第三章肿瘤药PowerPointPresenta

抗恶性肿瘤药药理研究所王进抗恶性肿瘤药的三大趋势■从单一治疗向综合治疗从单一药物到联合用药■从姑息治疗向根治治疗■从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗恶性肿瘤药的两大障碍■选择性不强，毒性大■耐药性抗恶性肿瘤药的分类根据作用机制■(1)干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶吟、氟尿囉睫、毓嚓吟、轻基服和阿糖胞昔等。

■(2)破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂(环磷酰胺、塞替派)、丝裂霉素、顺钳等。

■(3)嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D 和柔红霉素。

■(4)干扰蛋白质合成的药物：长春碱类、三尖杉酯碱和门冬酰胺酶等。

■(5)影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮质激素及雄激素等。

根据药物作用的周期或时相特异性■(1)细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相的细胞，甚至包括G。

期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。

■(2)细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶吟、蔬嚓吟、阿糖胞昔等主要作用于S 期；长春碱类主要作用于M期。

根据化学结构和来源■烷化剂：氮芥类、亚硝豚类等。

■抗代谢物：叶酸、喀喘、嚓吟类似物等。

■抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。

■抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫直醇类r<i等。

■激素：肾上腺皮质激素、雌激■杂类：钳类配合物和酶等。

细胞增殖动力学■肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括M期、G］期、S期、G?期和静止细胞群（G o 期）。

G。

期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时Go期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。

■无增殖力的少量细胞无治疗意义■增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率(growth fraction, GF)。

耐药性■天然耐药性■获得耐药性肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，灭活降低，外排增加等）受体或靶酶改变代谢途径改变DNA修复增加等一、影响核酸生物合成的药物为细胞周期特异性药物，主要作用于s期二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶吟(methotrexate, MTX)■化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸昔酸合成障碍，DNA合成受阻■主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌; 可作为免疫抑制剂应用■常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等■甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用脱氧胸昔酸合成酶抑制药氟尿喀睫(fluorouracil, 5-FU)细胞内转变为5—氟尿嗨噪脱氧核昔酸, 抑制脱氧胸昔酸合成酶，阻止脱氧尿昔酸变成脱氧胸昔酸，使DNA合成受阻;也能掺入RN A中干扰蛋白质合成■对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好嚓吟核昔酸生成抑制药蔬嚓吟(mercaptopui'ine, 6-MP)■阻止肌昔酸转化为腺昔酸和鸟昔酸，干扰嚓吟代谢，阻碍DNA合成■主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗,耒剂量治疔绒毛上皮癌肴薮■与别嚓吟醇协同核昔酸还原酶抑制药轻基腺(hydroxy carbamide, HU)■抑制核昔酸还原酶，阻止胞昔酸还原为脱氧胞昔酸，从而抑制DNA合成■用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤可作为免疫抑制剂应用■主要不良反应为骨髓抑制DN A多聚酶抑制药阿糖胞昔(cytarabine, Ara-C)■转化成二或三磷酸胞昔，可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡■对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好二、破坏DNA结构和功能的药物■为细胞周期非特异性药物■烷化剂具有活泼的烷化基DNA或蛋白质结或引起脱嚓吟作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX> ■体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用■对恶性淋巴瘤疗效好，急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效还可作为免疫抑制药骨髓抑制、脱发、白消安(busulsan)■作用机制同烷化剂，用于慢性粒细胞白血病效果好亚硝服类卡莫司汀氮芥(chlormethine, nitrogen mustard, HN2)■最早■为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人金属化合物■顺钳(cisplatin)■为破坏DNA的钳类配合物■具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点■对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸月中瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤肴效■主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反血等。

抗生素类丝裂霉素(mitomycin C ) ■自力霉素■为破坏DNA的抗生素，具有烷化作用■主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等博莱霉素(bleomycin, BLM)■争光霉素平阳霉素■与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂,阻止DNA复制，干扰细胞繁殖■主要用于鳞状上皮癌，可用于淋巴瘤的联合治疗■可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性，骨髓抑制不明显拓扑异构酶抑制药喜树碱类■包括喜树碱(camptothecine, CPT)、轻基喜树碱(hydroxycamptothecine, 10-OH-CPT)等，通过作用DNA拓扑异构酶I ,破坏DNA 而发挥抗癌作用■主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等有一定的疗效鬼臼毒素衍生物■依托泊昔(etoposide)和替尼泊昔(teniposide )■通过抑制DNA拓扑异构酶II活性，干扰DNA结构和功能。

■对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物为细胞周期非特异性药放线菌素D ( dactinomycin )■更生霉素■为干扰转录过程和阻止RNA合成的药物, 通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA 的合成，妨碍蛋白质合成■抗瘤谱窄，用于恶性葡萄胎、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等多柔比星(adriamycin, ADM)■阻止RNA转录和DNA合成及复制■ S期对其更明显■抗瘤谱广，疗效高。

主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消花道癌建等■最严重的不良反应为心脏毒f生和骨髓抑制。

關扰蛋白质合成和功能微管蛋白活性抑制药长春碱类■长春碱(vinblastine, VLB)和长春新碱(vincristine, VCR)■通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。

主要作用于M期，属细胞周期特异性药物。

■前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。

■毒性反应有神经毒性和骨髓抑制(VCR少)等紫杉醇类■紫杉醇(paclitaxel)和紫杉特尔(taxotere )■它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止■对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、香管痛、矢肠癌等龟有城干扰核蛋白体功能药物三尖杉生物碱类■三尖杉酯碱(harringtonine )和高三尖杉酯碱(homoharringtonine )■通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用■对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。

对急性粒细胞白血病疗效较好影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶(L-asparaginase ) ■通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长■主要用于急性淋巴细胞白血病常见不良反应为胃肠道反应，骨髓抑制不明显五、激素类■对激素依赖性肿瘤有效■无骨髓抑制糖皮质激素类■泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone )■对淋巴细胞有溶解作用，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤■合用其他抗肿瘤药和抗生素雌激素类■常用药物为己烯雌酚■通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗恶性肿瘤作用■临床用于前列腺癌、绝经期乳腺癌的治疗雄激素类■二甲基睾丸酮(methyltestosterone)、丙酸睾丸酮(testosterone propionate) 和氟轻甲酮(fkioxymesterone )■减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用■主要用于晚期乳腺癌，尤其是骨转移者疗效较佳抗肿瘤药的应用原则1、从细胞增殖动力学考虑：采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯法，通过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更多G。

期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。

2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿瘤药物合用，以期从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高疗效。

3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性的重叠和降低毒性程度。

4、从药物的抗癌谱考虑抗肿瘤药物的常见不良反应胃肠道反应脱发心脏毒性肝肾损害呼吸系统毒性神经毒性其他远期毒性:第二原发肿瘤，不育，畸胎。