治疗是激素受体阳性疾病 的优选治疗方案，即使对于存在内脏转移的患者而言，除非 存有对内分泌耐药的顾虑，或疾病需要快速缓解，则也应优 选内分泌治疗”
NCCN ABC2
中位PFS: 氟维司群500 mg 5.8个月 氟维司群250 mg 2.9个月 HR 0.65; 95% CI 0.42, 1.03
在对经AI治疗组进行亚组分析时发现，在经AI治疗后复发转移患者亚组中，氟维司群500 mg治疗组较250 mg治疗组的PFS差异更为显著， 可以延长1倍（5.8个月vs.2.9个月），基于该项研究，氟维司群500 mg获得在中国绝经后晚期乳腺癌使用的适应证。
586 138
119 605
306 186 232 523 184 0.1 0.3 0.5 1.0 安慰剂更好 10.0
依维莫司更好
BOLERO-2研究的亚组分析显示，既往的治疗次数并不影响疗效，并且既往是否使用氟维司群治疗的获益无差别， EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 因此作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. José Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9
1.0 0.8 无进展患者的比例 0.6 0.4 0.2 0.0 0 存在风险的患者数 氟维司群500mg 53 氟维司群250mg 47 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 自随机分组开始的时间 (月) 32 20 23 14 21 12 15 9 12 3 10 3 8 3 6 2 3 1 3 1 1 1 0 0 氟维司群500 mg 氟维司群250 mg
在下列通路中第二 信使突变 • PI3K通路 •MAPK通路
mTOR抑制剂依维莫司 PI3K通路抑制剂
细胞周期调节机制 • 例如CCND1扩增
CDK4/6抑制剂帕泊昔布
Байду номын сангаас
Modified from Ma et al, Nature 2015
ESR1突变发生主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
BOLERO-2：非甾体类AI治疗后，依西美坦单药组 中位无进展生存2.8个月
100 HR = 0.43 (95% CI: 0.35–0.54) Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15 EVE + EXE: 6.9个月 PBO + EXE: 2.8个月 40
80 事件发生率 (%)
在接受连续AI治疗的乳腺癌患者中可以检测到ESR1突变，比例高达20-50%。而初治或TAM治疗后的患者中极少发现ESR1突变，提示ESR1为AI获得性耐药的机制之一 该突变位于ERα受体蛋白的配体结合区（LBD），可导致雌激素受体非配体依赖的持续性激活， 因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。 Oesterreich S, Davidson NE. Nat Genet 2013; 45(12):1415-1416.
中国 CONFIRM 研究
2011年3月9日至2013年12月30日期间，随机分组221例患者
绝经后女性 雌激素受体阳性 晚期乳腺癌 既往内分泌治疗后进展或复发 (n= 221)
1:1
R
根据既往抗雌 激素剂（AO） 或芳香化酶抑 制剂（AI）分 层
氟维司群 500mg (n=111) 氟维司群 250mg (n=110)
60
20 依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485) 0 0 处危险患者数： 依维莫司 安慰剂 458 239 398 177 294 109 212 70 144 36 108 26 安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239) 6 12 18 24 30 36 时间(周) 75 16 51 14 34 9 18 4 8 3 3 1 3 0 0 0 42 48 54 60 66 72 78
No.
HR (95% CI)
118 217 389 532 122 70
作者推荐依维莫司联合依西美坦 用于无病间期短（内分泌不再敏 感）的患者
晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗
既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗) 否 孕激素受体阳性 是 否
绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌治疗策略 辅助AI治疗失败后一线内分泌治疗
辅助治疗 NSAI
Bachelot T
4.5个月
CHINA Confirm
BELORO2
2.8个月 6.9个月 SAI±依维莫司 5.8个月 氟维司群 500mg
一线治疗
他莫昔芬
二线治疗
SAI
氟维司群 500mg
他莫昔芬
SAI
1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？
AI, FUL, TAM/TOR, mTOR抑制剂，CDK4/6抑制剂，PI3K抑制剂
目前现有的绝经后激素受体阳性晚期 乳腺癌治疗方案
氟维司群可抑制ESR1突变的ERα转录 达到抑制肿瘤效果
ERα可以在没有激素存在的情况下激活 ，作用于雌激素而非ER的药物无法发挥疗效，而直接靶向于ER的药物, 如足剂量的氟维司群, 对 ERα突变的患者可能仍然有效 基础研究提示，氟维司群可明显抑制ESR1突变株的生长
全球：
中国：
目前中国可用的针对晚期乳腺癌的内分泌治疗方案仅：氟维司群、芳香化酶 抑制剂、他莫昔芬、托瑞米芬等药物
问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？
1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？
BOLERO-2研究设计：非甾体类AI治疗失败后， 依西美坦单药组vs.依西美坦+依维莫司联合组
N = 724 绝经后 ER+ HER2- ABC 来曲唑 或阿那曲唑 难治性 2 1 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (N = 239) 依维莫司 10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (N = 485) PFS OS ORR 骨标志物 安全性 PK
在2014年SABCS上，江泽飞教授介绍了China Confirm研究，探索氟维司群500 mg剂量对比250 mg剂量，在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性。 Jiang et al. 2014 SABCS Abstract No. 905; Poster No. P1-13-07
CHINA CONFIRM: AI治疗失败后亚组， 氟维司群500mg中位无进展生存5.8个月
PFS亚组分析中分为内脏转移，无内脏转移，仅有骨转移三个亚组，都显示联合用药的PFS显著优于对照组 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组 在既往接受过治疗的次数越多，获益越大
亚组
既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的