外源化学物致癌作用

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外源化学物致癌作用
第四阶段：致癌作用的机制研究
➢1947年：Miller等发现肝脏致癌剂氨基偶氮染料能与肝脏蛋白质 共价结合
➢50年代：法国普尔曼教授夫妇，根据多环芳烃类的致癌作用开 始研究“结构与致癌活性的关系”，提出了“Ｋ区理论”。
➢1958~1964年 Miller 发现2-乙酰氨基芴在大鼠体内的羟化是代谢 活化过程的第一步。
学上无法识别
长细胞群
基因组结构的形态学改
变
3.对外源化学物及其他化 学因子敏感
3.对衰老、饮食和激素因 子敏感
3.在进展阶段早期，已改 变的细胞对环境因子敏感
4.引发细胞可能自发（内 源性）启动
4.内源性促长剂可起“自发” 促长作用
4.在进展阶段可以观察到 良性或恶性肿瘤
5.需经细胞分裂“固定突变” 5.剂量-反应关系显示有可测 阈值和最大作用
❖如M2在第7外显子4889碱基腺嘌呤（A）→鸟嘌呤（G），在酶蛋 白水平表现为第462密码子由异亮氨酸→缬氨酸；M4在第7外显子 4887碱基胞嘧啶（C）→腺嘌呤（A），第461密码子从苏氨酸→天 冬氨酸，从而提高了酶的活性。
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外源化学物致癌作用
第二节
第一节
化学致癌过程
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一、细胞癌变的多阶段理论
➢从接触致癌物到肿瘤形成潜伏期长，平均15-20年。
➢癌变过程涉及多基因突变，包括癌基因、抑癌基因、细胞 生长调节基因、凋亡基因及维持细胞稳定性的基因等。同 时必须在时间和空间上的高度吻合，才能出现所有恶性细 胞的特征。
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❖化学致癌作用（chemical carcinogenesis）
化学物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤 的过程。
❖化学致癌物（chemical carcinogen）
主 ➢核型的不稳定性与细胞基因组形态学改变
要 特
➢进展迅速，具有浸润与转移的特征
点 ➢完全不可逆
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多阶段致癌的形态学和生物学特征
引发
促长
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进展
1.不可逆性
1.在基因表达和细胞水平
1.不可逆性
上有可逆性
2.经引发的“干细胞”在形态 2.持续给以促长剂才可维持促 2.核型不稳定性导致细胞
能引起动物和人类肿瘤、增加肿瘤发生率或死亡率的化合物。
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❖化学物与肿瘤研究历史
第一阶段：化学物与肿瘤的相关性 第二阶段：化学致癌的实验动物研究 第三阶段：肿瘤流行病学研究 第四阶段：致癌作用的机制研究
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❖非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子的作用而诱导肿瘤 形成的非遗传毒性机制
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一、体细胞突变学说
➢致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期累积的过程 ，涉及基因表达、细胞生理和生化等多种变化 。
➢大多数环境因素的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的 ，肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果。
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外源化学物致癌作用
第一阶段：化学物与肿瘤的相关性
➢1771年：第一篇有关癌症的科学报告由英国人 John Hill提出 ，认为使用鼻烟可能与鼻咽癌有关 ➢1820年：Paris第一个提到砷可致皮肤癌。 ➢1875年：Percival Pott报道伦敦的扫烟囱工人中 发生阴囊癌较多，提出其原因可能是煤烟尘，首 次提出了化学物质和癌的可能关系。 ➢1879年：Harting和Hesse认为肺癌是中欧金属 矿工的职业病，这是职业引起肺癌的最先发现。 ➢1895年：Rehn报道德国染料工业工人发生职业 性膀胱癌，首次怀疑化学物质的致癌性。
➢呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白 血病和其他恶性肿瘤；
➢毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；
➢着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷 状细胞癌或黑色素瘤。
这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，上述三种遗 传综合征均累及DNA修复基因。
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毒物代谢酶基因多态性
毒物代谢酶在致癌物的活化（CYP450）、解毒（GST）过程中起重要 作用，如果这些基因发生突变，将会导致相应酶活性的改变，从而增 强或（在某些情况下可能降低）对化学物致癌的易感性。
❖如CYPlAl基因M2、M4的多态性，能提高酶的活性，增加诱导性 ，进而加速前致癌物的活化，增加了肿瘤易感性，增加了肺癌、前 列腺癌、B-淋巴细胞白血病等的患病率。
➢引发阶段（initiation stage） ➢促长阶段（promotion stage） ➢进展阶段（progression stage）
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❖引发阶段：化学致癌物造成正常细胞遗传物质永久性、不 可逆的改变，并通过细胞分裂固定下来的过程。
加拿大渥太华大学曾对渥太华地区18万名非吸烟者进行研究，发现 PM2.5与肺癌之间存在明显相关性：PM2.5浓度每增加10微克/立方米 ，肺癌死亡率或将增加15%到17%。
中国最大规模癌症生存数据汇总分析发布，数据显示中国癌症五年 生存率为30.9%，远低于发达国家水平，同时农村患者的生存率仅约 为城市患者的一半。据国家癌症登记中心和癌症防控办公室对全国 13.9万个病例的分析统计，中国癌症患者五年生存率为30.9%，仅为 美国（66%）的一半。全世界癌症五年生存率最高的国家是加拿大 ，100个加拿大癌症患者中，有82个在接受治疗后可以生存5年以上 ，而手术5年后，癌症的复发率也大大降低。除加拿大外，日本、澳 大利亚和大部分西欧国家癌症患者生存率也很高，普遍都在70%以 上，中国、印度、阿尔及利亚等国属于癌症生存率较低的国家，五 年生存率不到40%-（英国医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）） 。
5.进展剂使已促长的细胞 进入此期
6.剂量-反应关系良好，但 很难确定阈值
6.以能否有效地扩大引发细胞 群来确定促长剂的相对强度
7.引发剂的强度以经一定 的促长阶段后发生的癌
前病变来定量
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二、化学致癌的遗传易感性
肿瘤的发生是致癌因素的作用与个体的遗传易感性共同决 定的，而个体的遗传易感性又是由特定基因的遗传多态性 决定的。
➢1962~1968年 发现DNA和RNA是致癌性化学物或其代谢产物结 合的靶分子。
➢70年代：杰林纳等提出了多环芳烃类的致癌作用“湾区理论”
➢1984年：Balmain等首次报道在化学物的致癌过程中，涉及到癌 基因的激活和抑癌基因的失活。
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第八章
外源化学物致癌作用
(chemical carcinogenesis)
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外源化学物致癌作用
【目的要求】
➢掌握化学致癌的细胞癌变的多阶段学说 ➢了解化学致癌的机制 ➢了解化学致癌相关的分子事件 ➢掌握化学致癌物的分类方法和依据 ➢掌握化学致癌物筛查的基本方法
化学致癌机制
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化学致癌是多因素、多基因参与的多阶段过程，在化学致癌机 制的研究中形成了多种学说：体细胞突变学说、癌基因学说、 亲电子剂学说、癌变多阶段学说、表观遗传机制学说等。
❖体细胞突变学说：即通过造成DNA损伤而引发肿瘤形成的 遗传毒性机制
引发剂或启动剂（initiator）：具有引发启动细胞形成的 化学物质。
主 ➢作用快、时间短、反应迅速 要 ➢存在剂量-效应关系，但无法确定阈剂量 特 ➢在分子与细胞水平上是不可逆的 点 ➢对外源性化学物及其它化学因子敏感
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❖促长阶段：单克隆的启动细胞在一种或多种促癌剂的作用下， 表型发生改变，逐渐获得肿瘤细胞的各种性状，并且不断增殖 的过程。
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【主要内容】
➢概述 ➢化学致癌过程 ➢化学致癌机理 ➢化学致癌相关的分子事件 ➢化学致癌物的分类 ➢化学致癌物筛查的基本方法
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概述
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第二阶段：化学致癌的实验动物研究
➢1915年：日本生物学家Yamagiwa和Ichikawa 用煤焦油涂抹兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。 ➢1922年：英国化学家Kennway从煤焦油中分离 出多种多环芳烃，其中有几种能诱发实验动物。 ➢1932年：Lacassagne发现给小鼠注射雌激素能 诱发乳腺癌。 ➢1933-1935年：Yoshida用偶氮染料O-氨基偶氮 慢性饲喂大鼠诱发了肝癌。 ➢1938年：Heuper 使用β-萘胺诱发了狗膀胱癌。 ➢1941年：Wilson发现农药2-乙酰氨基芴为大鼠 强烈致癌剂。
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单核苷酸的多态性与肿瘤易感性
基 因 遗 传 多 态 性 的 基 础 是 单 核 苷 酸 的 多 态 性 （single nucleotide polymorphism，SNP），指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（转 换或颠换）所引起的DNA序列多态性。是人类最常见的可遗传变异 ，占所有已知多态性的90%以上。平均每500～1000个碱基对中就有1 个，估计其总数可达300万个甚至更多。
促长剂（promotor）：具有促长启动细胞恶性转化与增殖的化 学物。单独不具有致癌作用。
主 ➢是一个长期慢性作用的结果
要 ➢剂量-反应关系明显，能确定阈值
特 点
➢对内源性因子如激素、生长因子敏感 ➢在基因与细胞水平上具有可逆性。
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❖进展阶段：指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，进一步演变成 更具有恶性表型或具有侵袭性的特征的肿瘤的过程。主要的 表现是自主性与异质性增加，生长加速、侵袭性增强，出现 浸润与转移等恶性生物学特征。
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第三阶段：肿瘤流行病学研究
➢1945年：英国人Case对染料工业中的膀胱癌进行了详细的流行 病学调查，结果证实了β-萘胺和联苯胺的致癌性。 ➢1960～1965年：发现罕见的恶性间皮瘤与暴露石棉有关。 ➢1961年：发现黄曲霉毒素与肝癌的关系。 ➢1970年：首次报道怀孕期服用过乙烯雌酚的母体，其女性后代 易患阴道透明细胞癌。
外源化学物致癌作用
流行病学调查表明：人类肿瘤病因学中80%～90% 以上与环境因素（化学、物理、生物因素）有关。 化学物质在人类环境中的大量使用，造成环境化学 污染严重，与肿瘤发病率上升密切相关。
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外源化学物致癌作用
在北美发达国家，前列腺癌、乳腺癌占多数，而在中国，肺癌、胃 癌、肝癌等癌症更为常见。目前中国发病率和死亡率最高的癌症是 肺癌。
➢基因突变的启动细胞，必须经过选择性的增殖，逃逸机体 的免疫监视，并获得自主性生存的条件，才能形成临床上 可见的肿瘤。
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外源化学物致癌作用
❖肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程 ，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。目前公认的化学致 癌过程至少包括3个阶段：
hEXO1（ 人 类 核 酸 外 切 酶 ） 有 16 个 位 点 为 可 能 的 多 态 性 位 点 ； CYP1A1至少存在4个与化学致癌有关的多态性位点。 如CYP1A1基因M1和M2多态性与中国人患肺鳞癌危险性显著相关。
SNP是人种之间、个体之间基因功能差异的遗传基础之一，与民族 、地区以及个体对外来化学物的反应性差异，肿瘤易感性差异有明 显关系。