新药临床药物动力学的基本内容与要求

时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、 AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和
总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药
物动力学参数包括：tmax、tmax、t1/2、Cl、C
mssin、C
ss ma
、
x
Css
、稳态
血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。
基本原理： 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击 靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机 合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进 入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电 荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互 作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两 个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这被 称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着被 正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则由 药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射性 标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经过 计算机重建，即可获得三维的分布图像。
PET-CT扫描仪 PET被用于肿瘤的诊断
PET的优点： 1、小动物PET显像的方法和结果可类推到人体研 究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。 2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验， 减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在 不同时间点进行研究，消除种属差异。 3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能获 得动态的数据资料。 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速 的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可 以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病 的治疗效果，快速得出更加明确的结论。
新药药物动力学研究中生物样本的测定方法
生物样品的特点：
* 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大
生物样本的测定方法：
(1)色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等；
(2)免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等
(3)微生物学方法
测定方法注意点
• 根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧 光等测定方法。
5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须 接近或等于人最大耐受的剂量。
6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服
药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见 临床前药物动力学研究的相关内容。
7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-
• 用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度 要>95%。定位标记要指明标记位置。
• 放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原 药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据, 说明特异性。
• 生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好 用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。
生物样本测定方法的方法学验证指标：
1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限
目前用于生物样品测定的部分仪器
填充柱超临界流体色谱仪 分析\纯化LC-MS系统
微量毛细HPLC系统 GC-MS系统
正电子发射断层显像
(Positron Emission Tomography,PET)
PET的局限性： 1、PET设备较昂贵,试验 费用高。 2、PET用示踪剂品种有限， 而且标记过程操作困难， 或某些药物的示踪剂难以 标记。 3、有些标记化合物在体 内不稳定易分解, PET 图 像难以区分标记药物与代 谢物。
计算机在药wk.baidu.com动力学研究中的应用
主要软件介绍 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动 学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计 软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统 计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药 动、药效及非房室模型的分析。 NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计 算。 PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方 程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学 分析的主流软件。
新药临床药物动力学的基本内容与要求
• 临床药物动力学研究的GCP要求 • 受试药物的要求 • 受试者的选择 • 剂量的确定 • 药时曲线的数据的测定 • 药时曲线的数据的处理 • 新药临床药物动力学研究报告
4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿 者。年龄以18～45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。