关于体外诊断试剂校准品溯源和质控品赋值的溯源性说明-2.
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求PPT课件
适用范围
1.定量测量（Ratio&interval scales） 2.定性测量（以定量结果为基础）
定义
首先通过文件规定的不间断的校准链： 各级校准文件
定义
测量结果与参照对象联系起来的特性： 量值的传递，从上到下在文件中要有量值，也就是赋值文件 对于一个产品而言，性能验证是建立在量值准确可靠（也就是具有溯源性）的前提下，当 然，“具有溯源性”这词包含的情况较多
溯源性保证
产品级（溯源链中最低级别）校准物的使用： 1.不符合量值溯源要求，没有任何机构赋予校准物该功能； 2.使用者实验室（制造商）无法进行质量控制； 3.校准物说明书给出的只是标示值（同有证参考物质区分），产品级别的校准物不是测量标准 （计量上更高级别）； 4.在其说明书上明确了预期校准的系统（两个方面的问题不清楚，系统由仪器和试剂组成，仪 器是明确的，试剂信息在其说明书中并未明确。这其中存在两种情况：1.XXX系统，指XXX仪 器及其声称配套的试剂所赋的值；2. XXX仪器、校准物制造商自己的试剂，第二种情况比较 常见
规范的表述
3.2测量项目的参照对象（测量标准、程序）没有明确的计量等级时： EIA、ID-MS等定值方法：不应声称溯源至EIA、ID-MS等方法（声称溯源至制造 商的工作校准品）
规范的表述
3.3测量项目的参照对象（测量标准、程序）没有明确的计量等级时： 比对方式：属于内部程序（工作校准品）；如果没有通过比对确定校准物量值和 或不确定度，只是简单的比对，原则上不属于溯源。
量值
1.处于不同校准等级的校准物、正确度 控制物质的量值溯源 2.只要求到产品校准物等级（ISO17511 ：2003已经把样本结果列入溯源链，样 本测量终端用户实施，没有明确提及溯 源性）
体外诊断医疗器械—生物样品中量的测量—校准品和控制物质赋值的计量学溯源性
对体外诊断试剂质量评价与标准物质溯源的几点分析
对体外诊断试剂质量评价与标准物质溯源的几点分析摘要：本篇文章将对体外诊断试剂质量评价和标准物质溯源进行思考分析，着重对标准物质各方面进行介绍，因为体外诊断的品种种类有很多，我国在体外标准质量和数量方面仍然有很大的进步空间。
通过对其进行思考分析，并且借鉴优秀的经验可以进一步完善我国体外诊断试剂的标准体系以及强化标准贯彻等方式，这可以进一步提高我国的控制水平从而获得更大的经济效益。
关键词：体外诊断；质量标准；标准物质；试剂1 体外诊断试剂质量评价标准物质的概述体外诊断试剂标准是体外诊断试剂在试验的时候进行比较使用的，它具有确定特性和量值的特点，主要是对其进行评价。
标准物质需要经过原料的选择、稳定性考察、协作标定、标准化操作和国家标准物质申报审批程序等，接下来就对体外诊断试剂质量评价标准物质进行简单的介绍，主要有以下几个方面：1.1选择原料的原则在进行选择合适的候选品原料的时候，首先需要明确这一环节是标准物质制定的关键。
像制备病原微生物类体外诊断检测用的标准物质材料可以选择不同感染者的血液和血浆，或者是选择实验室培养的毒株。
在制备的过程中需要注意的是，因为不同的人、不同的感染阶段，同样的病原微生物的不同亚型、基因相似的不同病原微生物等因素，它们对于最终的结果有着一定的影响。
同时，将用人来源的生物材料作为标准物质的原料或者是辅料的时候，因为材料具有传染性，对于实验室的安全需要格外重视。
在确定标准物质的原料以后，需要对考察的原料的均一性和稳定性进行考察，因为均一性是保障原料制备的标准物质均匀一致，稳定性是可以使标准物质有长期使用的价值。
其中，稳定性考察需要在不同温度的环境中放置不同的时间。
1.2协作标定生物标准物质在更替或者是新建的时候，需要根据品种的性质、难度等对其进行检定。
对于协作研究参加单位的数量，在保障总数相同的情况下，参加单位多的，每个单位提供实验次数少与参加单位少、每个单位提供实验次数多相比后可以发现前者更加符合统计学的要求。
体外诊断试剂综述资料：产品校准品赋值资料-TG
计量学溯源国际参考品（SRM 1951c）企业工作校准品（-80℃保存）产品校准品常规样本厂家选定测量程序厂家常规测量程序用户常规测量程序结果用户物质校准赋值程序实施不确定度企业选定常规实验室甘油三酯产品校准品赋值资料1 溯源链由于甘油三酯具有国际约定校准品，但无国际约定参考测量程序，不能在计量上溯源至SI的情况，依据GB/T 21415-2008/ISO17511:2003 文件5.5条款要求。
溯源链如下：2 产品校准品赋值程序2.1 产品校准品赋值程序2.1.1 MS-880B上赋值程序2.1.1.1系统检测采用本公司生产的甘油三酯检测试剂盒及美康MS-880B全自动生化分析仪，以工作校准品为标准作校准曲线（2号检测系统），测定内部跟踪质控品（水平1，水平2），重复10次，计算10次测定的均值和变异系数（CV）。
如果测得精密度CV≤5.0%，均值在内部跟踪质控品靶值范围内，则可认为试剂和仪器分析系统符合要求。
2.1.1.2 产品校准品赋值程序采用本公司生产的甘油三酯检测试剂盒及美康MS-880B全自动生化分析仪，以工作校准品为标准作校准曲线（2号检测系统），测定本公司产品校准品10瓶，每瓶测1次，计算十个数据的均值X1、标准差S1和变异系数CV1。
再取其中1瓶，检测10次，计算10个数据的均值X2、标准差S2，按照公式S瓶间=2221SS和CV 瓶间=S 瓶间/ X 1×100%计算CV 瓶间。
如果测得精密度CV 1和CV 瓶间≤5.0%，测得的均值X 1即为产品校准品的初步定值。
测定产品校准品10瓶，每瓶测一次取其中一瓶，重复测10次2.1.1.3 产品校准品可靠性验证采用本公司生产的甘油三酯检测试剂盒及美康MS-880B 全自动生化分析仪，以初步定值的产品校准品为标准作校准曲线（3号检测系统），测定内部跟踪质控品（水平1，水平2），重复10次，计算10次测定的均值和变异系数（CV），同时测定40份样本。
体外诊断试剂校准品量值溯源报告赋...
体外诊断试剂校准品量值溯源报告赋...25-羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）校准品溯源报告1.⽬的制备性能稳定的⼯作校准品，⽤作25-羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）的质控控制。
2.范围适⽤于25-羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）校准品的溯源、制备、赋值。
3.制备过程3.1材料（1）⾼纯度的25-羟基维⽣素D抗原（纯度≥99%）。
（2）采⽤标准⼩⽜⾎清作为基质。
3.2制备⽅法取适量⾼纯度的25-羟基维⽣素D抗原（纯度≥99%），⽤标准⼩⽜⾎清将其稀释成约6.5、20、30、50、100ng/mL。
4.浓度测定、赋值过程4.1试剂参考测量程序：Immunodiagnostic Systems Limited⽣产的25羟基维⽣素D检测试剂盒（酶联免疫法），注册证号：国械注进20172402311。
常规测量程序：****⽣物25羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）、⼲式免疫荧光分析仪；有证参考物质：NIST SRM1950。
4.2赋值流程按下图的溯源流程对制备的⼯作校准品进⾏赋值。
校准物质程序实施4.2.1操作步骤4.2.1.1制造商选定测量程序（参考测量程序）的校准按《GB/T21415-2008/ISO17511:2003体外诊断医疗器械⽣物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》4.2.2f 要求:制造商选定测量程序应是⼀个或多个现有⼀级或⼆级校准品校准的测量系统。
⽤参考测量程序重复测量NIST SRM1950，对测量结果进⾏Z 检验，验证测量值是否与参考物质的理论值存在显著差异。
Z 检验⼀般⽤于⼤样本(即样本容量⼤于30)平均值差异性检验的⽅法。
它是⽤标准正态分布的理论来推断差异发⽣的概率，从⽽⽐较两个平均数的差异是否显著。
另外，对于Z 检验我国的统计学教材⼤多采⽤U 检验的说法。
⽽国外英⽂统计学书籍，⼤多采⽤Z 检验。
在δ已知的情况下，单个平均数的显著性检验—u 检验（u-test）统计量计算公式如下：计量学溯源国际公认参考测量程序NIST SRM1950制造商⼯作校准品IVD 制造商内部参考测量程序：ImmunodiagnosticSystems Limited ⽣产的25羟基维⽣素D 检测试剂盒（酶联免疫法）IVD 常设测量程序本公司产品多次测量制造商产品校准品IVD 制造商常规测量程序临床样本临床检测结果中检所或相关组织****IVD 制造商终端⽤户n0δu x u -=参考测量程序校准结果如下：NIST SRM1950（24.78±0.77ng/ml,k=2）参考测量程序测量值24.7626.0825.5825.7623.1223.1823.1224.8226.2224.1623.0424.7623.0026.6425.5026.3025.1422.8425.1026.2023.2824.7826.1624.3422.8424.4024.6225.1226.2223.8625.5626.4223.0825.5026.7625.2424.6823.1224.9426.1025.6825.54NIST SRM1950的理论值u 0=24.78ng/mL，包含因⼦k 取2，则不确定度（δ）取值为0.385ng/mL，经计算，统计量u=1.122校准结果显⽰，参考测量程序检测结果与理论值差异不明显，测量误差由随机因素造成，可⽤y=x 公式⽤于参考测量程序对⼯作校准品赋值,不必引⼊校正因⼦。
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要 求
溯源相关术语
参考物质
有证 参考物质
测量标准
校准物质
不
确
定
质量
度
控制物质
和
互
换
参照对象
性
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体外诊断试剂注册检测中的溯源性要 求
关系
质量控制物质 校准物质
有证参考物质 参考物质
H&S H&S C&U C&U
IQC&EQA CAL
CAL、ME 测量标准
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体外诊断试剂注册检测中的溯源性要 求
定义
每一校准等级对不确定度的贡献要考虑： 不确定度的评定文件，每一校准等级又包括两个方面的来源（校准物 质、校准过程）除了校准贡献外，同时还应有校准物特性和方法特性 方面的贡献：主要有均匀性、稳定性。
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体外诊断试剂注册检测中的溯源性要 求
体外诊断试剂注册检测 中的溯源性要求
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2020/11/4
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要 求
序言：
题目注册检测中的要求，而不是指检测机构的要求，和大家分享的主 要是围绕这些要求我们该如何实施，实现真正意义上的量值可溯源，我 们知道注册检测是对产品性能特征的复核性验证试验，而检测中并未进 行溯源性验证方面的试验，事实上是完全建立量值可溯源的基础之上， 也就是说，注册检测最重要也是最主要的隐含条件是测量结果的溯源性 已建立。注册检测中的溯源要求和国家/国际上相关标准文件的要求是一 致的，没有特殊的。谈到溯源，大家第一个想到的就是ISO标准，想必 GB/T 21415(ISO 17511)的内容培训大家都接受了很多，在这里就不逐条 对该标准说明，汇报的内容主要是参照以下文件，结合一些实例谈谈我 们围绕诸多的要求如何来实现量值溯源：
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
通过注册检测，可以有效控制生产企业的质量标准，提供高质量的诊断试剂。
溯源性要求对试剂注册检测的必要性 和影响
1
必要性
溯源性要求能够追踪试剂的源头，确保试剂的质量和安全性。对注册检测来说， 是不可或缺的一环。
影响
溯源性要求的落实，能够促使企业更加规范和严格生产管理，提高产品质量和安 全性。
体外诊断试剂注册检测中 的溯源性要求
为确保体外诊断试剂的质量和安全性，溯源性要求在注册检测过程中显得尤 为重要。本演讲将介绍溯源性要求的重要性和影响，并探讨溯源性检测的方 法和未来发展。
研究背景和意义
了解体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求，对于保障公众健康和加强医疗领域的质量控制具有至关重要的意义。
体外诊断试剂的基本概念和种类
基本概念
体外诊断试剂是指在体外进行的对人类样本进行检 测的试剂。包括血液、尿液、唾液等样本的检测。
种类
常见的体外诊断试剂包括血糖仪、血液凝固时间检 测试剂、心肌肌钙蛋白测定试剂等。
体外诊断试剂注册检测的重要性
1 保障公众健康
注册检测能够确保体外诊断试剂的质量和安全性，为公众的健康提供保障。
溯源性检测的未来发展方向和应用前景
技术创新
随着生物技术的不断发展，溯源性检测将有更多的技术 手段和方法可供选择。
应用拓展
溯源性检测不仅在医疗领域有应用价值，还可以应用于 食品安全和环境监测等领域。
溯源性检测的主要方案和技术手段
方案一
通过建立完整的供应链追踪体系，确保试剂的质量和 溯源性。
方案二
利用先进的生物技术手段，对试剂进行基因序列分析， 实现溯源目标。
溯源性检测存在的问题和挑战
1 数据标准化
简析体外诊断试剂校准品、质控品、参考品等的区别（共5篇）
简析体外诊断试剂校准品、质控品、参考品等的区别（共5篇）第一篇：简析体外诊断试剂校准品、质控品、参考品等的区别简析体外诊断试剂校准品、质控品、参考品等的区别标准品是指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，用于生物测定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位或（g）计，以国际标准品进行标定。
（摘自《中国药典》2010年版）对照品是指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。
（摘自《中国药典》2010年版）校准品即：校准物，具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质；应具有定值和已知的测量不确定度，其目的应是校准某一测量系统，从而建立此系统测量结果的计量学溯源性。
（摘自GB/T21425-2008、《体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则》）质控品用于体外诊断的质量控制物质(定值和非定值)，是一种旨在用于医学用途的检测系统中使用的物质、材料、物品或设备，其目的是评价或验证测量精密度、测量准确度、由于试剂或分析仪器的变化检测系统可能产生的分析偏差等性能特征。
质量控制物质(定值和非定值)，可用于能力验证、实验室内质量控制。
（摘自《体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则》）定值质控品定值质控品有制造商使用合适的分析方法或过程分析的参考值，并指定参考范围；非定值质控品非定值质控品可以在标贴上标示目标浓度（如：低、高、中），但是没有指定的参考范围，可以不用指定非定值质控品应用的分析测试系统，但需满足质量控制的系统规则。
参考品即：参考物质，具有一种或多种足够均匀和很好地确定了的特性，用以校准测量装置、评级测量方法或给材料赋值的一种材料或物质。
来源：中华检验医学网第二篇：体外诊断试剂校准品(物)、质控品(物)研究技术指导原则(征求意见稿)体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则（征求意见稿）2007-08-31 08:00体外诊断试剂校准品（物）（包括真实度控制品）、质控品（物）（简称校准品、质控品）是实现体外诊断试剂临床检测及监督检验结果准确一致的主要工具，也是保证量值有效传递的计量实物标准。
关于体外诊断试剂校准品溯源和质控品赋值的溯源性说明.pdf
天津市体外诊断试剂校准品和质控品技术审查要点1范围本文规定了对建立或确认测量正确度为目的的校准品和质控品赋值的计量学溯源性进行确认的方法，校准品和质控品由生产企业提供，作为体外诊断试剂的一部分或与其一起使用。
适用于体外诊断试剂校准品和质控品的技术审查。
2规范性引用文件下列文件中的条款通过本说明的引用而成为本说明的条款。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本说明，然而，鼓励根据本说明达成协议的各方研究是否可以使用这些文件的最新版本。
凡是注日期的引用文件，其最新版本适用于本说明。
GB/T 21415 - 2008/ISO 17511: 2003 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源GB/T 19702 - 2005/ISO 15193: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考测量程序的说明GB/T 19703 - 2005/ISO 15194: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考物质的说明3术语与定义下列术语与定义适用于本说明3.1计量学溯源性 metrological traceability通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量标准的值能够与规定的参考标准，通常与国家标准或国际标准联系起来的特性。
3.2国际标准品具有最高的计量学特性，其值不必参考相同量的其他标准，被指定或普遍承认的测量标准。
3.3国家标准品用国际标准品标定的，或我国自行研制的(尚无国际标准品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清。
3.4企业标准品通过与相同量的国际（国家）标准品和/或进口（国产）试剂比对而定值的测量标准。
3.5浓储液使用国家标准品和/或企业标准品赋值，作为企业标准品和或校准品配制过程中的母液。
3.6校准品 Calibritaor具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质。
体外诊断试剂溯源性
体外诊断试剂溯源性溯源性1、计量学溯源性: 遁过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准，通常是与国家标准或国际标准联系起来的特性。
注1：通过校准传递方案确定的（参考）测量程序实现每一步比较。
注2：溯源性有几种类型。
本标准使用术语“计量学溯源性”。
校准传递方案：使用相同类型量的较高级参考物质，对特定顺序的测量程序进行校准，用于对参考物质进行赋值的过程的详细描述。
2、一级参考物质：具有最高计量特性的参考物质，由一级参考测量程序赋值。
一级参考测量程序：具有最高级计量学特性的参考测量程序，其操作能够被充分描述和理解，可用国际单位制(SI)单位表示完整的不确定度，不必使用测量的量的测量标准为参考，结果即可接受。
3、参考物质：具有一种或多种足够均匀和很好地确定了酌特性，用以校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的一种材料或物质。
注：词“均一”指肉眼可见的物质的物理均一性，不是分析物分子间的微观不均一性。
4、溯源性：通过一条连续（不间断）的比较链〔在一定的误差条件下〕，使病人样品检测结果与国际或国家的参考系统〔在参考实验室，使用参考方法、参考品得到的结果〕联系起来的特性。
说明结果准确的依据。
为了领会可追溯性。
为此，检验结果除了在分析性能（如精密度、正确度、检测范围、分析特异性、分析灵敏度、参考区间等）有足够的证据外；还应显示结果量值在计量单位一致的前提下，和参考方法、或以参考品校准后的方法对病人样品检测结果量相同的依据。
这就是追求检验结果的可溯源。
5、值的溯源性步骤6、一级标准品（原级参考物）：是已经确定的稳定而均一的物质，其数值已由决定性方法确定或由高度准确的若干方法确定，所含杂质已经定量。
用于校正决定性方法，评价和校正参考方法以及为“二级标准品”定值。
一级校准品应具有由一级参考测量程序所赋的值和测量不确定度，通过正式的实验室间验证实验，包括互换性的评估。
注1：一级校准物质的制备和验证应由国际组织负责。
体外诊断产品计量溯源性的建立
参考测量实验室
可获得的途径国际上的RMP
国际上的CRM
建立溯源性需考虑的因素
测量结果/赋值结果量值通过参照对象进行量值传递 测量程序存在多个输入量，每个输入量均应分别溯源 关键影响因素应进行相关验证/确认
法定计量范围内的设备的计量，其他内部确认
数据处理的科学性
考虑校准物互换性
科学合理评定不确定度
RM（CNAS：RMP）
（非质量控制物质） 纯物质
其它（主成分）
选择参照对象
SI单位
测量程序
国际计量委员会（CIPM）在1994年成立了物质的量咨询委员会 （CCQM），临时确认以下测量原理可能会作为一级参考测量 程序：同位素稀释/质谱（ID/MS）、库仑法、重量法、滴定 法，用于重量摩尔渗透浓度测定的冰点降低法等。
述。要说溯源性的建立其实很简单，一句话“逐级校准及其验
证来保证量值传递的可靠性”，但是真正实施起来需要大量的
基础的通用的知识作为基础。下面主要围绕建立溯源性时的关
键因素从不同维度进行介绍。
对于什么样的产品谈溯源
溯源就是通过校准来实现
提供校准物或指定校准物的产品，没有校准 物的产品没有准确
度，更谈不上具有溯源性。
溯源性保证
产品级（溯源链中较低级别）校准物的使用无法保证溯源性： 对于测量而言，仪器大部分只是提供测量信号输出（相对、比较）， 其量值传递的关键在于试剂本身, 加上产品校准物的量值亦真亦假，因 此使用低级别的校准物进行的量值传递无法保证量值可靠性； 同时应考虑校准物的互换性（不同厂家试剂的反应性可能尽不相同）
校准：方法学考察，科学的
统计处理：合理、有效的统计方法（赋值和性能评价中数据的
取舍）
关于体外诊断试剂中标准品或校准品定值的溯源问题
欧盟关于体外诊断用品导则《Directive 98/79/EC》中一项关键内容是对体外诊断用品的溯源性要求：“校准物质和/或质控物质定值的溯源性必须通过已有的高一级的参考方法和/或参考物质予以保证"。
上述导则是法律文件, 各成员国必须实行。
欧盟关于体外诊断用品导则的实施意味着体外诊断用品的量值溯源问题已上升到了法律高度。
为配合欧盟体外诊断用品导则的实施，国际标准化组织（ISO）已于1999年起草了5个相关的ISO标准文件，其中与生产厂家和临床实验室关系密切的是ISO/CD 17511“校准物质和质控物质定值的计量学溯源性”和ISO/CD 18153“酶催化浓度校准物质和质控物质定值的计量学溯源性”。
鉴于上述欧盟导则和ISO标准的出现及其潜在的国际影响，美国计量权威机构国家标准与技术研究所（NIST）与国家临床实验室标准委员会（NCCLS）合作，在疾病控制与预防中心（CDC）、高级医学技术联合会（AdvaMed）、病理学协会（CAP）和临床化学学会（AACC）的支持下，召集美国和欧洲有关专家座谈关于临床实验室检验和体外诊断检验系统的量值溯源问题，座谈会的目的是对量值溯源的必要性做出说明，以便生产厂家执行国际标准，同时也为了提高临床检验数据的可比性，从而促进临床诊断和治疗的有效性。
一、量值的溯源性ISO对溯源性的定义如下：测量结果或标准量值的属性，它使测量结果或标准量值通过连续的比较链与给定的标准联系起来，给定的标准通常是国家或国际标准，比较链中的每一步比较都有给定的不确定度。
溯源性解决的是测定结果的正确性问题，即测定均值与真值的一致程度。
理论上溯源性不解决正确性以外的测定质量问题。
目前临床检验量值的溯源性要求主要体现在两个环节，一是产品的校准物定值，二是临床检验结果，对象分别是产品的生产企业和临床实验室。
目前绝大多数临床实验室使用商品化的试剂盒，因此企业生产的校准物的溯源性显得更为重要。
关于体外诊断试剂校准品溯源和质控品赋值的溯源性说明-2.
天津市体外诊断试剂校准品和质控品技术审查要点1范围本文规定了对建立或确认测量正确度为目的的校准品和质控品赋值的计量学溯源性进行确认的方法，校准品和质控品由生产企业提供，作为体外诊断试剂的一部分或与其一起使用。
适用于体外诊断试剂校准品和质控品的技术审查。
2规范性引用文件下列文件中的条款通过本说明的引用而成为本说明的条款。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本说明，然而，鼓励根据本说明达成协议的各方研究是否可以使用这些文件的最新版本。
凡是注日期的引用文件，其最新版本适用于本说明。
GB/T 21415 - 2008/ISO 17511: 2003 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源GB/T 19702 - 2005/ISO 15193: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考测量程序的说明GB/T 19703 - 2005/ISO 15194: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考物质的说明3术语与定义下列术语与定义适用于本说明3.1计量学溯源性metrological traceability通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量标准的值能够与规定的参考标准，通常与国家标准或国际标准联系起来的特性。
3.2国际标准品具有最高的计量学特性，其值不必参考相同量的其他标准，被指定或普遍承认的测量标准。
3.3国家标准品用国际标准品标定的，或我国自行研制的(尚无国际标准品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清。
3.4企业标准品通过与相同量的国际（国家）标准品和/或进口（国产）试剂比对而定值的测量标准。
3.5浓储液使用国家标准品和/或企业标准品赋值，作为企业标准品和或校准品配制过程中的母液。
3.6校准品Calibritaor具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质。
校准品溯源
范围和稳定性已经过严谨地研究与验证，具有最高水平。目
前国际公认的化学测量权威方法有精密库仑法、同位素稀释 质谱法、重量法、容量法、凝固点下降法
二级参考方法 指具有较高的精密度和稳定性的方法，其准确度已用权 威方法或不同原理的其它方法核验，证明不存在可察觉的方
向性系统误差，可估计最小装量不够完成瓶间差检测的可只进行批内精密度检测。
公式 1 公式 3 当S1<S2时，令CV瓶间=0
公式 2 公式 4
式中：- ---平均值；S----标准差；n----测量次数；xi----指定参数第i 次测量值。
校准品的稳定性
同试剂盒的稳定性。
定值不确定度
不确定度用U表示（极差——偏离平均值的正负差值，或者SD） 合成不确定度=√定值不确定度2+均一不确定度2+运输不确定度
校准品溯源
参考文献
1、GB/T 21415-2008/ISO 17511:2003 体外诊断医疗器械 生物 样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性5.5-8 节
2、标准品工作导则
3、体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则——体外诊断 试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则（征求 意见稿）
对参考方法检测值和公司方法检测值，统计两种方法之
间的数学关系（线性回归）。 评估该数学关系，如表现无明显差别，则可互换。
3、对人体样品进行重复测量（修正 别进行重复测量，得出两组数据。
测量）。
对单个样品，用参考方法（对比方法）和公司方法，分
统计两种方法之间的数学关系（线性回归），如：一定
概率下线性回归的斜率为1、截距为零，有时候偏离可以接 受。 用以上方法，评估多个样品的测量结果。
校准品的互换性
浅谈体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
浅谈体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求贺学英廖晓曼杜海鸥（北京市医疗器械检验所）1997医学部免疫学博士学位，副研究员。
现任全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会秘书长，北京市医疗器械检验所生物相容性检验室副主任（主持工作）。
本文将简要介绍体外诊断试剂监管的相关法规，对注册检验中有关溯源性的重要技术文件作概要性阐述，并就目前在注册检验中涉及溯源性的问题进行初步分析。
在我国，对医疗器械的监管主要是依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第276号，以下简称《条例》)及《医疗器械注册管理办法》（局令16号，以下简称《局令16号》）进行。
作为医疗器械的重要组成部分，体外诊断试剂又具有其自身特点，除《条例》和《局令16号》外，体外诊断试剂监管的专用法规有：《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》）、《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》、《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。
药品监督管理部门依照法定程序，根据注册申请人的申请，对由注册申请人针对拟上市销售产品的安全性、有效性、质量可控性所进行的研究及其结果实施的系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程称为注册；根据《管理办法》第五条规定，我国体外诊断试剂实行分类注册管理，即：境内第一类体外诊断试剂由设区的市级药品监督管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书；境内第二类体外诊断试剂由省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证书；境内第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书；境外体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书；台湾、香港、澳门地区体外诊断试剂的注册，参照境外医疗器械办理。
第三类体外诊断试剂是属于高风险的品种，主要包括以下8类试剂：1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂； 2）与血型、组织配型相关的试剂；3）与人类基因检测相关的试剂； 4）与遗传性疾病相关的试剂；5）与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂； 6）与治疗药物作用靶点检测相关的试剂7）与肿瘤标志物检测相关的试剂 8）与变态反应（过敏原）相关的试剂。
体外诊断试剂校准品溯源质控品定值及不确定度研究
体外诊断试剂校准品溯源质控品定值及不确定度研究1.引言体外诊断试剂校准品和质控品的溯源、定值和不确定度研究是确保体外诊断试剂在临床应用中准确可靠的关键环节。
校准品作为体外诊断试剂的基准，用于标定试剂中浓度未知的成分，而质控品则用于评估试剂在真实样本中的准确性和可重复性。
因此，对这些关键指标进行综合研究，对于体外诊断试剂的质量保证具有重要意义。
2.校准品溯源研究体外诊断试剂校准品的溯源研究是对其生产和准备过程的追溯。
首先通过确保原材料的质量，比如化学品的纯度和基准物质的认证，确保了校准品的基础。
其次，根据国家和国际标准要求对校准品的制备方法进行优化，并进行合理的验证和检测，消除外界因素对校准品的影响。
最后，通过严格的操作程序，确保了校准品的可追溯性和一致性。
3.质控品定值研究质控品的定值是通过与临床实际样本进行比对和校正来实现的。
首先选取一批临床患者样本，对其中的目标成分进行浓度测定，并作为实际值进行定值。
此外，还需要结合校准品的测定结果，对质控品的定值进行校准和修正，以确保其准确性和可靠性。
定值过程中还要考虑到试剂和仪器的不同批次对结果的影响，进行相应的修正。
不确定度是对测量结果的不确定程度的度量。
体外诊断试剂校准品和质控品的不确定度研究是评估测量结果可靠性的重要手段。
不确定度的估计需要考虑到多个因素的影响，包括测量器具的精度、校准品和质控品的不确定度、环境因素对实验结果的影响等。
通过建立数学模型和合理的统计方法，对这些因素进行综合分析，可以得出较为准确的不确定度估计结果。
5.结论体外诊断试剂校准品溯源质控品定值及不确定度研究是确保体外诊断试剂准确可靠的关键环节。
通过对校准品和质控品的生产过程进行追溯和优化，建立定值过程中的校准和修正方法，并对测量结果的不确定度进行研究，可以保证体外诊断试剂的质量和可靠性。
这些研究成果为临床诊断提供了准确的参考值，为医生提供了准确的诊断依据，同时也为医学研究提供了有效的工具和标准。
体外诊断试剂产品的量值溯源探讨_体外诊断试剂产品的系列研究_二_
体外诊断试剂产品的量值溯源探讨
— ——体外诊断试剂产品的系列研究（ 二）
薛玲 林华 于泳
对溯源性的定义
国 际 标 准 化 组 织 （ ＩＳＯ） 对 溯 源 性 的 定 义 ： “测 量 结 果 或 标 准 的 值 通 过 连 续 的 比较链与一定的参考标准相联系的属 性， 参考标准通常是国家或国际标准， 比 较链中的每一步比较都有给定的不确定 度 ”。
７ ２００８．６
第 二 ， 溯 源 费 用 昂 贵 。国 内 体 外 诊 断 试剂的发展与国外相比起步较晚， 发展 速度也较慢， 许多新试剂都是从国外引 进 后 ， 再 逐 步 国 产 化 。目 前 配 制 试 剂 的 重 要 原 料 如 酶 、抗 原 、抗 体 和 一 些 底 物 主 要 靠 从 国 外 进 口 。日 本 和 欧 洲 发 展 较 快 ， 其 大型公司在行业内的垄断制约了国内诊 断试剂原料的发展， 同时也制约了国内 诊断试剂的发展。主要是国内企业的经 济实力较弱， 如溯源到国际参考实验室， 费 用 较 高 ， 国 内 企 业 很 难 承 受 。由 于 诊 断 试剂品种较多， 如进行参考实验室溯源， 费用会相当昂贵， 这也限制了国内企业 的产品溯源。
ＩＳＯ１７５１１ 中 给 出 了 完 整 的 临 床 检 验 量值溯源链。简单理解就是应用参考系 统， 包括参考测量程序或参考物质建立 或验证常规检验结果的准确性。参考系 统除包括参考测量程序和参考物质外， 还包括从事参考测量的实验室。
我国对体外诊断试剂溯源的要求
由 于 我 国 体 外 诊 断 试 剂 从 ２０ 世 纪 ８０ 年代才陆续开始国产化， 初期国内诊 断试剂的校准品以水基质为主， 大部分 配在终点法和两点法试剂盒内， 随着国 外诊断试剂进入国内及标准化进程的推 进， 国内企业近几年也开始出现血清基 质校准品， 用其校准测试系统， 提高了试 剂测定的准确性， 也在一定程度上增加 了不同实验室间数据的可比性。
国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号――关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告
国家⾷品药品监督管理总局通告2014年第17号――关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告⽂号：国家⾷品药品监督管理总局通告2014年第17号颁布⽇期：2014-09-11执⾏⽇期：2014-09-11时效性：现⾏有效效⼒级别：部门规章关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告为指导体外诊断试剂说明书编写⼯作，根据《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家⾷品药品监督管理总局令第6号），国家⾷品药品监督管理总局组织制定了《体外诊断试剂说明书编写指导原则》，现予发布。
2014年10⽉1⽇起，原国家⾷品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国⾷药监械〔2007〕240号）废⽌。
特此通告。
附件：体外诊断试剂说明书编写指导原则国家⾷品药品监督管理总局2014年9⽉11⽇附件体外诊断试剂说明书编写指导原则体外诊断试剂说明书承载了产品预期⽤途、检验⽅法、对检验结果的解释、注意事项等重要信息，是指导使⽤者正确操作、临床医⽣准确理解和合理应⽤试验结果的重要技术性⽂件。
本指导原则基于国家⾷品药品监督管理总局《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家⾷品药品监督管理总局令第6号）的有关要求，对体外诊断试剂产品说明书编写的格式及各项内容的撰写进⾏了详细的说明。
其⽬的是为编写体外诊断试剂说明书提供原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核说明书提供技术参考。
由于体外诊断试剂产品专业跨度⼤、⽅法学多样、临床预期⽤途各异，产品的说明书内容不尽相同。
申请⼈应根据产品特点及临床预期⽤途编写说明书，以便关注者获取准确信息。
⼀、体外诊断试剂说明书格式××××（产品通⽤名称）说明书【产品名称】【包装规格】【预期⽤途】【检验原理】【主要组成成分】【储存条件及有效期】【适⽤仪器】【样本要求】【检验⽅法】【阳性判断值或者参考区间】【检验结果的解释】【检验⽅法的局限性】【产品性能指标】【注意事项】【标识的解释】【参考⽂献】【基本信息】【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】（或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】）【说明书核准及修改⽇期】以上项⽬如对于某些产品不适⽤，说明书中可以缺省。
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天津市体外诊断试剂校准品和质控品技术审查要点1范围本文规定了对建立或确认测量正确度为目的的校准品和质控品赋值的计量学溯源性进行确认的方法，校准品和质控品由生产企业提供，作为体外诊断试剂的一部分或与其一起使用。
适用于体外诊断试剂校准品和质控品的技术审查。
2规范性引用文件下列文件中的条款通过本说明的引用而成为本说明的条款。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本说明，然而，鼓励根据本说明达成协议的各方研究是否可以使用这些文件的最新版本。
凡是注日期的引用文件，其最新版本适用于本说明。
GB/T 21415 - 2008/ISO 17511: 2003 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源GB/T 19702 - 2005/ISO 15193: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考测量程序的说明GB/T 19703 - 2005/ISO 15194: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考物质的说明3术语与定义下列术语与定义适用于本说明3.1计量学溯源性metrological traceability通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量标准的值能够与规定的参考标准，通常与国家标准或国际标准联系起来的特性。
3.2国际标准品具有最高的计量学特性，其值不必参考相同量的其他标准，被指定或普遍承认的测量标准。
3.3国家标准品用国际标准品标定的，或我国自行研制的(尚无国际标准品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清。
3.4企业标准品通过与相同量的国际（国家）标准品和/或进口（国产）试剂比对而定值的测量标准。
3.5浓储液使用国家标准品和/或企业标准品赋值，作为企业标准品和或校准品配制过程中的母液。
3.6校准品Calibritaor具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质。
3.7质控品用于控制结果的准确性和重复性的物质。
3.8测量准确度accuracy of measurement测量结果与被测量真值之间的一致程度。
4要求应提供校准品的溯源性资料，计量学溯源链的说明应始于该产品的值，止于计量上最高参考标准。
校准品如有互换性，应提供互换性研究资料。
应至少提供一批校准品靶值的赋值程序及测量不确定度资料，校准品如有互换性，应提供互换性验证时对其赋值进行统计学处理、修订的研究资料。
质控品需提供质控品赋值的详细资料，包括来源、赋值、性能测定等。
根据计量学溯源至SI的可能性及测量程序和校准品的不同计量水平的可获得性，将计量学溯源链的上端分为以下几种：4.1测量结果可以在计量上溯源至国家（国际）标准品的量。
有可用的国家（国际）标准品作为参考物质，校准品配制过程中使用国家（国际）标准品作为参照。
溯源至国家（国际）标准品，需详细提供国家（国际）标准品相关信息，如使用说明书、批号、质量要求、有效期和装量等。
确保校准品准确性、精密性、稳定性。
4.2测量结果不能在计量上溯源至国家（国际）标准品的量。
无可用的国家（国际）标准品作为参考物质，生产企业需建立自用的标准品，即企业标准品，校准品配制过程以企业标准品为参照，确保校准品准确性、精密性、稳定性。
企业标准品溯源至目前已有批文的进口（国家）试剂或者得到行业内普遍认可的试剂。
生产企业提供该试剂的详细资料，包括厂商、来源、注册证号、相关性能指标等。
溯源至企业标准品，生产企业提供企业标准品溯源及制备过程，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。
生产企业需提供校准品的制备方法，包括原料的选择、校准品制备、定值过程及试验资料，涉及的主要原料应进行列举，对于外购的主要原材料，详述外购原材料的名称及来源（生物学、化学等），外购方名称，提交外购方提供的该原材料的性能指标及检验证书（如有），详述生产企业对该原材料技术指标的要求以及生产企业确定该原材料为主要原材料的依据，如验证试验方案、结果及结论。
4.3准确性准确性的评价包括与国家（国际）标准品（和或企业标准品）的偏差分析、回收试验和方法学比对，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。
其中相对偏差应在±10%范围内，回收率应在85%~115%范围内。
4.4精密性校准品的精密性应满足瓶内、瓶间CV<10%。
4.5稳定性效期稳定性：生产企业应规定产品的有效期，到效期后的校准品检测准确性和精密性，应符合4.3~4.4的要求。
热稳定性：检测校准品准确性和精密性，应符合4.3~4.4的要求。
5试验方法5.1校准品溯源性5.1.1主要原材料的选择选择抗原（抗体）或纯品，按照4.2提供原料选择资料。
选用由生产企业推荐或经实验证明可使用的缓冲液作为稀释液，如可采用牛血清、人血清、5%牛血清白蛋白或人白蛋白溶液。
详述缓冲液选择的试验资料。
5.1.2企业标准品的建立5.1.2.1浓储液的配制将抗原（抗体）或纯品按照说明书要求操作，获得溶液。
操作过程确保准确。
根据实际需要可将其配制成一定浓度的溶液作为浓储液。
用缓冲液将浓储液按照一定比例稀释，按照4.1要求使用国家（国际）标准品进行标定。
浓度乘以稀释倍数为浓储液浓度，重复测定3次，平均值为浓储液最终浓度。
如无国家（国际）标准品，则按照4.2要求选择进口（国产）试剂进行标定，浓储液溯源至国家（国际）标准品或进口（国产）试剂。
5.1.2.2企业标准品配制根据产品的测定范围，确定企业标准品浓度，使用稀释液将抗原（抗体）、纯品或浓储液稀释到所需浓度，按照4.1、4.2对企业标准品进行标定。
如需要可通过添加稀释液和浓储液调整企业标准品浓度，经3次及以上反复测定，确定企业标准品浓度。
企业标准品溯源至至国家（国际）标准品或进口（国产）试剂。
5.1.3校准品的配制根据校准品理论浓度及配制体积，计算确定稀释液及抗原（抗体）、纯品或浓储液所需量。
准确移取稀释液和抗原（抗体）、纯品或浓储液配制成校准品，按照4.1、4.2对校准品进行标定。
如需要可通过添加稀释液和浓储液调整校准品浓度，经3次及以上反复测定，确保校准品性能符合4.3、4.4、4.5要求，校准品溯源至国家（国际）标准品或企业标准品。
5.1.4准确性5.1.4.1与国家（国际）标准品或企业标准品的比对研究确定参考物质，配制校准品，以参考物质测定校准品浓度，计算相对偏差，根据公式：相对偏差=（测定浓度-理论浓度）×100%，结果应符合4.3的要求。
5.1.4.2回收试验选择一定浓度的检测样本，分为体积相同的3-4份，在其中的2-3份中加入不同量的待测物，配制成2-3个不同加入浓度的回收样本，计算加入的待测物的浓度。
在领一份样本中加入同样两的无被测物的溶剂，制成基础样本。
对回收样本和基础样本进行测定，通常对样本进行2-3次重复分析，取其均值进行计算。
计算回收率：回收率1 =计算平均回收率：平均回收率=回收率应符合4.3的要求。
注：加入的标准液体积一般在样本体积的10%以内；并且保证在加样过程中的取样准确度。
加入待测物的浓度：在保证总浓度在方法分析测量范围内，尽量使加入标准液后样本中的被测物浓度达到医学决定水平。
标准物浓度：因为标准物溶液加入体积不到10%，为保证得到不同浓度的回收样本，标准物的浓度应该足够高。
5.1.4.3方法学比对采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的同类试剂作为参比方法，与生产企业试剂同时检测一批病人样品，从测定结果间的差异了解生产企业试剂与参比方法间的偏倚。
如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，生产企业试剂与参比方法相比不会产生差异结果。
在实施方法学比对前，应分别对生产企业试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。
方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。
5.1.5精密性随机抽取校准品进行精密性测定，每个浓度的校准品随机抽取10支，用生产企业试剂进行检测。
每支校准品测试1次，计算平均浓度值X1和标准差S1；另外随机选取1支测试10次，计算平均浓度值X2和标准差S2。
根据公式CV（%）=（S12-S22）0.5/ X1×100，计算校准品的瓶内、瓶间重复性。
应符合4.4的要求。
5.1.6稳定性效期稳定性：到效期后的校准品按照5.1.4、5.1.5方法进行试验，应符合4.3~4.4的要求。
热稳定性：取有效期内校准品按照37℃放置1天相当于2~8℃存放1.6个月，由剩余效期计算37℃放置天数，将校准品于37℃放置，按照5.1.4、5.1.5方法进行检测，校准品准确性和精密性，应符合4.3~4.4的要求。
5.2质控品的建立如试剂盒有相应的国家参考品，则企业内部阳性/阴性参考品应参考国家参考品的项目设置。
在不低于国家参考品要求的前提下，可以结合实际情况设置合理的内部阳性/阴性参考品。
对于没有国家参考品的产品，申请人应根据产品性能验证的实际情况自行设定企业内部参考品，阳性参考品应着重考虑抗体滴度要求，阴性参考品则主要涉及对分析特异性（交叉反应）的验证情况。
阳性参考品一般应含有高、中、低值。
可将特异性质控血清归入阴性参考品。
建立质控血清时，阳性/阴性参考品的数量应以能充分说明试剂盒性能为准，可根据试剂盒的实际性能指标规定质控血清的检出程度，如：阳性/阴性参考品符合率最低限度。
应对阳性/阴性参考品中具体的参考品进行必要说明，包括必须检出的阳性参考品编号和必须不被检出的阴性参考品编号，以及可以检出阴性参考品编号和可以不检出的阳性参考品编号，如：特异性血清应归入必须不被检出的参考品，高值阳性参考品应归入必须被检出的参考品等。
5.2.1质控品的配制质控品的成分应为与检测样本的基质相似或一样，可选择临床样本，或经试验验证的基质作为质控品配制的原料进行质控品的配制。
临床样本的选择：用于质控品配制的样本应为去除溶血、黄疸、脂血、染菌的样本，为临床阴性和阳性血清和/或血浆样本。
样本预处理：样本经过预处理后用于质控品的配制，包括灭活处理、离心处理等。
质控品配制：将预处理后的临床样本进行定值，记录检测结果，根据所需质控品浓度添加稀释液或浓储液，调整质控品浓度，直至浓度达到生产企业要求。
使用基质配制质控品过程可与此相同。
5.2.2质控品的赋值对质控品进行3次检测，每次各测定10孔，计算平均浓度值（X）和标准偏差（SD），根据质控要求，可选择X±3SD作为质控范围。
5.2.3质控品性能测定按照5.1.4、5.1.5方法进行测定，应符合4.3~4.4要求。
6参考文献[1].GB/T 21415 - 2008/ISO 17511: 2003 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源[2].GB/T 19702 - 2005/ISO 15193: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考测量程序的说明[3].GB/T 19703 - 2005/ISO 15194: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考物质的说明[4].体外诊断试剂校准品、质控品研究技术指导原则。