(完整版)羰基的亲核加成及相关反应

羰基的亲核加成及相关反应
羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和
5.1 羰基的结构
CO
2。

CO
亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。

5.2 亲核加成反应的历程及影响因素 5.2.1 HCN 的加成 反应为碱催化。

v k [ CO ][ CN ]
快
OH - + HCN CN -
+ H 2O
- 慢
O
H 2
O
OH
CN -
+ C O C 快 C + OH -
CN CN 反应的平衡位置受电子效应和空间效应的
影响。

酮正向反应的趋势较小（空阻大）
二、亲核加成反应的一般特点 1．反应可以被酸或碱催化 酸催化可提高羰基的亲电活性。

碱催化提高亲核试剂的亲核性。

活性：
Nu -
> Nu H
2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。

5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素 一、羰基化合物的结构
1．电子效应 羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。

羰基碳所连的吸电基
（ 加成反应的活性增加，而供电基（ +I ， +C ）则使其活性降低。

活泼顺序：
H +
C OH C + OH
Nu H + OH
Nu -+ H 2O
-I ，-C ）使其亲核
50%
（1） - 共轭效应（增加其稳定性） ；（ 2）+C 效应（降低羰基碳的正电性） ；（3）加成产物失去共轭 能，反应活化能高； （ 4）产物的张力大幅增加。

2．立体效应
、试剂的亲核性 对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。

1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。

OH ->H 2O, RO -
>ROH 。

2．极性大的分子比极性小的分子亲核性强。

HCN>H 2O （极性与电负性 ）。

3．同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致； R 3C ->R 2N ->RO ->F - 4．同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。

I ->Br ->Cl ->F -
5.2.3 亲核加成反应的立体化学 一、非手性的羰基化合物的加成
前（潜）手性分子 结果得外消旋化产物
-I >
+C
(+C) (+C, 空阻) ( +C > -I) (+C) 活性极低
O
H> CH 3 C H
O >CH 3 C CH 3 >
OO
O >CH 3CH 2 C CH 2CH 3> Ph C Ph
R Nu C R' O -
R Nu R
C Nu R' OH
50% dl
R R'
O
C
Nu
H +
R R'
OH
C
Nu
张力增加
O
H +
、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守Cram 规则，得立体选择性的非对称异构体产物。

50%
S OZ
LCCR
M R'
非对映异构体
S R'
LCCR
M OZ
还原含-手性碳的醛酮时，手性碳上两个体积较小的基团（
的基团L 则与羰基呈反位交叉构象，规
则。

还原剂从体积的较小S与M 之间进攻羰基占优势，这就是Cram
R'Z
S
重叠式
R'
M S
ZO R
交叉式（主要产
物）
Ph
H
CH3
C
(2R)
NaBH 4
Br
Me
(2R)
Ph
OH
H
H Br
CH3
(1S,2R)
赤式(次)
Ph
H H
Br
HO
Ph
Br
CH3
(1R,2R)
苏式
(主)
Me
Ph
(1S,2R)
SO
L C C R + R'Z
M
S 与M ）分处于羰基两侧，体积最大
(1
转位阻大
NaBH 4
LiBH （CHCH 2CH 3）3
CH 3
（位阻增大）
5.3 醛酮的亲核加成
5.3.1 醛酮的简单加成 一、与 NaHSO 3 的加成
亲核中心为硫原子
HSO 3-
体积大，空间效应明显，只有醛、脂肪族甲基酮和碳原子少于
OH
- C - + CN
-
SO 3-
OH
C
CN + SO 3
2-
好的离去基，避免用 HCN
、与水加成
OH
+ H 2O
水的亲核性较小，反应后空阻增大，故不利于水化。

若带吸电基时，有利于水化反应。

三、与醇的加成
半缩醛（酮）不稳定
+ NaHSO 3
OH
C SO 3Na
（ 白色晶
体）
H
OH 外型冰法 内型冰法
98.6% 0.4%
86% 14%
8 的环酮才能反应。

C OH
CO
+ ROH
H -或 OH -
OR
只被酸催化
醛与一元醇易形成缩醛，而酮则不易，常用
缩醛（酮）对碱、氧化剂、还原剂、碱金属等稳定，可用来保护醛基和酮基。

四、与金属有机化合物的反应
1、与炔钠加成
2. 与 Grignard 试剂
反应可能停留到酮阶段
(C 2H 5O) 2C=O + 3C 2H 5MgBr
H 3O
(C 2H 5)3COH 82-88%
原甲酸酯
副反应：（1）还原反应，格利亚试剂作为还原剂，
OH
C + H +
OR
C
O O H R
2
ROH OR
C OR C
HOR
-H +
C OR
OR
R 2
C=O +
HOCH 2CH 2OH
R
RC O
O
+ H 2O
CH(OC 2H 5)2 CHO H 3+
O
CH 3
74%
CH 3
缩醛酮
-二醇形成环状缩酮。

RC CH Na RC CNa
O
① R'CR'' THF
OH ②
H 3+
O
R' C C CR
R''
炔丙式醇
R CO
H(R')
+ R''MgX
干醚
② H 3+O
R OH C
H(R') R''
① 干醚
R''MgX ②H
3+O
R''CH 2CH 2OH
O
RCOR' + R''MgX
O ① R''MgX
RCR''
② H
O
OH
R C R''
R''
经过环状过渡态影响（当二试剂的空阻都很大时）
+
烷基锂活性高，高位阻的酮仍然发生加成反应。

O
t Bu C Bu t + t BuLi
OH R'
CCHCO 2Et R'' R
R'
C CCO 2Et R''
R''
R
用此反应来合成 -羟基酸酯和 , -不饱和酸酯，同时可使醛酮的碳键增加。

OH
5.3.2 醛酮与含氮亲核试剂的加成—消除反应
一、与胺衍生物的反应
而格氏试剂却不能反应
3． Reformatsky 反应 RCHCO 2Et +Zn XZnCHCO 2Et
81%
O R'CR''
H 3+
O
H C H
C H C
CH O
Mg
OC Mg
O MgX
H 3+O
H
C
转移 － H
2）烯醇化，不存在 -H ，且位阻大时。

C C OMgX +RH
①
THF
(t Bu)3COH
② H 3O +
△
-H 2O
PhCHO + RCHCOOEt
Zn
PhCHCHCO 2Et
PhH,Et 2O
-H 2O
△
Br
PhCH=CCO 2Et
H 2/Ni
PhCH 2CHCH 2OH
R
Cr 2O 3吡啶
PhCH 2CHCHO
R
C
RMgX
CCO H
R OH
C O+ NH 2 Z C 2
C
加成 NHZ -H 2O
C=N Z 消除 存在p- π共轭 而稳定 Z=R, Ar, OH, PhNH, NH 2CONH 仲胺与醛酮加成后不能形成亚
胺，如果 －碳上有氢则可脱水得烯胺。

R'
R''2NH + RCH 2COR ' TiCl 4 RC δH - δC + NR'' 2 + H 2O 烯胺的 碳原子具有较强的亲核性能与卤代烃 ,卤代酮，卤代酸酯等作用，在烯胺 碳上引入烃基或与 酰卤作用在 碳上引入酰基， 产物经水解及到相应的醛酮。

O +
N H CH 2CH=CH 2
增加醛酮 二、 Mannich 反应 具有α－ H 的醛酮或其他含活泼氢的化合物与甲醛及胺或氨作用， 胺甲基化反应或 Mannich 反应。

－碳活性
生成胺甲基化产物的反应称 H +或OH -
HCHO + NH 3 + CH 3COR H 2NCH 2CH 2COR 含活泼氢的化合物有； RCH 2COR,RCH 2COOR,RCH 2COOH,RCH 2CN 和RCH 2NO 2等。

氨和 1o 胺可进一步发生 Mannich 反应 CH 3COCH 3 O
H
+
+HCHO + CH 3NH 2
CH 3CCH 2CH 2NHCH 3
HCHO, CH 3COCH 3 OO
CH 3CCH 2CH 2NCH 2CH 2CCH
区域选择性 O CH 3
,β－不饱和羰基化合物
CH 2NMe 2
氨甲基化产物对热不稳定，易分解为α O PhCCH 3 +HCHO +Me 2NH
H +
PhCOCH 2CH 2NMe 2
△
PhCOCH=CH 2
托品酮的合成，
H
H+
Me2CHCH 2CHO + HCHO + Me 2NH ①CH2=C CHO
②△
+ HCHO + PhNH2
1963 年从环庚酮出发经十几步来合成。

5.4.3 Wittig 反应
1. Wittig 试
剂
CH（CH3）2
CH2
活泼氢
3—氧代－1，4－戊二醇
R3 R
2
C O + Ph3P=C
C O + Ph3P=C R1
R4
R3
R4
CC
R
R2
+ Ph3P O
1
二烃代亚甲基
三苯基膦
Wittig 试剂
R1
Ph3P + CHCH 2X Ph3P
R2
R1
CH X-
R2
强碱
LiBu-n 或
PhLi 等Ph3P
空3d轨
道
R1
C
R2
R2
2p电子对
R1
Ph3P C
Ph
3
P C
R2
主要贡献)
ylid
e
内鎓盐
盐，磷叶立德)
d－p 共轭
ylene(烯，叶立因)
(1) 活泼的wittig 试剂，此时
(2) 不活泼的Wittig 试剂
O
CR C N R1,R2=H 或烷基。

与O2,H2O,HX 或醇均能反应。

O
COR
O
CH等吸电子与带负电荷的α碳相连时，因-I,-C 负电荷分散，
87%
与醛反应活性低，与酮作用慢或不反应。

（ 3）稳定的 Wittig 试剂
位连有苯基或乙烯基时， Wittig 试剂不与醛酮反应。

如:
2. Wittig 反应历程
氧磷环丁烷
3. 立体化学
活泼 Wittig 试剂的反应产物以顺式烯为主。

中间体以反应动力学有利的赤式为主。

Wittig 试剂比较稳定。

O
如 Ph 3P CH CR
Ph 3C CH CN
非常稳定）
Ph 3P CH CH 3 + PhCHO
CH 3
Ph
CC
HH
CH 3
H
CC H
Ph
13%
Ph 3P
h
P P
Ph 3P CR 1R 2
R'
+ C O
R 2
h P
CP 1R 2 R R
34
R
-
甜菜碱
R 3
+ Ph 3P O
C Ph 3P
CC R 1
Ph 3P CH CH 3
+ PhCHO
H
Ph 3
P C
Me
O
- C H
Ph
苏式（次）
共轭稳定的 wittig 试剂反应产物以反式烯烃为主。

中间体以热力学稳定的苏式为主
Ph H
CC Ph
另外醛酮的结构和溶剂的极性将影响其立体选择性。

4. Wittig 试剂的应用
（1）合成醛
H Ph 3
P C
Me
O - C Ph O C H Ph
Ph
CC H
Me
CC
Ph
Me
Ph 3P CH Ph + PhCHO
Ph Ph CC HH
25%
Ph
CC
Ph 75%
Ph
Ph 3P C H O - C H Ph 苏式（主）
Ph 3P CH Ph
+
PhCHO
Ph
H
O - C Ph
H
赤式（次）
Ph 3P C Ph Ph CC HH
烃（环内烯 5－16 元环，环外烯）
CHPPh
O + Ph 3P CHOCH 3
2）（ 2）烯
CHPPh 3
维生素 A
5.3.4 羟醛缩合及类似反应 1．羟醛缩合
在催化剂作用下，含有α－ H 的的醛或酮相互作用，生成β－羟基醛(酮)或α 酮的反应叫羟醛缩合( aldol condensation )。

(1)反应可被酸或碱作催化
OH -
＋ C C O
C C O ＋ H 2O
亲核试剂
CCCO
O -
碱先夺取α－ H ，产生碳负离子，酸催化提高羰基碳的正电性。

O OH
H
+
CH 3CCH 3
CH 3CCH 3
亲电性提高
CCCO
H 2O
O
CCC
O -
-OH -
OH
Ph 3P CHCH CH
天然有机物(如维生素 A )
CH 2OH
,β－不饱和醛
OH CH 3 C CH 3
CHO ＋ Ph 3P
CO 2R
CO 2R
CO ＋CC
O CH 3CCH OH
+ -H
+ CH3 C CH3
O OH
CH 3CCH 2C(CH 3)2
α－H 组分羰基组分
两种酮的交叉缩合，至少有一种为甲基酮或环酮，位阻小的甲基酮或环酮在反应中作羰基组分。

CH 3 O
CH 3ONa
3Ph C C CPh
Ph
羰基组分亲核活性大
分子内的羟醛缩合产物为五元或六元α，β－不饱和醛酮
OO
CH 3CCH 2CH 2CH 2CH 2CH
不对称酮的反应区域选择性
O O O
OH
-
PhCH ＋CH3CCH 2CH3 PhCH=CH CCH 2CH3 直链产物
(主要)
O
H+
PhCH=C CCH 3 支链产物
CH3
(主要)
O
OH-
CH 3CCH 2CH 3CH2 CCH 2CH3
O
酸性大空阻小(主)
O+
H+
CH3 C CH2 CH3 CH3 C=CH CH3＋CH 2=CCH 2CH 3
OH OH
更稳定，主要
2．交叉羟醛缩合
无－H 的醛酮，自身不能发生羟醛缩合，但可以与另一分子含－H 的醛酮发生交叉羟醛缩合。

O
O
O OH- O
OH HCH
(2)反应为可逆反应，醛倾向于正向，而酮则逆向倾向大，这时可用索氏提高正向进行。

CH 3CH ＋HCH (HOCH 2)3C CH C(CH 2OH) 4 + HCOOK
KOH
PhCH＋CH 3CHO
O
2PhCH
O
＋CH 3CCH 3
50℃
- PhCH=CHCHO
OH
-
-O
OH-
PhCH=CCCH=CHPh
交叉岐化
PhCOCH 3 ＋PhCH 2COPh
3. Perkim 反应 芳香醛和乙酐或取代乙酐在相应羧酸的钠盐或钾盐存在下发生的缩合反应。

O
K 2CO 3
PhCH ＋(CH 3CO) 2O 2 3
PhCH=CHCO 2H
120-180 ℃
AcOK
＋(CH 3CO) 2O
CHO
4．
Knovenagel 反应 醛酮与被两个吸电基活化的亚甲基或次甲基化合物的
缩合反应称为 亚甲基组分有：
H 活性大， NH 3, RCOONH 4等都可催化此反应
CH
X
-NH 3
C C (X, Y 为吸电子)
Y
反应同时脱羧，反应较 Perkin 反应温和
历程：
5. stobbe 反应
COOR' RCH COOR'
OO RCCHCOR''
R'
OO
RCCHCR'' NCCH 2COOR PhCH 2CN
R'
C O ＋NH 4
4
C NH 2 C NH 2 CH X
CH=CHCOOH
Knovenagel 反应。

这些物质的α
PhCHO + CH 2(COOH) 2
PhCH=CHCOOH
CH(COOH) 2 PhCHO Ph CH OH
CH COOH COOH
PhCH=CHCOOH
- CO N
H
2
- H 2O
-X -
醛酮与 1.4-丁二酸酯在碱性化下，催化生成亚叉基丁二酸单酯的反应叫 COOR
t-BuOK
+ (CH 2COOR) 2 C CCH 2COOH 2 2
t-BuOH
α ,β-不饱和羧酸酯
历程 :
-丁内酯
CO 2Et
Ph 2C CCH 2COO
大位阻 Y94%
6. Darzen 反应
Darzen 反应是由α -卤代羧酸酯在醇钠催化下与醛酮反应及α
,β -环氧酸酯。

历程 :
RONa
X CH 2 COOR X CH COOR
stobble 反应。

CO CH 2COOR CH 2COOR
-BH
CHCOOR
C O
CH 2COOR
O
C CH COR
O - CH 2
C
O OR
CHCOOR
C H
C
H C C
CO
O
C COR CH
COOR C CCH 2COOH
O
Ph C Ph + (CH 2CO 2Et) 2
C
- OR
O
R' CH CH COOR
O
R' CH CHCOOR
5.3.5 苯偶姻缩合（安息香缩合， acyloin condensation ） 两分子芳醛在 CN -
存在下，缩合生成α
-羟酮的反应。

历程
5.4 羧酸及衍生物的亲核加成 5.4.1Claisen 缩合
含α -H 的羧酸酯在强碱作用下得β -羰基酸酯的反应
ONa
O
EtONa
H
+
2RCH 2COOR'
RCH 2C CCOOR'
RCH 2CCHCOOR'
R R
历程
OH
CH CN
O
C
H
CN
O OH
-
Ar C CH Ar + CN -
PhCH=O
t-BuOK
PhCHCOOC 2H 5
Cl
O
H COOC 2H 5 Ph
Ph
75%
应用于合成多一个碳的醛
PhCOCH 3 C 2H 5ONa
+ClCH 2COOC 2H 5
CH 3
NaOH
CH 3
PhC CH CO 2C 2H 5
O
HCl Ph C CH COONa
O
-CO 2
CH 3
CH 3 (Ph C CHOH)
Ph CHCH
O
反应发生的动力：要加酸后才能得到产物
不含α－ H 的羧酸酯不发生自身 Claisen 酯缩合，，但可与另一含α－ H 的酯发生交叉 Claisen 酯缩合。

O
① EtONa
HCOOC 2H 5 +PhCH 2 CO 2C 2H 5
HCCHCOOC 2H 5
Ph
O
PhCCH 2COOC 2H 5 ② H 3+
O
EtONa
RCH 2COOR'
R'ONa
RCHCOOR'
O - R
RCH 2C CHCOOR'
O
RCH 2CCHCOOR' +R'O -
OR'
O
RCH 2CCCOOR' R
酸性强于
R
H +
+R'OH
O
RCH 2CCHCOOR'
② H 3+
O
① EtONa
Ph CO 2C 2H 5 + CH 3COOC 2H 5
COOC
2H 5
① EtONa
COOC 22H 5
5+ 2CH 3COOC 2H 5
EtONa
COCH 2CO 2C 2H 5 H 3+
O
COCH 2CO 2C 2H 5
OC 2H 5
25
O C
+ CH 3COOC 2H 5
OC2H5
3 2 5
② H 3+
O ① EtONa
O
EtOCCH 2COOEt
活性较差
这时采用不断除去乙醇的方法提高产率
Y 18 ％
2C OR'
5.4.2 Dieckmann 缩合
1,6 或1,7－二元羧酸酯发生分子内酯缩合得五或六元环的β－环酮酸酯的反应。

CH 2CH2COOC 2H5 CH 2CH2COOC 2H5COOC 2H 5
81%
O C(OEt) 2+ PhCH 2COOEt PhCH(CO 2Et)2
除EtOH
86%
2
两分子的二次 Claisen 缩合。

反应受热力学控制 , 主要形成较稳定的烯醇盐。

CH 3
亚甲基氢的酸性大于次甲基氢，亚甲基氢的空间位阻小于次甲基氢。

5.4.2 酯－酮缩合
酮的 － H 酸性大于酯的 － H ，首先酮形成α－ C 负离子
O
CH 2CH 2COOC 2H 5 CH 2
CH 2CH 2COOC 2H 5
CO 2Et CO 2Et
CO 2Et CO 2Et
OO
CH 3CR C 2H 5
O RCCH 2
R''C OR'
RCCH 2CR''
β－二酮
CO 2C 2H
5
( cannot be converted to a stable enolate)
CH 2CH 2CH 2CO 2Et EtO CH 3CHCO 2Et
CH 2CHCO 2Et
CO 2Et O CH 3
CH 3
CO 2Et CHCH 2 CO 2Et CH 2CH 2CH 2CO 2Et
CO 2Et
CH 2CH 2CH 2CO 2Et
CO 2C 2H 5
only
CH 2CH 2COOC 2H 5 CH 2
CH 2CHCOOC 2H 5
CH 3
O
CH 2CH 2CHCO 2Et CH 3
CO 2Et
CO 2Et
EtO -
CHCH CO 2Et
如果酯羰基活性过低，酮则主要发生羟醛缩合，反之若酯的 － H 活性大于酮（如丙二酸酯）则发 生酯自身缩合或 Knovenagel 反应。

O O O O
CH 3
CH 2
COC 2H 5 + CH 3CH 2CCH 3 NaOH
CH 3CH 2CCH 2CCH 2CH 3
活性高
51% OO
＋ CH 3CH 2CCHCCH 3
9%
CH 3
NaOH,NaNH 2,RNH 2,
N
H
副反应：①产物自身分子内羟醛缩合②受体自身缩合。

因此一般在低温下进行反应。

根据产物的结构确定受体和供体
HCOOC 2H 5 CHO
O OCPh
OO
CPh
CCH O
OH OH Ph
5.5 Michael 加成
碳负离子对α ,β－不饱和羰基化合物的加成叫
Michael 受体，其活泼亚甲基化合物的碳负离子叫
CH 2(CO 2Et) 2 EtONa N CCHCH 2CH(CO 2Et)2
O -
Michael 加成， Michael 供体。

O CCH 2CPh O Ph
其中α ,β -不饱和羰基化合物叫 δ+
CH 2 CH C N
CH(CO 2Et)2
δ-
CO 2Et
H 3+
O
NCCH 2CH 2CHCO 2Et
常用的催化剂为醇钠，
O
KOH
O
H
PhCH=CHCPh + CH 2(CO 2Et) 2
△
O
PhCCH Ph
2CH CH(CO 2Et)2
较好：原料易得，弱碱
CO 2Et
PhCH C ＋
CO 2Et
O PhCCH
EtONa
3
O Ph
PhCCH 2CHCH(CO 2Et)2
用 Knovenagel 反应来合成。

选择性 （好的供体 ） Robinson 反应： 1,5－二酮的分子内羟醛缩合。

CH 2CH 2CO 2Et
O EtONa KOH OH
-H 2O
O
H +
O
CH 2NMe 3
+ CH 3CCHCO 2Et i PrONa
CH 3 CO 2Et
Me OO Me
Me O
CO 2Et
OH
Me △
CO 2Et。