临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇

温泽淮

广州中医药大学DME中心

广州中医药大学第二附院国家药品临床研究中心

临床医学研究的复杂性

人的生物性因素

人的精神心理因素

人的社会性因素

外部条件

临床试验结论的解释

临床试验结论都可能存在着两种情况

失实

真实

临床研究结果都存在三种可能性

偏倚

机遇

真实

偏倚

定义

偏倚（Bias）也称偏差，就是观察值与真实值之间的系统误差，是一种人为的有倾向性的非随机误差。

可出现在研究的各个环节，它使研究结果不能客观地反映组间的真正差别。

为某种较为恒定的使实验结果偏向某一方面的因素所造成。

解决方法

增加重复次数或样本的大小不能减少偏倚

偏倚的大小取决于研究的方法和具体条件。

偏倚的分析主要靠专业知识和科学思维判断而不能只靠统计技术来解决。

偏倚的分类

目前医学界虽对偏倚的分类不一，但归纳起来临床医学常易出现且对观察结果有较大影响的偏倚可以分为三类。

选择性偏倚

观察性偏倚

混杂性偏倚

选择性偏倚(selection bias)

什么是选择性偏倚？

选择性偏倚主要由于研究对象的确定、诊断、选择等方法不正确，使被选入的研究对象与未被选入者（根据研究目的，应该被选入）的重要特征具有系统的差异，或对比组之间的研究对象不均衡而产生偏倚。这种偏倚使得从样本得到的结果推及总体时出现了系统的偏离。

选择性偏倚的存在导致样本人群的有关变量不能代表研究的总体人群，或者样本人群的变量间关系不能代表研究总体人群的变量关系，最终使研究结论失去了价值。

选择性偏倚的种类

入选偏倚

排除偏倚

易感性偏倚

不均衡偏倚

入选偏倚

选择性偏倚的典型例子。试验组和对照组中由于某种因素或特征的存在与否，使具有这一特征的成员与不具有这一特征的成员有着不同的入选概率，因而产生某因素与某疾病的虚假联系。

1946年Berkson首次从理论上证实了这种偏倚的可能性。在病例-对照研究中，也称入院率偏倚（Admission rate

bias）

产生原因：

入选标准规定不够具体；

入选标准的规定有歧义；

研究者未能按规定入选受试者；

基于医院的病例-对照研究时，由于中风并有癌肿的病人较之不伴有癌肿者有较高的入院率，因而产生了─癌肿与中风有着因果联系(OR=2.8) （失真结论）。

基于人群的病例-对照研究并未发现癌肿与中风的因果联系(OR=1.0)（正确结论）

入院率不一所产生的偏倚

基于医院的病例-对照研究中，由于选择了心肌梗塞(MI)为对照组（吸烟率60%），两组成员都与吸烟有联系，因而未发现吸烟与中风具有因果联系(OR=1.0)。

基于人群的病例-对照研究发现吸烟为中风的危险因素

(OR=3) 。

排除偏倚

临床试验中排除标准规定不明确，或研究者未能按规定排除不合格受试者；

影响随机分配的执行；

通过导入期观察可以加以控制。

不均衡偏倚

不采用随机化，或随机化应用不恰当，使预后因素在组间不具均衡性。该样本失去了一般人群中患病总体的代表性而产生的偏倚。

克服办法是使研究样本来自于层次不同的多间医院以期构成无偏样本。临床试验中常采用分层随机化方法。

无偏人群（OR=1.9）

医院A（OR=3.2）

医院B（OR=0.6）

患病率-发病率偏倚(Prevalence-Incidence Bias)

能因各种原因而使随访中断，或退出研究。各组的失访人群的数量、原因、特征可能不尽相同，尤其是在慢性病临床试验中主动退出研究者，多与药物的疗效不理想或毒副作用难以忍受有关。如果资料的处理，结论的推断仅来自失访后的研究对象，其产生的偏倚称为失访偏倚。

非同期对照偏倚(Non-simultaneous comparison bias)

由于不是采用同一时期内所获取的资料进行组间比较所产生的偏倚。

检出偏倚(Detection Bias 或Unmasking Bias)

也称检出征候偏倚(Detection Signal

Bias)。某一因素客观上与一疾病并无因果联系，但这一因素能导致类似该疾病的症状或体征的出现，而使这一部份人群检测的机会增加，提高了该病的检出率，从而错误地得出某因素与这一疾病有因果联系的结论。

1975年，美国Ziel等人的病例-对照研究，观察到子宫内膜癌组服用雌激素者明显高于对照组，推断雌激素是子宫内膜癌的危险因素。但实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜癌的危险因素。在实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜生长，使子宫容易出血。子宫出血作为一种诊断信息，使这一部分患者及早求医，从而增加了子宫内膜癌的检出率。而对于那部分未服雌激素的早期的或静止的子宫内膜癌患者来说，无阴道出血而未引起注意，未能及时就诊，发现疾病。这样，夸大了雌激素与子宫内膜癌之间的联系。Horwitz等证实了这一结论。

临床研究中，对于研究对象应用不同的诊断标准，或由于未能发现患者的有关信息而错把符合诊断标准的患者予以排除；或对于虽符合诊断而又合并其他病、证者未加以排除，都属于检出偏倚范畴。

控制选择性偏倚的方法

严谨的科研设计

严格遵循设计的随机、对照、盲法和重复的原则

设立合理对照

明确规定入选条件

控制选择性偏倚的方法

提高应答率，减少失访率

如遇过高的无应答和失访，应研究其原因，如有可能，对无应答者和失访者（或退出者）进行再次调查。

失访率控制在多大范围为合适，看法不一。一般来说，3个月的随访研究不超过10%，大于3个月的随访研究不超过15%。

观察性偏倚(Observation bias)

定义

观察性偏倚又称信息偏倚(Information

bias)，主要发生在研究的实施观察阶段。由于比较组间收集资料的方式(方法、广度、深度、频度、强度等)不可比，因而导致研究结果与真实结果之间的系统误差。

观察性偏倚种类

回忆性偏倚

调查者偏倚

测量性偏倚

回忆性偏倚