端粒和端粒酶.
端粒和端粒酶
二、端粒酶
1、概念： 端粒酶是一种RNA与蛋白的复合体，
它以自身RNA上的一个片段为模板通过逆
转录合成端粒重复序列，并通过一种RNA 依赖性聚合酶（如逆转录酶）机制加到染 色体3’末端以延伸端粒。 2、组成：RNA（作为模板） 蛋白质（反转录酶） 3、作用机制： 在端粒DNA的复制时，端粒酶既有模
端粒和端粒酶
组成结构及作用机理 功能特点 医学研究 及其进展
THE TELOMERE AND THE TELOMERASE
二、端粒
1、概念： 真核细胞线性染色体末端的一组 重复DNA序列 ，通常由富含鸟嘌 呤核苷酸(G)的短的串联重复序列 组成。 2、组成： DNA：短的串联重复序列，不含 功能基因。 蛋白质：与单链富G端粒DNA结 合的蛋白；与双链端粒DNA结合 的蛋白
1型糖尿病大鼠胰岛β-细胞中端粒酶 活性、端粒长度变化与血中Ins含量关 系的研究
端粒酶活性与端粒长度的变化与T1DM的发病
密切相关,由于自身免疫累及胰腺组织导致胰 岛淋巴细胞浸润[7],使β-细胞端粒缩短,端粒酶 被激活,其结果是Ins的合成与分泌相对不足[4]。 端粒缩短、端粒酶活性增强又进一步加重自 身免疫对靶细胞的损伤,最终导致胰岛β-细胞 破坏,直至功能丧失。
n
AA
CCCCA 5`
移位和 再杂交
´
3 ´ 5 ´
5´ 3´
TTTTGGGG TTTTGGGG TTTTGGGGT AAAACCCC AAAACCCC AAAACCCCA
n
继续 延伸
´
进一步加工
端粒酶使细胞“长生不老”
美国德克萨斯大学西南医学中心的细胞生物学及神经系统科 学教授杰里.谢伊和伍德林.赖特做了这样一项试验：在采集 的包皮细胞（包皮环切术的附带产物）中导入某种基因，该 基因可使细胞产生一种酶——端粒酶（telomerase）。一般 来说，包皮细胞在变老之前可分裂60次左右。但在上述试验 中，细胞已分裂了300多次却毫无终止的征兆，也没有显示 任何异常的迹象。“细胞在端粒酶的作用下，就像被注入了 兴奋剂的小兔子，”谢伊说，“它们只管没完没了地分裂繁 殖。” 与此同时，谢伊和赖特的合作伙伴——美国杰龙 （Geron）公司的研究人员，采用人体视网膜细胞做了相同 的试验。结果，这些细胞似乎也变得长生不老了。
端粒与端粒酶
端粒是真核生物染色体末端的DNA重复片段，由许多个短的富含G重复序列组成的3撇端。
并突出于另一条DNA链的5撇端，和许多蛋白质构成。
这些重复序列并不含有遗传信息，形态上，染色体DNA末端膨大成粒状。
像两顶帽子盖在了染色体的两端，作为染色体末端的保护帽。
端粒存在戴帽和非戴帽两种状态，戴帽状态是端粒的功能状态。
细胞可以继续分裂；非戴帽状态会引发细胞周期的阻滞。
在正常的细胞分裂时，端粒可以在两种状态间变换，随着细胞分裂的继续，越来越多的细胞粒处于非戴帽状态，继而出现衰老与细胞死亡。
端粒的功能是完成染色体末端的复制，防止染色体相互融合、重组和降解，维持染色体的完整性。
端粒的DNA序列既有高度的保守性又有种属的特异性。
在生物体内，正常体细胞端粒的长度是有限的，随着细胞的持续分裂，端粒就会缓慢缩短，当端粒再也无法保护染色体免受伤害时，细胞就会停止分裂，或者变得不稳定。
因此，生物体细胞分裂的次数是有限的。
端粒的长度决定了细胞的寿命，所以端粒又被称为“生命的时钟”。
端粒酶的主要成分是RNA和蛋白质，即核糖核酸蛋白质复合体。
是端粒重复序列延伸的反转录DNA聚合酶。
真核细胞染色体末端DNA的复制不是由DNA聚合酶完成的，而是由端粒酶催化合成的。
以其自身RNA组分为模板，并且RNA上含有引物特异识别位点。
蛋白质具有催化活性，以端粒3撇端为引物，通过反复延伸与移位，又反复地将重复片段加到突出的3撇端上，而互补的富含C的延伸像后随链那样复制，未补偿由去除引物引起的末端缩短。
因此在端粒的保护中，端粒酶起着至关重要的作用。
但端粒的延长并非只有端粒酶一种途径，而是存在端粒酶依赖和非端粒酶依赖两种。
人端粒酶结构主要包括3部分：端粒酶RNA(hTR);端粒酶催化亚单位（hTERT）和端粒相关蛋白质（TPI/TLPI）人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用是在胚胎发育过程中完成的，当胚胎发育完成后，端粒酶活性在大多数组织中消失，除生殖细胞、造血干细胞以及外周淋巴细胞的等少数几种细胞外。
端粒和端粒酶的作用
端粒和端粒酶的作用嘿，朋友们！今天咱来聊聊一个特别神奇的东西，那就是端粒和端粒酶。
你想想啊，咱们的身体就像一部超级复杂的机器，一直在不停地运转。
而端粒呢，就像是机器上的一个小零件，但可别小瞧了它，它的作用那可大了去啦！端粒就好像是鞋带两端的那个小塑料头，它能保护染色体不受到磨损和破坏。
你说要是没有这个小塑料头，那鞋带不就很容易散开嘛，染色体要是没了端粒的保护，不也得乱套呀！那端粒酶又是啥呢？端粒酶就像是一个神奇的小工匠，它能帮端粒保持稳定，甚至还能让端粒变长呢！这就好比是小工匠能把磨损的小塑料头给修好，甚至还能给它加点料，让它更结实。
你说要是端粒酶一直工作得特别好，那咱们的身体不就能一直健健康康的啦？可现实往往没那么简单呀！随着咱们年龄越来越大，端粒酶的工作效率可能就没那么高了，端粒也会慢慢变短。
这就好像是小工匠年纪大了，干活没那么利索了，小塑料头也慢慢不行了。
这可不是开玩笑的呀！端粒变短可能会导致各种问题呢，比如细胞衰老、身体机能下降。
哎呀，那可真是让人头疼！但咱也不能就这么坐以待毙呀！咱得想办法让端粒酶好好工作呀！那怎么才能做到呢？首先，咱们得保持健康的生活方式。
多吃蔬菜水果，多运动，别老是熬夜，这些可都很重要呢！这就好比是给小工匠提供好的工具和材料，让它能更好地干活。
还有啊，心情也很重要呢！整天开开心心的，身体也会更健康呀！你想想，要是你整天愁眉苦脸的，那身体能好吗？就好像小工匠心情不好，还能好好工作吗？咱得重视端粒和端粒酶呀！它们可关系到咱们的健康和长寿呢！咱不能等到身体出问题了才想起来要保护它们。
所以呀，朋友们，从现在开始，好好照顾自己的身体吧！让端粒酶这个小工匠能一直好好地工作，让我们的身体这部大机器能一直稳稳地运转下去！这难道不重要吗？这当然重要啦！咱可不能马虎呀！。
端粒与端粒酶
端粒与端粒酶端粒酶-简介细胞中有种酵素负责端粒的延长，其名为端粒酶。
端粒酶的存在，算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。
端粒酶让人类看到长生不老的曙光。
端粒酶-定义端粒酶（Telomerase），是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。
端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。
端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。
端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。
细胞中有种酵素负责端粒的延长，其名为端粒酶。
端粒酶的存在，算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。
但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。
当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失。
对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续，但不是永续，这种世代交替的轮回即是造物者对于生命设计的巧思。
端粒酶-应用一般认为，端粒酶活性的再活化，可以维持端粒的长度，而延缓细胞进入克隆性的老化，是细胞朝向不老的关键步骤。
在表皮纤维母细胞中恢复端粒酶的活性确实可以延长细胞分裂的寿命，使细胞年轻的周期延长。
此外，在医疗方面的运用，以血管的内皮细胞为例，血管的内皮细胞在血流不断冲刷流动下，损伤极快，个体年轻时周围组织可以不断提供新的细胞来修补血管管壁的损伤，一旦个体年老以后，损伤周围无法提供新的细胞来修补，动脉也就逐渐走向硬化的病征。
端粒与端粒酶
端粒结合蛋白
端粒帽 染色体DNA 端粒帽
5 n（CCCCAA） ’
3 （TTGGGG）n ’
n（GGGGTT）
（AACCCC）n
保护端粒不受核酸酶或化学修饰的作用 一般是紧密的非共价键结合
端粒
端粒的功能： 端粒结构的高度保守性表明端粒具有非 常重要的功能。目前认为主要有如下功 能： ①保护染色体末端； ②保证遗传信息的完整复制； ③决定细胞的“寿命”。
端粒重复序列延伸方法
端粒重复序列延伸方法由Morin等于1989 年在端粒酶以自身ＲＮＡ为模板复制端 粒重复序列ＤＮＡ的基础上建立起来的 方法，是传统的端粒检测方法。
端粒重复序列延伸方法
原理： 利用端粒酶在体外可以以其自身RNA 的 模板区为模板，在适宜的寡核苷酸链的 末端添加6 个碱基的重复序列的特性， 由于端粒合成时每合成６个核苷酸就会 暂时停顿，用特异的探针标记，以聚丙 烯酰胺凝胶电泳后放射自显影，阳性标 本可见梯形条带。
端粒酶
端粒酶的结构： 一般认为端粒酶主要由３个部分组成，即 人端粒酶ＲＮＡ（ｈＴＲ）、端粒酶相 关蛋白１（ＴＰ１）和人端粒酶逆转录 酶（hTERT)
端粒酶的结构
1987年，Blackburn
Protein RNA组分
柱层析
RNP结构
四膜虫端粒酶RNP 含有RNA组分和蛋白质组分，两者均为酶活性所必需。对 RNA酶极为敏感。
端粒、端粒酶与肿瘤
如果此时细胞已被病毒转染，癌基因激 活或抑癌基因失活，细胞便可越过M1期， 继续分裂20-30次，端粒继续短缩，最 终进入第二致死期M2期。
端粒、端粒酶与肿瘤
多数细胞由于端粒太短而失去功能并死
端粒和端粒酶
端粒和端粒酶一、端粒的定义和功能端粒是染色体末端的DNA序列，它们在细胞分裂过程中起到保护染色体稳定性的重要作用。
端粒由重复的DNA序列重复单元组成，其中最典型的是人类端粒的DNA序列为(TTAGGG)n（n为重复次数）。
端粒的主要功能在于防止染色体末端的损失和减缩，并保护染色体免受DNA损伤和酶解攻击。
二、端粒酶的作用2.1 端粒酶的结构端粒酶是一种酶类，负责在细胞分裂过程中补充端粒的缺失。
它是由两个基本亚单位组成的复合酶，其中一个亚单位称为TERT（telomerase reverse transcriptase），负责提供酶的催化活性，另一个亚单位称为TERC（telomerase RNA component），是一种RNA分子，提供了端粒序列的模板。
2.2 端粒酶的功能端粒酶的功能主要是通过在DNA末端添加端粒序列来延长端粒。
在染色体复制过程中，DNA的末端由于DNA聚合酶的工作机制无法完全复制，因此每次细胞分裂时，染色体的末端会逐渐缩短。
而端粒酶通过添加端粒序列，可以提供一个模板，使得DNA末端得到延长，从而保护染色体的稳定性。
三、端粒和生物老化的关系3.1 生物老化的原因生物老化是指生物体随着年龄的增长而出现的功能下降和衰老的过程。
而端粒的缩短是导致生物老化的重要原因之一。
随着细胞分裂的进行，端粒的长度会逐渐减少，当端粒长度减到一定程度时，染色体末端的保护功能将会丧失，导致染色体的不稳定性和衰老。
3.2 端粒和细胞衰老的关系细胞的衰老也与端粒的缩短密切相关。
当细胞的端粒长度减小到一定程度时，细胞进入衰老状态，无法继续分裂和增殖。
这种细胞衰老被称为克隆老化。
克隆老化意味着细胞失去了再生能力，这在许多年龄相关疾病的发生过程中起到了重要的作用。
四、端粒酶与癌症的关系4.1 端粒酶在癌症中的表达在正常细胞中，端粒酶的表达很低，因此端粒长度会逐渐减少，导致细胞衰老。
而在癌细胞中，端粒酶表达水平显著增高。
端粒与端粒酶
• 1989年，一位Yale大学的研究人员公布了一项 科学发现，海拉癌细胞含有一种叫做端粒酶的物 质，能使细胞不死。这让控制生物衰老的神秘物 质——端粒酶走进了人们的视线。
参考文献
1.周宏远，肖林，严军，等.恶性肿瘤染色体端粒行为异常与 癌变发生关系研究【J】.肿瘤防治研究所，2001，28 2.Maruyama Y，Hanai H，Kaneko E.Telomere length and telomerase activity in intestinal metaplasia adenoena and welldifferentiated adenocarcinema of the stomach【J】.Nippon Rinsho，1998，56，（5）:1186-1189 3.何剑,陈琼,易红,等.端粒酶的反义核苷酸抑制肺癌细胞端粒酶 活性的研究[J]. 中国现代医学杂志，2004，14（11）:14－17.
端粒酶（Telomerase）
一种RNA依赖性的DNA聚合酶，能维持端粒酶的长度； 除了人体生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能 维持癌细胞端粒的长度，使其无限增殖。
恶性肿瘤
在本质上是基因病； 研究发现，几乎所有的人体恶性肿瘤细胞中可检测到端粒酶的活性和端粒缩短。
端粒、端粒酶与恶性肿瘤发生的相关关系
的肿瘤特异性，是更加理想的肿瘤端粒酶抑制靶点
端粒酶：灵丹妙药Or学术骗局？
• 端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一 种酶，是基本的核蛋白逆转录酶。
成人体内的少数细胞可制作出这种巨型蛋白复合物，但制 作量非常之少，因此只有部分成分已被确定。 端粒酶仅仅解决了复制长度的问题，并不能解决DNA复 制时的变异问题。端粒能否决定生命长度，还在研究中， 尚未成定论。
高等植物端粒和端粒酶
高等植物端粒和端粒酶摘要：端粒是构成真核生物染色体末端重要的DNA-蛋白质复合结构。
端粒对染色体、生物基因组、细胞的稳定性，都具有重要的意义。
本文讲述了高等植物端粒、端粒酶及其在植物生长发育中的调解作用。
关键词：端粒；端粒酶1.端粒、端粒酶的结构与功能1.1端粒的功能端粒DNA主要功能有：1. 保护染色体不被核酸酶降解。
2. 防止染色体相互融合。
3.为端粒酶提供底物，解决DNA复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制。
我们知道真核DNA 是线性DNA，复制时由于模板DNA起始端为RNA引物先占据，新生链随之延伸；引物RNA 脱落后，其空缺处的模板DNA无法再度复制成双链。
因此，每复制一次，末端DNA就缩短若干个端粒重复序列，即出现真核细胞分裂中的“末端复制问题”。
当端粒缩短到一定程度时即引起细胞衰老，故端粒又称“细胞分裂计时器”。
端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。
同时，端粒又是基因调控的特殊位点，常可抑制位于端粒附近基因的转录活性（称为端粒的位置效应，TPE）。
在大多真核生物中，端粒的延长是由端粒酶催化的，另外，重组机制也介导端粒的延长。
1.2端粒酶的功能端粒酶具有对端粒的延伸作用，在没有端粒酶的细胞中，端粒会逐渐缩短直至损害基因；有端粒酶存在的细胞，则该酶会不断补充新的端粒，使之处于一种不断伸缩的动态平衡中。
正是端粒酶的存在维持了大多数组织的端粒长度，从而抵消了因细胞分裂而导致的端粒DNA 的消耗。
端粒酶的另一个功能是修复断裂的染色体末端。
当断裂的染色体末端有富G、T DNA 存在时，即使没有完整的端粒重复序列存在，它也能被端粒酶作为引物DNA并为之延伸端粒序列。
因修复断端免遭外切酶对染色体DNA的更多切割，端粒酶在某种意义上讲也维护了基因组的稳定性。
此外，在端粒合成中端粒酶还具有去除错配碱基的纠错作用，不仅可以除去错配碱基，还可除去延伸超过模板范围的碱基。
2.植物的端粒和端粒酶端粒DNA序列虽在真核生物中具有相似性，但长度却具有种属间的特异性，从原生动物<c50kb到啮齿动物>>100kb不等，植物的端粒序列长度在2kb-75kb之间。
端粒和端粒酶的研究进展
• 端粒和端粒酶简介 • 端粒和端粒酶的研究历史与现状 • 端粒和端粒酶与人类健康 • 端粒和端粒酶的实验研究方法 • 总结与展望
01
端粒和端粒酶简介
端粒的结构和功能
端粒的结构
端粒是由DNA和蛋白质组成的结 构，位于染色体末端，保护染色 体免受损伤和降解。
端粒的功能
端粒的主要功能是维持染色体的 稳定性和完整性，防止染色体融 合和降解，同时参与细胞分裂和 衰老过程。
相关疾病。
端粒和端粒酶的调控机制
03
目前，研究者们正在深入研究端粒和端粒酶的调控机制，以期
更好地理解其在细胞生命活动中的作用。
未来研究方向和展望
01
深入探究端粒和端粒酶的作用机制
未来研究需要进一步深入探究端粒和端粒酶的作用机制，以更好地理解
其在细胞生命活动中的作用。
02
开发基于端粒和端粒酶的治疗方法
未来可以开发基于端粒和端粒酶的治疗方法，用于治疗相关疾病。
03
加强跨学科合作与交流
未来需要加强跨学科合作与交流，促进端粒和端粒酶研究的深入发展。
03
端粒和端粒酶与人类健康
端粒和端粒酶与衰老
端粒与衰老
端粒是染色体末端的保护结构，随着细胞分裂次数的增加，端粒长度逐渐缩短， 导致基因组不稳定和细胞功能异常，最终引发衰老。
端粒酶与衰老
端粒酶是一种维持端粒长度的酶，通过激活端粒酶可以延长端粒长度，从而延缓 衰老过程。
端粒和端粒酶与疾病的关系
端粒与心血管疾病
心血管疾病患者中，端粒长度缩短与动脉粥样硬化、心肌梗死等 疾病的发病风险增加相关。
端粒与癌症
端粒酶的异常激活可以导致细胞无限增殖，形成肿瘤，因此与癌症 的发生和发展密切相关。
端粒和端粒酶概述
端粒酶延长端粒的模式
端粒酶可结合到3’末端上，RNA模板5’端识别DNA 端粒酶可结合到3’末端上，RNA模板5’端识别DNA 3’末端上 模板5’端识别 3’端并相互配对 端并相互配对， RNA链为模板使DNA链延伸 链为模板使DNA 的3’端并相互配对，以RNA链为模板使DNA链延伸 合成一个重复单位后在跳跃到（也可以连续移动） 合成一个重复单位后在跳跃到（也可以连续移动）另 一个单位；3’端单链又可回折作为引物合成相应的 一个单位；3’端单链又可回折作为引物合成相应的 互补链。 互补链。 其活性只需dGTP dTTP，组装时需要DNA dGTP和 DNA聚合酶的 其活性只需dGTP和dTTP，组装时需要DNA聚合酶的 参与。 参与。 端粒的长度不取决于端粒酶， 端粒的长度不取决于端粒酶，而是由其他结合于端粒 酶的蛋白决定。 酶的蛋白决定。
在一种端粒结合蛋白 TRF2蛋白催化下，端 粒（人）的3’单链末 端（G尾）重复取代 了双链体DNA中的同 源重复以形成一个环。 TRF2蛋白与其它蛋白 一起形成能稳定染色 体端部的复合物。
没有游离的末端可能是使染色体末端稳定的关键 右图真实的显 示出端粒在染 色体末端形成 一个特殊的 DNA环 DNA环。
端粒以GT富集的形式延伸在CA富集链上。 端粒以GT富集的形式延伸在CA富集链上。G GT富集的形式延伸在CA富集链上 尾部由于CA富集链的有限降解而产生。 CA富集链的有限降解而产生 尾部由于CA富集链的有限降解而产生。
几乎所有生物的端粒重 复序列可以写成： Ｃ n(Ａ/Ｔ)m的形式。
人的端粒重复序列为 TTAGGG
肿瘤细胞的两个特点
端粒酶被激活，个体细胞端粒长度虽然不同， 端粒酶被激活，个体细胞端粒长度虽然不同，但 比分化了的体细胞长。 比分化了的体细胞长。 细胞复制周期失调， 细胞复制周期失调，周期的失调同时影响端粒调 控复制机制。 控复制机制。 因此我们可以从这两方面现象入手，运用细胞生 因此我们可以从这两方面现象入手，运用细胞生 物学方法和分子生物学技术来寻找相关因子推断 物学方法和分子生物学技术来寻找相关因子推断 调控机制。 调控机制。
端粒和端粒酶
端粒和端粒酶09级食品科学与工程郭晓敏学号：170112009012一、端粒（一）端粒的发现1938年两位卓越的遗传学家Mc．Clintock和Muller分别以玉米、果蝇为材料发现经过各种途径损伤后所断裂的染色体很不稳定，容易降解，断口具有“粘性”，彼此之间很容易相互粘连而造成染色体易位、倒位、缺失、双着丝点等类型的染色体畸变。
而染色体的天然末段似乎从不与其它断口连接，也不彼此连接，这是因为染色体天然末端有类似“帽子”的结构，虽不含功能基因，但具有维持染色体稳定性的功能。
据此，Muller提出了“端粒”(telomere)这个术语。
（二）端粒的结构端粒( telomere) 是保护真核细胞染色体末端并维持其完整的特殊的DNA／蛋白质复合物，它像“帽子”一样扣在染色体的两端。
1.端粒DM的结构端粒DNA由两条长短不同的DNA链构成，一条富含G，另一条富含C。
富含G的那条链5’一3’指向染色体末端，此链比富含c的链在其3’末端尾处可多出12～16个核苷酸的长度，即3’悬挂链,一定条件下能形成一个大的具有规律性很高的鸟嘌呤四联体结构，此结构是通过单链之间或单链内对应的G残基之间形成H00gsteen碱基配对,从而使4段富含G的链旋聚成一段的四链体DNA。
也有人认为，端粒G链序列可以形成稳定的发卡结构，它和四联体结构都被认为与端粒DNA的保护功能有关.2. 端粒结合蛋白的结构端粒结合蛋白包括端粒酶、保卫蛋白复合体( sheherin) 和非保卫蛋白。
保卫蛋白复合体由端粒重复序列结合因子l(TRFl),端粒重复序列结合因子(TRF2)。
端粒保卫蛋白1( P0rrl)，TRFl相互作用核蛋白(TIN2),TIN2相互作用蛋白l（TINTl )及阻抑和活化蛋白1趣印1)组成，各分布在染色体端粒上，能保持端粒结构的相对稳定。
非保卫蛋白有DNA修复蛋白RADSO,NBSl ,胍E11，Ku86和DNAPKcs等,各分布不局限在端粒上。
端粒与端粒酶
无端粒酶
有端粒酶
• 端粒酶的作用是催化端粒延伸,保证染色体复制完整
端粒酶催化端粒延伸
人的端粒酶由两部分组成，即人类 染色体端粒酶RNA(human telom— erase mRNA component， hTERC)和人类端粒酶逆转录酶 (human telomerase reverse transcriptase，hTERT)。hTERC 由451个核苷酸构成，含有模板序 列5’-CUAACCCUAAC-3’；hTERT 是端粒酶的催化亚基，其氨基酸链 的c端含有逆转录酶基序，具有逆 转录酶活性，能以hrrERC为模板催 化端粒延伸。
端粒&端粒酶
一、什么是端粒、端粒酶 二、端粒与端粒酶研究发展历史 三、端粒的生理学功能
端 粒
Telomeres
端粒是指真核染色体两臂末端由特定的DNA重复序列构成的结构，使正常染色体 端部间不发生融合，保证每条染色体的完整性。 端粒不仅能维持染色体末端的稳定性 端粒还能阻止细胞对染色体末端的DNA 损伤反应
端粒酶
Telomerase
端粒酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成。端粒好像一架细胞的“生命时钟 ”，让细胞准时凋亡；而端粒酶像一群勤劳的修复工，只要它们出现在细胞中， 就会及时将磨损的端粒修好，让它恢复到原来的长度，这样端粒就能永不磨损， 而细胞也可以“长生不老”．听起来，这真是件美妙的事儿．可当细胞不会死亡 ，危险就出现了——这群细胞就成了恶性肿瘤．若给端粒酶贴个标签，可以写成 “一半是魔鬼，一半是天使”。
二、端粒与DNA损伤应答
• 真核线性染色体端粒的化学构成和染色体内的损伤、断裂DNA十分 相似，然而DNA修复机器却能够将两者区分，其中与端粒结合的Sh elterin蛋白复合物起了关键的作用．Shelterin是由6个蛋白质—— —TRF1、TRF2、TIN2、RAP1、TPP1和POT1，组成的复合物，可使 端粒DNA不被DNA损伤应答(DNAdamageresponse，DDR)所识 别．其中，蛋白TRF2和POT1分别抑制由ATM和ATR介导的DDR途径， 从而避免应答的发生．随着细胞的分裂，端粒逐渐变短，当缩短 到一定程度时，将会激活ATM和ATR介导的DDR途径，细胞死亡或 进入衰老[19]．然而，许多研究表明，与DNA损伤应答相关的蛋白 质出现在端粒上，并直接或间接参与端粒的维护．DNA双链断裂修 复蛋白的缺陷，如ATM、Ku、DNA-PKcs、RAD51D、MRN复合物的 缺陷，会导致端粒的错误代谢[20]．因此，功能性端粒需要和DDR 修复蛋白相互作用．总体来说，现在观察到的端粒和DNA损伤修复 途径存在着两极关系．一方面，正常端粒需要避免DNA损伤应答的 激活．另一方面，端粒复制和保护又需要DDR相关蛋白的参与
端粒和端粒酶保护染色体的机理
端粒和端粒酶保护染色体的机理1. 概述染色体是细胞中的重要结构，其中包含了细胞的遗传信息。
端粒是染色体末端的重要结构，在维持染色体稳定性和避免染色体融合方面起着重要作用。
端粒酶是一种保护端粒的酶类，其功能是在染色体复制时延长端粒，从而减缓染色体末端的缩短。
在本文中，将探讨端粒和端粒酶的作用机理，以及其对保护染色体的重要性。
2. 端粒的结构和功能端粒是染色体末端的高度特异性序列，它主要由一种重复序列构成，人类的端粒序列重复单位是TTAGGG。
端粒的主要功能是保护染色体末端，防止染色体末端的缩短和融合。
在正常细胞分裂中，染色体末端会随着每次细胞分裂而逐渐缩短，导致染色体稳定性的丧失。
端粒的存在可以延缓染色体末端的缩短，维持染色体的完整性。
3. 端粒酶的结构和功能端粒酶是一种特殊的酶类，在维持端粒长度方面有着重要作用。
端粒酶是由蛋白质和RNA组成的复合物，它能够在染色体复制过程中延长端粒序列，从而保持端粒的长度稳定。
端粒酶通过在DNA末端合成新的端粒序列，来对抗染色体末端的缩短，从而保护染色体的完整性。
4. 端粒和端粒酶在维持染色体稳定性中的作用端粒和端粒酶在维持染色体稳定性中起着重要作用。
在染色体末端缩短的过程中，端粒的存在能够延缓染色体末端的缩短速度，保护染色体不受损伤。
而端粒酶则通过在染色体复制时延长端粒序列，进一步保护染色体末端，延缓染色体末端的缩短速度。
端粒和端粒酶在维持染色体的完整性和稳定性方面具有不可替代的作用。
5. 端粒和端粒酶在衰老和疾病中的作用端粒和端粒酶的功能异常与许多疾病和衰老过程相关。
端粒缩短与衰老的加速和疾病的发生有关；而端粒酶的活性异常也与许多疾病的发生有关，比如癌症和染色体不稳定性疾病。
端粒和端粒酶的功能异常可能会导致染色体不稳定性，从而引发多种疾病的发生和加速衰老。
6. 结语端粒和端粒酶在保护染色体稳定性方面起着重要作用，它们是维持染色体完整性的重要保护机制。
了解端粒和端粒酶的作用机理，对于揭示染色体稳定性的调控机制，以及预防和治疗与染色体稳定性相关的疾病有着重要意义。
端粒与端粒酶
染色体是真核生物遗传物质的载体， 染色体是真核生物遗传物质的载体，维持其稳定性对于 高等生物至关重要．然而，作为生命蓝图的承载者， 高等生物至关重要．然而，作为生命蓝图的承载者，染 色体却处在一个危机四伏的环境中， 色体却处在一个危机四伏的环境中，经常遭到细胞内多 种不利因素的干扰和破坏．可以想象， 种不利因素的干扰和破坏．可以想象，如果得不到有效 保护， 稳定性难以维持， 保护，DNA稳定性难以维持，后果将不堪设想．染色体 稳定性难以维持 后果将不堪设想．
探索一步步深入
1984年，Carol与Liz精心讨论设计实验，用四膜虫的核抽提液与体外的 1984 端粒DNA进行温育，试图在体外检测到这个"酶"活性，看到端粒的延伸 。经过不断优化条件，尤其是把底物换成体外合成的高浓度的端粒DNA 后，同年的圣诞节终于清楚地看到了"酶"活性。在测序胶的同位素曝光 片上，端粒底物明显被从新加上了DNA碱基，而且每六个碱基形成一条 很深的带，与四膜虫端粒重复基本单位为六个碱基正好吻合。这种酶活 性不依赖于DNA模板，只对四膜虫和酵母的端粒DNA进行延伸，而对随机 序列的DNA底物不延伸；并且该活性不依赖于DNA聚合酶。由于同源重组 对序列没有特异性的要求并且依赖于DNA聚合酶的活性，至此，她们澄 清了这两种假说，证明了有一种"酶"来延伸端粒DNA。这种酶后来被命 名为"端粒酶"（telomerase）。
探索一步步深入
20世纪五六十年代 20世纪五六十年代，当科学家们尝试解析真核生物如何实现染色体DNA的精 世纪五六十年代 确复制时，又一个端粒相关的难题产生了。DNA聚合酶进行每一轮线性DNA的 复制都会导致少量末端核苷酸的丢失，其结果是，真核生物线性染色体，作 为基因的载体，会在细胞分裂过程中逐渐缩短。1972年，James Watson提出 了"末端复制问题"，他同时推测，真核生物需要一种特殊机制来确保线性染 色体末端的完整复制。同时，Alexey Olovnikov也推测，染色体末端的逐渐 缩短将导致细胞的衰老。 20世纪七十年代 20世纪七十年代，Hayflick首次提出将体外培养的正常人成纤维细胞的“ 世纪七十年代 有限复制力”作为细胞衰老的表征。在此过程中，细胞群中的大部分细胞 经历了一定次数的分裂后便停止了，但它们并没有死亡，仍保持着代谢活 性，只是在基因表达方式上有一定的改变。于是Hayflick猜测细胞内有一 个限制细胞分裂次数的“钟”，后来通过细胞核移植实验发现，这种“钟 ”在细胞核的染色体末端——端粒。
端粒和端粒酶的研究进展
3
端粒长度和端粒酶活性与多种疾病（如癌症、衰 老相关疾病等）的发生和发展密切相关。
03 端粒酶的类型、分布及调 控机制
端粒酶的类型与分布
端粒酶的类型
根据结构和功能不同，端粒酶主要分为两种类型，即端粒酶逆 转录酶（TERT）和端粒酶RNA（TERC）。其中，TERT具有催 化活性，而TERC则作为模板参与端粒DNA的合成。
基因组学和转录组学分析
通过基因组学和转录组学技术，全面分析端粒和端粒酶相关基因在 细胞中的表达谱和调控网络。
06 展望与未来研究方向
端粒和端粒酶研究的挑战与机遇
挑战
端粒和端粒酶的研究仍面临许多技术 上的挑战，如难以在体内直接观测端 粒长度和端粒酶活性，以及缺乏特异 性高的端粒酶抑制剂等。
机遇
随着基因编辑、高通量测序等新技术的 发展，端粒和端粒酶的研究将迎来新的 机遇，有望更深入地揭示其在细胞衰老 、肿瘤发生等领域的作用机制。
端粒和端粒酶在肿瘤发生和发展中扮演重要 角色，因此针对端粒和端粒酶的靶向药物研 发有望为肿瘤治疗提供新的策略和方法。
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的风险。
端粒酶在肿瘤细胞中的活性
02 端粒酶在多数肿瘤细胞中被重新激活，以维持端粒长
度，促进肿瘤细胞的无限增殖。
端粒酶抑制剂与肿瘤治疗
03
针对端粒酶的抑制剂已成为潜在的肿瘤治疗策略，通
过抑制端粒酶活性来诱导肿瘤细胞衰老或凋亡。
端粒和端粒酶在衰老相关疾病中的作用
01
端粒缩短与衰老
端粒缩短被认为是衰老的生物标 志物之一，与多种衰老相关疾病 的发生发展密切相关。
03
疗也具有重要意义。
国内外研究现状及发展趋势
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端粒的作用
稳定染色体末端结构； 保持染色体DNA遗传信息复制的完整性， 解决决DNA末端复制问题； 与细胞衰老有关。细胞愈年轻，端粒愈长； 细胞愈老，端粒愈短。
端粒酶的结构
由RNA组分和蛋白质组分组成。
㈠ 端粒酶的结构 端粒酶在结构上为一核糖核蛋白复合体,由RNA 和 结合的蛋白质组成,是RNA依赖的DNA 聚合酶。 它是一种特殊的能合成端粒DNA的酶,通过明显的模 板依赖方式每次添加一个核苷酸。 端粒酶实质上是一种特殊的逆转录酶
端粒结合蛋白
端粒帽 染色体DNA 端粒帽
5
n’（CCCCAA） n（GGGGTT）
3
（TTGGGG）n ’
（AACCCC）n
保护端粒不受核酸酶或化学修饰的作用 一般是紧密的非共价键结合
端粒酶是在染色体末端不断合成端粒序列的 酶，它可以维持端粒的长度。
它的活性不依赖于DNA聚合酶，对RNA酶、蛋白 酶和高温均敏感。
端粒的结构特点
• GT链的5’端 3’端，总是指向染色体的末 端。
• 重复次数不保守。 • 链区内有缺口即游离的3’-OH存在。 • DNA的最末端不能进行末端标记，推测其
分子是一个回折结构。
端粒 染色体DNA
端粒
重复的CCCCAA链 3‘
重复的GGGGTT链
5‘
5’-CCCCAAOHCCCAACCCCAACCCCAAOHCCCAA-----3’ 3’-GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT-----5’
• ｈＴＥＲＴ的ｍＲＮＡ水平和蛋白表达水平则总是与端粒 酶活性呈正相关。端粒酶活性阳性细胞中的ｈＴＥＲＴ基 因突变或沉默，则细胞端粒酶活性消长，老化过程延缓， 甚至出现永生化现象
• 端粒的结合或相关蛋白最重要的是人端粒重复序列结合因 子ＴＲＦＩ,ＴＲＦ２，ＰＯＴｌ，Ｋｕ７０，Ｋｕ８０， Ｔａｎｋｙｒａｓｃｌ，ＰＩＮＸｌ，ＴＩＮ２和ｈＲａ ｐｌ等。
端粒酶活性表达能稳定端粒的长度，抑制细胞的 衰老，在生殖细胞和干细胞中可检测到高水平的 端粒酶活性。
人类TERT（hTERT）基因为一单拷贝基因,定位于5p15. 33 , 具有7个保守序列结构域单元和端粒酶特异性结构域单元T。 破坏TERT 将消除端粒酶活性并致端粒缩短。
端粒酶逆转录酶（TERT）
• ＴＲＦｌ和ＴＲＦ２均专一性地与端粒ＤＮＡ重复序列结 合。
• ＴＲＦｌ对端粒的长度起负调控作用，可以在一定程度上 抑制端粒酶在端粒末端的行为；
• ＴＲＦ２则可以防止染色体末端相互融合，对维持端粒的 正常结构必不可少。
• 其他相关蛋白则可与它们形成复合体，共同行使调控端粒 的长度和保护端粒末端结构等功能作用。
• 端粒相关蛋白质１（ＴＰｌ／ＴＬＰｌ）。 另外，还有ｈＳＰ９0，ｐ２３和ｄｙｓｋ ｅｒｉｎ等。
• 其中ｈＴＥＲＴ和ｈＴＲ是端粒酶最关键 的结构。
• ｈＴＲ的结构改变或成分的丢失均会影响端粒酶 的活性。
• ｈＴＥＲＴ为端粒酶的催化亚基，是一个包含１ １３２个氨基酸残基的多态链。具有逆转录酶的 共同结构--７个蛋白质域以及端粒酶催化亚基独 特的Ｔ框架保守区域。其编码基因位于染色体５ ｐ上。ｈＴＥＲＴ是端粒酶起作用的关键结构和 主要调控亚单位，它可以通过逆转录ｈＴＲ模板 序列，合成端粒ＤＮＡ重复序列并添加到染色体 末端，从而延长端粒长度。
端粒酶RNA(hTR)
端粒酶逆转录酶（hTERT） 端粒酶结合蛋白（TEP）
CAACCCCAA
端粒酶RNA
1）CAACCCCAA结构，有碱基修饰。
CAACCCCAA
2）反义RNA封闭，能抑制酶活性。
反义
CAACCCCAA
RNA
• 端粒酶结构包括３部分：端粒酶ＲＮＡ(ｈ ＴＲ）；
• 端粒酶催化亚单位（ｈＴＥＲＴ）
1）端粒和端粒酶的定义 2）二者的结构和功能 3）合成端粒的机制 4）在细胞衰老中的作用
1、端粒是染色体末端由重复DNA序列和相关蛋白组成的特
殊结构，具有稳定染色体结构和完整性的功能。
2、端粒酶是核蛋白逆转录酶，以自身RNA为模板， 合成端粒DNA，将端粒DNA加至真核细胞染色体 末端，为细胞持续分裂提供遗传基础。
3’
（TTAGGG） n（AATCCC ）n
末端补齐机制：
端粒酶
GGGGTT 5‘
（GGGGTT）n 5’
G-G配对回折
5’ 3‘ DNA聚合酶
（1）端粒T环结构 (terminal loop) ，使染 色体末端封闭起来， 免遭破坏；
（2）端粒D环结构 (displacement loop) ， 结合TRF2等蛋白，阻 止染色体末端融合和 损伤反应。
• 对端粒酶活性的表达，ｈＴＲ和ｈＴＥＲＴ两种组分缺 一不可，但它们的表达调控应该是分离的。
• ｈＴＲ在人的组织细胞中广泛表达，是一个普遍现象。
• 而ｈＴＥＲＴ只在有端粒酶活性的细胞中（如生殖细胞、 各种具有分裂增殖能力的细胞和绝大多数肿瘤细胞）表达。
• 在端粒酶阴性的细胞中导入编码ｈＴＥＲＴ的基因，则可 重建细胞的端粒酶活性，结果细胞的端粒增长，寿命延长。
端粒和端粒酶
telomere and telomerase
泰山学堂2013级生物取向郭雪莹
领头链 5’
5’
随从链
染色体脱氧核糖核酸的末端复制问题：
3’
5
’RNA引 物
5’
3’ RNA引物水解
3’
3
’
即DNA复制过程不能"自始至终"完整地复制整个线
性染色体，而是每次都在其5'末端留下一个空缺未能填
端粒的结构和功能
由富含G和T的6碱基重复序列组成，结合 一些蛋白质，构成染色体的“末端保护 帽”。没有游离的末端是染色体末端稳定 的关键。
1978年首次发现四膜虫端粒的分子组成：
端粒 染色体DNA
5’
n（ CnC（CCAA） GGGGTT）
人端粒的分子组成：
5’
n（CCCTAA ）n（
端粒
3’
（TTGGGG） n（AACCCC ）n
补（即RNA引物降解），如果细胞没有办法添补这些空
隙，染色体DNA将随着每一次的细胞分裂而不断缩短，
直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。
Elizabeth Blackburn Carol Greider 在细胞分裂时的染色体 如何完整地自我复制 如何受到保护以免于退化
Jack Szostak