药物与靶点蛋白质的关系
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新药物的类别
国家药物审批办法中规定了五类化学药品（西药），以下为 摘要内容（非文件原文）： • 第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中 提取的化合物制剂。 • 第二类新药：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 • 第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。 • 第四类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。
3
蛋白质相互作用分析软件
PISA: http://www.ebi.ac.uk/msd-srv/prot_int/pistart.html 注意，输入的复合体应为一个PDB文件，其中不同的单体表示为不同的 CHAIN。 Google: PDBe PISA
4
分子动力学模拟软件
NAMD: http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/ 这个软件使用起来十分复杂，而且涉及到很多背景知识。要学会使用需 要参加一个专门的培训班。
• 计算机模拟筛选：候选化合物的结构从小分子化合物数据库（如ZINC）中下 载取得（无需购买实物），完全利用软件模拟筛选的过程。优点：省时、省钱； 缺点：准确度较实验方法低。 无论是用HTS高通量还是计算机模拟筛选出来的候选先导化合物再一一通 过进一步的更准确的实验进行淘汰和验证，最终确定出一种先导化合物。主要 仪器：高分辨率飞行时间质谱仪、核磁共振波谱仪、流式细胞仪。
药物分子、靶点蛋白质、与 疾病之间并不是一一对应的 关系。
9
Βιβλιοθήκη Baidu
药物靶点蛋白质数据库
10
药物与靶点蛋白质的关系
蛋白质分子较大，一般由几千到几万个原子组成，药物分子较小，一般少于一 百个原子。可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的 一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的相互作用情况。
5
新 药 研 发 简 介
济南天鸣生物科技有限公司
6
组成生命的有机物质
核酸
蛋白质
脂类
7
药物靶点蛋白质
药物靶点蛋白质是与各 种人类疾病紧密相关， 并且可以影响或控制疾 病的蛋白质分子。通过 药物分子与靶蛋白的结 合，便可以达到治疗疾 病的效果。要研发治疗 某种疾病的药物，前提 便是确定该疾病的靶点 蛋白质。
人体中含有超过10万种 蛋白质，其中潜在的药 物靶点蛋白估计在8千 个左右，这其中已测定 三维空间结构的超过1 千，已确认为靶点蛋白 的约500。
8
药物靶点蛋白质的确定
人体内的蛋白质相互作用形 成复杂的网络。如果一个蛋 白质对疾病有帮助作用，就 要阻断它与其他分子相互作 用，从而治愈或减轻疾病。 如果它对疾病具有遏制作用， 就要激活它。这样的蛋白质 就是靶点蛋白质（负向靶点 /正向靶点）。确定针对某 一疾病的靶点蛋白需要长期 大量的生理生化实验。
8. 四期临床试验（上市初期检测）
13
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 目前，寻找先导化合物必然要有一个线索，这个线索主要来源于以下两个 方面： （1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物 （2）已有的药物化合物 这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物结构相似的所 有化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物 里筛选出一个或几个先导化合物。这些候选化合物可能有成千上万个。上万候 选化合物如何取得？它们根本上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于 实验室里的科研人员来说，主要是从生化产品市场上购买。 那么，历史上在还没有任何线索的情况下，当时的“新药”是如何发现的？ 答案：漫长的一点一滴积累，加上偶然的因素。
14
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 如何筛选先导化合物？
• HTS高通量筛选：使用仪器进行准确大量的取样，将候选化合物一一与靶蛋 白在试管溶液中混合，检测化合物是否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并 且以正确的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。主要仪器： 闪检测计数器、红外光谱仪、紫外分光光度仪、荧光/磷光光度仪 、色谱仪。 优点：准确可信；缺点：十分昂贵。
15
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 计算机模拟筛选：
16
一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不 适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直 接成为药物。因此有必要对先导化合物进行结构优化以确定候选药物。简要的 说，先导化合物的优化就是基于结构相似性原理制备一系列化合物，评价其全 面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物：候选药物。申请专利。
（1）临床前药物代谢动力学分析（动物）
计算机科学与生命科学（14）
生物信息学基础
2012年秋季学期通选课程 上课时间：周一 18:30点 上课地点：软件园4区502d 主讲人：魏天迪 讲义网址：http://www.mbtech.sdu.edu.cn/biocomp/
1
蛋白质-蛋白质对接
对接要考虑的三个因素： 1. 几何形状互补；2. 分子表面电荷互补；3. 疏水作用。
• 第五类新药：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。
12
一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 2. 先导化合物的优化：药理学（药效）研究、毒理学（安全性） 研究、临床前药物代谢动力学分析（动物） 3. 药物制剂 4. 一期临床试验
5. 二期临床试验
6. 三期临床试验 7. 新药审批
2
蛋白质-蛋白质对接
ZDOCK: http://zdock.umassmed.edu/ GRAMM-X: http://vakser.bioinformatics.ku.edu/resources/gramm/grammx 输出值可用VMD查看。 保存某一个状态：在VMD main中选中当前的文件，右键Delete Frames，删 去不要的那些状态，再右键Save Coordinates，保存刚才没删的状态。
新药物的类别
国家药物审批办法中规定了五类化学药品（西药），以下为 摘要内容（非文件原文）： • 第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中 提取的化合物制剂。 • 第二类新药：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 • 第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。 • 第四类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。
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蛋白质相互作用分析软件
PISA: http://www.ebi.ac.uk/msd-srv/prot_int/pistart.html 注意，输入的复合体应为一个PDB文件，其中不同的单体表示为不同的 CHAIN。 Google: PDBe PISA
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分子动力学模拟软件
NAMD: http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/ 这个软件使用起来十分复杂，而且涉及到很多背景知识。要学会使用需 要参加一个专门的培训班。
• 计算机模拟筛选：候选化合物的结构从小分子化合物数据库（如ZINC）中下 载取得（无需购买实物），完全利用软件模拟筛选的过程。优点：省时、省钱； 缺点：准确度较实验方法低。 无论是用HTS高通量还是计算机模拟筛选出来的候选先导化合物再一一通 过进一步的更准确的实验进行淘汰和验证，最终确定出一种先导化合物。主要 仪器：高分辨率飞行时间质谱仪、核磁共振波谱仪、流式细胞仪。
药物分子、靶点蛋白质、与 疾病之间并不是一一对应的 关系。
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Βιβλιοθήκη Baidu
药物靶点蛋白质数据库
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药物与靶点蛋白质的关系
蛋白质分子较大，一般由几千到几万个原子组成，药物分子较小，一般少于一 百个原子。可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的 一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的相互作用情况。
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新 药 研 发 简 介
济南天鸣生物科技有限公司
6
组成生命的有机物质
核酸
蛋白质
脂类
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药物靶点蛋白质
药物靶点蛋白质是与各 种人类疾病紧密相关， 并且可以影响或控制疾 病的蛋白质分子。通过 药物分子与靶蛋白的结 合，便可以达到治疗疾 病的效果。要研发治疗 某种疾病的药物，前提 便是确定该疾病的靶点 蛋白质。
人体中含有超过10万种 蛋白质，其中潜在的药 物靶点蛋白估计在8千 个左右，这其中已测定 三维空间结构的超过1 千，已确认为靶点蛋白 的约500。
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药物靶点蛋白质的确定
人体内的蛋白质相互作用形 成复杂的网络。如果一个蛋 白质对疾病有帮助作用，就 要阻断它与其他分子相互作 用，从而治愈或减轻疾病。 如果它对疾病具有遏制作用， 就要激活它。这样的蛋白质 就是靶点蛋白质（负向靶点 /正向靶点）。确定针对某 一疾病的靶点蛋白需要长期 大量的生理生化实验。
8. 四期临床试验（上市初期检测）
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一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 目前，寻找先导化合物必然要有一个线索，这个线索主要来源于以下两个 方面： （1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物 （2）已有的药物化合物 这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物结构相似的所 有化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物 里筛选出一个或几个先导化合物。这些候选化合物可能有成千上万个。上万候 选化合物如何取得？它们根本上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于 实验室里的科研人员来说，主要是从生化产品市场上购买。 那么，历史上在还没有任何线索的情况下，当时的“新药”是如何发现的？ 答案：漫长的一点一滴积累，加上偶然的因素。
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一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 如何筛选先导化合物？
• HTS高通量筛选：使用仪器进行准确大量的取样，将候选化合物一一与靶蛋 白在试管溶液中混合，检测化合物是否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并 且以正确的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。主要仪器： 闪检测计数器、红外光谱仪、紫外分光光度仪、荧光/磷光光度仪 、色谱仪。 优点：准确可信；缺点：十分昂贵。
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一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 计算机模拟筛选：
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一类新药物的研发过程
2. 先导化合物的优化 由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不 适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直 接成为药物。因此有必要对先导化合物进行结构优化以确定候选药物。简要的 说，先导化合物的优化就是基于结构相似性原理制备一系列化合物，评价其全 面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物：候选药物。申请专利。
（1）临床前药物代谢动力学分析（动物）
计算机科学与生命科学（14）
生物信息学基础
2012年秋季学期通选课程 上课时间：周一 18:30点 上课地点：软件园4区502d 主讲人：魏天迪 讲义网址：http://www.mbtech.sdu.edu.cn/biocomp/
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蛋白质-蛋白质对接
对接要考虑的三个因素： 1. 几何形状互补；2. 分子表面电荷互补；3. 疏水作用。
• 第五类新药：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。
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一类新药物的研发过程
1. 先导化合物的筛选与发现 2. 先导化合物的优化：药理学（药效）研究、毒理学（安全性） 研究、临床前药物代谢动力学分析（动物） 3. 药物制剂 4. 一期临床试验
5. 二期临床试验
6. 三期临床试验 7. 新药审批
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蛋白质-蛋白质对接
ZDOCK: http://zdock.umassmed.edu/ GRAMM-X: http://vakser.bioinformatics.ku.edu/resources/gramm/grammx 输出值可用VMD查看。 保存某一个状态：在VMD main中选中当前的文件，右键Delete Frames，删 去不要的那些状态，再右键Save Coordinates，保存刚才没删的状态。