药物配体与生物大分子受体
药物化学与药理学研究作业指导书
药物化学与药理学研究作业指导书第1章药物化学基本概念 (3)1.1 药物的定义与分类 (3)1.1.1 化学药物 (3)1.1.2 天然药物 (3)1.1.3 生物药物 (3)1.2 药物化学性质与构效关系 (3)1.2.1 药效 (4)1.2.2 毒性 (4)1.2.3 稳定性 (4)1.3 药物合成方法简介 (4)1.3.1 化学合成 (4)1.3.2 半合成 (4)1.3.3 生物合成 (4)第2章药理学基本原理 (4)2.1 药物作用机制 (4)2.1.1 药物与生物大分子的相互作用 (5)2.1.2 药物靶点的识别 (5)2.1.3 药物作用模式的分类 (5)2.2 药物代谢与排泄 (5)2.2.1 药物代谢 (5)2.2.2 药物排泄 (6)2.2.3 影响药物代谢与排泄的因素 (6)2.3 药物毒理学基础 (6)2.3.1 药物毒作用的特点 (6)2.3.2 药物毒作用的分类 (6)2.3.3 药物毒性的评价方法 (7)第3章药物设计与合成方法 (7)3.1 药物设计原理 (7)3.1.1 药物靶点的选择与确证 (7)3.1.2 药效团和药效团模型 (7)3.1.3 基于结构的药物设计 (7)3.1.4 基于配体的药物设计 (7)3.2 计算机辅助药物设计 (8)3.2.1 分子对接技术 (8)3.2.2 虚拟筛选与药物筛选 (8)3.2.3 分子动力学模拟 (8)3.2.4 药物靶点相互作用网络分析 (8)3.3 生物合成与半合成药物方法 (8)3.3.1 生物合成方法 (8)3.3.2 半合成药物方法 (8)3.3.3 组合化学与库合成 (8)第4章药物分析技术 (9)4.1 药物分析方法概述 (9)4.2 色谱技术在药物分析中的应用 (9)4.2.1 气相色谱（GC） (9)4.2.2 高效液相色谱（HPLC） (9)4.2.3 薄层色谱（TLC） (9)4.3 药物分析中的光谱与质谱技术 (9)4.3.1 光谱技术 (9)4.3.2 质谱技术 (10)第5章生物药剂学 (10)5.1 生物药剂学概述 (10)5.2 药物的溶解性与生物利用度 (10)5.2.1 药物溶解性的测定方法 (10)5.2.2 影响药物溶解度的因素 (10)5.2.3 提高药物溶解度的方法 (10)5.3 药物制剂设计与评价 (11)5.3.1 药物制剂设计的基本原则 (11)5.3.2 药物制剂设计的方法 (11)5.3.3 药物制剂的评价指标 (11)第6章药物代谢动力学 (11)6.1 药物代谢动力学基本概念 (11)6.2 药物代谢酶与转运体 (11)6.2.1 药物代谢酶 (11)6.2.2 转运体 (11)6.3 药物代谢动力学模型与参数 (12)6.3.1 药物代谢动力学模型 (12)6.3.2 药物代谢动力学参数 (12)第7章药物作用靶点 (12)7.1 药物作用靶点概述 (12)7.2 药物作用靶点的发觉与验证 (12)7.2.1 药物作用靶点的发觉 (12)7.2.2 药物作用靶点的验证 (13)7.3 靶向药物设计与应用 (13)第8章药物安全性评价 (13)8.1 药物毒性作用机制 (13)8.1.1 毒性作用的分类 (13)8.1.2 毒性作用机制 (14)8.1.3 毒性作用的评估方法 (14)8.2 药物安全性评价方法 (14)8.2.1 非临床安全性评价 (14)8.2.2 临床安全性评价 (14)8.2.3 药物安全性评价的统计学方法 (14)8.3 药物不良反应监测与风险管理 (14)8.3.2 药物风险管理 (14)8.3.3 药物不良反应因果关系评估 (14)8.3.4 药物安全性信息的传播与交流 (14)第9章药物临床试验 (14)9.1 药物临床试验概述 (15)9.2 药物临床试验设计与方法 (15)9.2.1 临床试验设计原则 (15)9.2.2 临床试验方法 (15)9.3 药物临床试验质量管理 (15)9.3.1 质量管理体系 (15)9.3.2 质量管理措施 (15)第10章药物注册与审批 (15)10.1 药物注册流程与要求 (16)10.1.1 药物注册基本流程 (16)10.1.2 药物注册要求 (16)10.2 药物审批法规与政策 (16)10.2.1 药物审批法规 (16)10.2.2 药物审批政策 (17)10.3 新药研发与上市策略 (17)10.3.1 新药研发策略 (17)10.3.2 新药上市策略 (17)第1章药物化学基本概念1.1 药物的定义与分类药物是一类具有生物活性的化合物，用于预防、诊断和治疗疾病。
受体与配体的相互作用机理
受体与配体的相互作用机理生命中最基础的相互作用之一，非受体与配体之间的相互作用莫属。
这样的“接触”使得生命在无数个层面上运转，在进食、生殖、生长、疾病与健康等方面发挥着至关重要的作用。
在本文中，我们将会深入挖掘受体与配体的相互作用机理，以期加深对这个迷人话题的理解。
一、概览在生命的进程中，受体和配体常常通过一个化学可以接受的“握手”方式来进入术语简单的互动。
受体通常固定在细胞膜或细胞核的表面，而配体则从身体的环境中被吸收或自制出来。
在人体中，受体和配体对的例子是非常多的，比如生长因子、激素、荷尔蒙、维生素等等。
二、结构形成让我们先从最基础的层面开始——受体和配体的结构。
在这个案例中，生物大分子通常是蛋白质，也就是由许多氨基酸组成的链状分子。
蛋白质的结构就像一个折纸游戏，由各种弯曲和荡漾构成，以稳定蛋白质的结构和动态使其能够参与特定的化学反应。
当配体分子与蛋白质分子相互作用时，它们结合在了蛋白质的特定功能位点上，这里也就是我们所说的受体。
咱们把它想象成一个锁，而配体就像是对应的钥匙，嵌入在受体的结构中。
三、排斥后果但是，为了能达到这样的结合，受体和配体之间的关系并不是那么简单的一夕情深。
在受体和配体的相互作用过程中，除了在结合时能发挥的吸引力之外，还会有排斥力的发生。
这种排斥力来自于它们的化学性质和空间的限制。
因此，受体与配体的相互作用过程常常是非常复杂且动态变化着的——这样的变化可以解释为什么有些药物需要长时间才能发生反应，而另一些则几乎可以立刻发生作用。
四、激活机制激活机制是受体与配体相互作用的另一大方面。
当配体与受体结合时，受体通常会有所改变，以便其从未被激活变成被激活的状态。
激活状态可以看作是受体的一种新状态，它可以有许多不同的作用，例如向细胞内发送信号、调节酶活性或激活其他受体等。
这个说法也解释了就算是早些时候作为配体就可以结合的分子，也不一定能引起受体的激活——因为激活过程需要经过大量的化学反应，并需要达到特定的受体状态。
药物作用的生物学基础
2. 间接作用激动药
间接作用激动药可通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通 常这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体的作用时间。
1. 葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6 能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成
O-、N-、S-苷键
O
O
NH2 OH
O
OH
O
NH2
O
NH2
O
H
NH2
OH
O HO H
H
OH OH
OH OH
O5H9C6O
NБайду номын сангаас
O
O
NH2
O
NH2
O
N
O OH
O OC6H9O5
H2N
SO2
NH2
H2N
SO2
H N C6H9O5
化学信使
• 化学信使主要有神经递质和激素 • 化学信使与受体的结合启动很多的生理活动，在此过程中，
化学信使可以不进入细胞。
神经递质
• 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用 于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子 化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和 5－羟基色胺等。
O Me O
NMe3
这类受体地共同作用模式为：配体与膜受体结合，导致受体变构，之 后受体在胞浆侧与G蛋白结合，后者再激活或抑制质膜上一定的酶。改变了 活性的酶可催化（或抑制）胞内信使分子的产生或减少，引发特定的生物 学效应。
（3） 催化性受体
配体与受体结合的原理方法
配体与受体结合的原理方法配体与受体结合是生物学、化学以及药学领域中的一个重要概念。
配体是指能与受体发生结合的分子或离子，受体则是能与配体相互作用的分子、蛋白质或其他生物大分子。
配体与受体之间的结合是通过一系列物理化学过程进行的，其原理和方法可以从多个角度来分析和理解。
下面将从结构、亲和力以及特异性等方面对此进行具体阐述。
首先，分子结构是影响配体与受体结合的关键因素之一。
配体与受体通常具有互补的空间构型，即彼此之间的结构要具有一定的相容性。
例如，酶和底物之间的结合需要底物与酶的活性中心相互匹配，而荷尔蒙与受体之间的结合则需要荷尔蒙与受体的结合位点具有相应的结合特异性。
因此，配体与受体结合需要分子的结构适配性。
其次，亲和力也是影响配体与受体结合的重要因素之一。
亲和力是指配体和受体之间相互作用的强弱程度。
需要注意的是，亲和力不是单一因素的结果，它受到多种相互作用力的综合影响。
例如，范德华力、氢键、离子键以及静电作用等都可以对配体与受体结合的亲和力产生影响。
相互作用力的强弱取决于配体和受体之间的距离、电荷分布、电子云的偏移以及溶剂的情况等。
通过调节这些因素，可以改变配体和受体的亲和力，从而影响它们的结合能力。
此外，配体与受体之间的结合也具有特异性。
特异性是指配体与受体之间的结合是高度选择性的。
不同的配体可以通过调节它们的结构和化学性质来与特定的受体相互作用。
例如，药物的研发常常依赖于找到与特定疾病相关的受体，并设计具有特定结构和功能的分子来与之结合。
通过特异性的配体与受体结合，可以实现精确的调控和干预，从而产生期望的生物效应。
为了研究和分析配体与受体的结合过程，科学家们通常利用一系列方法和技术。
其中，表面等离子共振（surface plasmon resonance, SPR）是一种常用的实验技术。
利用SPR技术，可以实时监测并测量配体与受体之间的结合过程。
通过观察结合曲线的变化，可以了解到配体与受体之间的结合动力学参数，如亲和力常数、结合速率常数以及解离速率常数等。
《药物设计学》深刻复知识题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
kd 生物化学分子互作
kd 生物化学分子互作KD（离解常数）生物化学分子互作是现代生物化学研究中重要的一环，其解析生命中分子之间相互作用的方法，引领着研究生命与分子之间互动关系的深入，因此深受生物化学领域研究人员欢迎。
本文将从分子互作的概念入手，详细探究KD生物化学分子互作的原理、作用机制以及在实际应用中的情况。
一、小分子与生物大分子相互作用的概念分子互作即指小分子（配体）与生物大分子（受体）之间发生相互作用的现象。
其作用形式为配体与受体发生结合，组合成配合物，受体固定在一定的空间结构中，从而引发生物学效应。
通俗来讲，配体与受体通过一定的化学作用，从而发生生物学功能活动的变化，如抗体与抗原之间的结合等等。
在配体与受体互作过程中，关注的是两者之间的稳定性，而这种稳定性体现在KD值上。
KD值定义为配合物中配体与受体之间的化学反应的平衡形成常数。
其数值越小，代表配体与受体之间的亲和力越强，即表示排斥离解的趋势越小，配体在受体上的结合就越紧密。
还有其他的一些参考值，如EC50（有效浓度50%）等，但KD是分子互作中最基础的参数。
二、KD分子互作的原理及作用机制1、分子互作的三种机制a.氢键相互作用：生物大分子中的极性质地是产生相互作用的一个重要原因。
通过上下电荷极性之间的互相吸引和排斥作用，产生弱的相互作用。
一般来说，这种作用将带正电荷的氢原子和负电荷的氧、氮、硫等原子结合在一起。
b.静电相互作用：静电相互作用通常是在相距很近的大分子间发挥作用。
例如，它往往能够在电荷反极性的基团之间产生相互作用。
c.亲疏水相互作用：在分子间相互作用具有亲水或疏水性的分子中，分子间的分子间互作用是非常重要的作用机制。
疏水基团会聚在一起，减少了与水分子接触的数量，而氢键和静电相互作用则容易在疏水相互作用中形成和维持稳定的结构。
2、配体与受体之间的互作在分子互作中，配体是小分子，具有一定的结构和功能性质，与受体产生直接或间接的相互作用。
通常，配体会在受体的加入下发生变化，并且形成一个新的稳定的生物化学复合物。
抗原,抗体,受体,配体,补体,细胞因子的概念
抗原,抗体，受体，配体，补体，细胞因子的概念1。
抗原与抗体:抗原是一种能诱发机体产生特异性免疫反应的大分子物质，如蛋白质、多糖、核酸等,在自然界中抗原分布很广，如细菌、病毒、组织细胞、血细胞、血清蛋白、毒素、花粉等都含有抗原。
通过人工方法也可以改造抗原或合成抗原.外来抗原进入机体以后能诱导机体产生特异的免疫反应（抗原的这种能力叫做抗原性），这种免疫反应是通过淋巴细胞来完成的.淋巴细胞分为T淋巴细胞和B淋巴细胞两种。
T 淋巴细胞受到抗原刺激就会产生排除抗原的反应。
B淋巴细胞受到抗原刺激后就会分经为浆细胞，浆细胞则能产生抗体，抗体也就是免疫球蛋白（Ig），它能够识别相对应的抗原，并且与抗原特异性结合，这样就在体内中和或者排除抗原，保护了机体不受异物的侵犯.抗原有一个最重要的特性就是它具有特异性（即专一性）和选择性。
例如抗原甲诱导的免疫反应只针对抗原甲而不针对无关的抗原乙或丙。
同样，抗原乙诱导的免疫反应也只针对抗原乙，而不针对无关的抗原甲或丙.因此，抗体也是特异地与某种抗原结合的，如针对感染因素的不同，就有抗细菌抗体、抗病毒抗体、抗真菌抗体、抗寄生虫抗体、抗毒素抗体等等.借助抗原体和抗体之间免疫反应的这种专一的特异性，就可以通过检验方法来鉴定抗原或抗体，用于疾病诊断。
由此看来，人体有一种自我保护的免疫功能，就是认识自身和识别异体,凡是异体的物质即可通过人体的免疫系统排出去。
人的血清中也有多种针对自身抗原的抗体，属于生理性抗体，可以清除衰老、退变的自身组织（这叫作自身免疫反应)，这种自身抗体含量极低，不会破坏自身成分，但如果在病理情况下，机体针对自身的组织、血液成分产生大量自身抗体就要严重破坏自身的组织，由此产生的疾病称“自身免疫性疾病”。
2。
配体：同锚定蛋白结合的任何分子都称为配体。
在受体介导的内吞中，与细胞质膜受体蛋白结合,最后被吞入细胞的即是配体。
根据配体的性质以及被细胞内吞后的作用, 将配体分为四大类:Ⅰ.营养物, 如转铁蛋白、低密度脂蛋白（LDL）等；Ⅱ。
护理药理学-受体和配体
护理药理学
Pharmacology in Nursing
第一单元 总论
受体和配体
受体和配体
（一）受体与配体
分子生物学研究发现，许多药物是通过与受体结合而 呈现作用。
受体是位于细胞膜或细胞内一些具有识别、结合特异 性配体并产生特定效应的大分子物质。
能与受体特异性结合的物质称为配体，如神经递质、 激素、自体活性物质和化学结构与之相似的药物等。
受体和配体
受体 配体
细胞
受体：是位于细胞膜或 细胞内一些具有识别、 结合特异性配体并产生 特定效应的大分子物
当受体和配体相结合后， 会引发相应的效应。
受体和配体
配体 受体
受体配体关系，就好比“钥匙与锁” 的关系
配体相当于钥匙
受体相当于锁 配体与受体相结合当于钥匙插 到锁里面
产生效应相当于锁被打开了
受体和配体
（二）受体的特性
受体具有特异性、敏感性、饱和性、可逆性、可调节 性、多样性。
谢谢
《药物设计学》复习题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段的检测技术中,磁共振技术的检测原理与分类。
2、简述酶的激活方式。
3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4、简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5、根据化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法有哪些？6、简述前药设计的目的。
7、基于片段的药物设计中,片段库的建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高的原因。
9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10、引起药物毒性的因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使的基础。
14、试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识,论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有的知识,论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分,能识别周围环境中极微量的某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。
3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4、Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变,具有相似的药理作用,药物结构不受专利的保护,使该类模仿药快速投放市场。
5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
生物大分子在药物递送中的应用研究及前景展望
生物大分子在药物递送中的应用研究及前景展望随着医学的发展，药物递送已成为一种重要的治疗手段。
药物递送是将药物通过特定的载体输送到靶组织或靶细胞，并释放药物，以达到治疗效果。
生物大分子，如蛋白质、核酸、多糖等，具有较大的分子量和特定的生物功能，在药物递送中具有广阔的应用前景。
一、蛋白质在药物递送中的应用蛋白质的分子量大、生物活性高、具有高度的特异性，是一种优良的药物递送载体。
蛋白质可以通过改变其结构及配体的修饰，实现药物的靶向输送，从而提高药物的治疗效果。
近年来，人们已经发现一些如防癌药、抗血凝药、抗糖尿病药等，可以通过蛋白质作为载体输送到靶组织。
研究表明，一些蛋白质，例如牛血清白蛋白（BSA）、卵清白蛋白（OVA）、酪蛋白等，在药物递送中表现出良好的应用潜力。
二、核酸在药物递送中的应用肿瘤基因治疗已成为一种重要的治疗手段，但实施难度大、效果低，其中药物递送技术的缺乏是限制其应用的主要因素之一。
核酸作为一种生物大分子，具有强烈的生物活性，被广泛认为是一种很有潜力的药物递送载体。
从锁核酸、核壳、核际质等多个方面考虑，可以通过改变核酸的结构和配体修饰，提高其载体函数，使其作为药物递送的载体更加稳定、可控、靶向性更强且毒副作用减小。
研究表明，RNAi诱导的基因沉默、基因敲除、基因替换、蛋白质表达等基因治疗方面，核酸在药物递送中表现出很强的潜力。
三、多糖在药物递送中的应用多糖是一种广泛存在于自然界中的生物大分子，其分子量较大，具有丰富的物理和化学性质。
多糖可以被用作药物递送系统的生物相容性高的载体，通过将多糖与药物共价合成或物理混合，实现对药物的载体功能。
多糖具有可控、可重现的降解性能和多样的结构，它们的温和、激素调节等特性可用于具有特定靶向性和生物降解性的药物输送。
研究表明，一些酸性多糖、离子性多糖及其复合物，在药物递送中表现出良好的应用潜力。
总结：生物大分子作为一种广泛存在于自然界中的生物物质，在药物递送中具有广泛的应用前景。
分子对接
分子对接（molecular docking）使依据配体与受体作用的“锁-钥原理”(lock and key principle)，模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。
配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。
通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行药物的虚拟筛选。
分子对接首先产生一个填充受体分子表面的口袋或凹槽的球集，然后生成一系列假定的结合位点。
依据受体表面的这些结合点与配体分子的距离匹配原则，将配体分子投映到受体分子表面，来计算其结合的模式和亲和力，并对计算结果进行打分，评判配体与受体的结合程度。
2 分子对接的原理2. 1 分子对接的一般原理分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。
通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架, 寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象, 并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。
2. 2 分子对接的互补性影响复合物分子稳定性的主要因素是疏水作用和键合力大小, Audie 等[ 2] 建立了一种新的经验自由能公式, 该方法能够预测蛋白质2蛋白质键合力大小, 准确率达到89% 。
而影响键合力的因素有作用位点空间位的互补、静电相互作用和氢键等, 且溶解熵对稳定受体2配体复合物起着重要的作用[ 3] , 所以分子对接的过程主要包括分子间的空间互补和电学性质互补。
空间互补是分子间发生相互作用的基础, 能量互补是分子间保持稳定结合的基础。
3 分子对接的种类分子对接的种类主要包括：（1）刚体对接：指在对接过程中，研究体系（受体和配体）的构象不发生变化。
适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。
（2）半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。
药物设计的生命科学基础药物与生物大分子靶点的相互作用
S 转 肽 酶 R C O N H
ON E n zO H
C O O H
β-内酰胺抗生素的作用机制
β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻— —细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死
双糖十肽 聚合物
转肽酶 粘肽(构成 细胞壁)
三点结合的受体图象
• 平坦的结构 ▪ 阴离子部位
▪ 方向合适的空穴，与哌啶环 相适应
• 平坦的芳环
▪ 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同 一平面上
▪ 有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而 烃基突出于平面的前方
a. a . D. K. , 1964
. ,, , .
原子距离对药物－受体互补的影响实例
HOR HO
• 1954年修正了占领学说，他把决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性( ,α)。 药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。
1. 激动剂()：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效 应。根据亲和力和内在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和力和较强的 内在活性，α=1)和部分激动剂( ，有较强的亲和力，但内在活性不强，α<1)。
价键结合而发挥作用的。
现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与 交叉连结或在和蛋白质之间交叉连结。
C GNG C
A
T
A
T
烷化剂（双功能基）
核碱烷化后可导致发生脱嘌呤作用， 造成遗传密码错误，甚至可使链断
裂。
G
C
C
G
A
T
C
G
O HN
R
CHCH2N
CH2CH2
生物大分子间相互作用及其调控机制
生物大分子间相互作用及其调控机制生物大分子是生命体中的重要组成部分，包括蛋白质、核酸、多糖等。
它们之间的相互作用是维持生命活动的关键，例如蛋白质与DNA的结合、酶催化反应、信号传导等。
而这些相互作用又是由多种因素调控的，如温度、pH值、离子浓度等。
一、生物大分子的相互作用方式生物大分子之间的相互作用可以分为两种方式：共价键和非共价键。
1. 共价键共价键是指两个分子之间通过共用电子对而相互结合。
比较典型的例子是蛋白质与DNA的结合，这种结合是通过共价键连接的。
蛋白质的氨基酸与DNA的脱氧核苷酸之间通过共价键的方式形成键合，从而实现结合。
共价键的强度非常大，结合力也相应地很强。
2. 非共价键非共价键是一种较弱的相互结合方式，通常是氢键、范德华力、离子作用和疏水作用等方式。
氢键是一种比较常见的非共价键，是指通过氢原子的δ+和δ-两极性使得分子之间产生的相互作用。
范德华力是一种通过偶极矩、诱导偶极矩和色散力相互作用的力。
而离子作用则是通过正负电荷之间的相互吸引作用实现的。
二、生物大分子的调控机制生物大分子之间的相互作用是需要被严格调控的。
在生命过程中，大分子之间的相互作用是由调控机制来维持的。
1. 热力学调控温度是一个非常基本的热力学参数，对生物大分子之间的相互作用有着影响。
比如，一些酶的催化反应速率与温度有关。
温度很低时，催化反应速率也会加缓；而温度较高时，酶的结构容易发生变化，催化活性也会下降。
2. pH值调控pH值也是生物大分子相互作用调控的重要参数。
例如，胃蛋白酶是一种酸性酶，它需要在低pH值环境下才能发挥作用。
而碱性磷酸酶则需要在高pH值环境下才能发挥作用。
这是由于pH值的变化会影响原子、分子的离子化程度和电荷的变化。
3. 离子浓度调控离子浓度也可以对生物大分子之间的相互作用产生影响。
这是由于离子浓度的变化会影响到电荷和空间构型的变化。
例如，一些酶的催化需要离子存在的参与。
而在一些离子浓度较高的情况下，离子的互相作用会对生物大分子的结构和相互作用产生影响。
实验七、基于AutoDock的分子对接实验_wyp
实验七、基于AutoDock的分子对接实验一、实验目的：通过本实验了解分子对接的基本原理及分子对接技术在药物分子设计中的应用，学会用AutoDock软件计算大分子受体与小分子配体的结合模式。
二、实验原理：分子对接是通过研究小分子配体与生物大分子受体的相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物分子设计(SBDD)的一种重要方法。
根据配体与受体作用的“锁匙原理”，分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹配地小分子化合物。
目前，分子对接技术已广泛应用于SBDD中数据库搜寻及虚拟组合库地设计和筛选研究中。
此外，分子对接方法还进一步为探讨蛋白质与药物分子间地相互作用提供有效地研究手段。
根据对接过程中是否考虑研究体系的构象变化，可将分子对接方法分为以下三类：①刚性对接：指在对接过程中，研究体系的构象不发生变化。
②半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。
适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。
③柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上可以自由变化的。
一般用于精确考虑分子间的识别情况。
由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算耗费最大。
目前应用较为广泛的分子对软件包括：Dock, AutoDock, FlexX, Gold, Glide, ICM, Surflex, LigandFit等。
其中，AutoDock因其预测精度高，对学术用户免费而被广泛应用。
本实验将采用AutoDock进行分子对接实验。
AutoDock 是由Scripps Research Institute 开发的一款用于预测生物大分子与其配体之间相互作用的分子对接软件，主要用于小分子与其受体的对接，但也可用于小肽和其受体的对接。
Autodock 采用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体最佳的结合位置，用半经验的自由能计算方法来评价受体和配体之间的匹配情况。
生物大分子的药物结合特性及应用
生物大分子的药物结合特性及应用药物是治疗和预防疾病的重要手段，而生物大分子作为一种具有特异性和复杂化学结构的药物分子，被广泛地应用于医学领域。
本文将介绍生物大分子的药物结合特性及应用，探讨其在临床治疗和药物研发中的重要作用。
一、生物大分子的药物结合特性生物大分子是指分子量大于10 kDa的生物化合物，如蛋白质、多糖和核酸等。
它们具有复杂的化学结构和生物功能，在生物过程中发挥着重要作用。
而在药物研发中，生物大分子因其具有特异性、高效性和低毒性等特点，成为了备受关注的药物分子。
1. 特异性结合生物大分子具有特异性结合的特点，即只与特定配体结合。
此特性是由生物大分子特殊的空间构象和配体识别位点所决定的。
例如，抗体作为生物大分子中特殊的一类，其V区域中的互相组合的CDR序列可以识别并结合多种抗原，从而发挥免疫防御的作用。
2. 高效结合由于生物大分子的大分子量和复杂的结构，使得它们具有较高的结合效率。
生物大分子的高效结合源于其分子间的多点相互作用和非共价键的形成。
例如，在抗体与抗原结合中，除了特异性的氢键和范德华力外，还会形成一些疏水性距离波动的非共价键相互作用力，从而提高了结合效率。
3. 低毒性生物大分子通常是由人体内正常产生的化合物而形成，因此在临床应用过程中具有较低的毒性和副作用。
与小分子药物相比，生物大分子不会与机体其他分子产生过多的竞争性结合，从而减少了对机体的副作用。
二、生物大分子的应用生物大分子作为一种药物分子，不仅具有特殊的药效和药物结合特性，还具有广泛的应用价值。
以下将介绍生物大分子在临床治疗和药物研发中的应用。
1. 生物大分子的临床应用生物大分子在临床治疗中的应用已逐渐成熟。
例如，蛋白质药物国内外已被广泛应用于肝炎、糖尿病、肿瘤等疾病的治疗中。
其中，具有代表性的药物包括利妥昔单抗、厄洛替尼等。
而多肽、糖蛋白和核酸衍生物等生物大分子也在临床治疗中发挥着重要作用。
2. 生物大分子在药物研发中的应用生物大分子在药物研发中的应用也十分广泛。
受体和配体ppt课件
目前，受体和配体研究已经取得了长 足的进展，对于受体的结构和功能、 配体的识别和结合机制等方面有了较 为深入的认识。
03
受体与配体研究面临 的挑战
尽管受体和配体研究已经取得了不少 成果，但仍存在一些挑战，如受体的 多样性和复杂性、配体的合成和优化 等方面的问题。
受体与配体研究未来发展方向
发掘新的受体和配体
受体和配体
目 录
• 受体和配体概述 • 受体类型与功能 • 配体类型与功能 • 受体与配体在疾病中的作用 • 研究受体与配体的意义与方法 • 受体与配体研究展望
01
受体和配体概述
定义与分类
受体（Receptor）
是一种存在于细胞表面的或细胞内的大分子 物质，能够识别并结合细胞外的小分子物质 （配体），从而介导细胞与细胞之间、细胞 与生物分子之间的相互作用。根据受体的功 能和结构特征，受体可以分为多种类型，如 离子通道型受体、G蛋白偶联受体、酶联型 受体和核受体等。
毒素
如蛇毒、细菌毒素等，与相应受体结合产生生理或病 理反应。
营养物质
如维生素、矿物质等，与受体结合影响细胞代谢与功 能。
配体与受体的相互作用
识别与结合
配体与受体通过分子间相互作用，形成配体-受 体复合物。
信号转导
复合物形成后，可触发信号转导通路，将信号 传递至细胞内部。
生理效应
信号传递至细胞核或效应部位，产生生理或病理效应。
受体和配体的结构和特点
受体的结构特点
受体通常是由多个亚单位组成的跨膜蛋白，具有特定的三维构象和电荷分布。受体的结构决定了其与配体的结合 能力和识别特征。
配体的结构特点
配体的结构多样，具有不同的化学基团和立体构象。配体的构象和化学性质决定了其与受体的结合能力和特异性 。
药物分子与生物相关物质之间的相互作用研究具有非常重要的意义
药物分子与生物相关物质相互作用的方法学研究及其在药物分析中的应用学院：生命科学学院班级：2014级生科（1）班姓名：胡瑞瑞学号：2014506066药物分子与生物相关物质相互作用的方法学研究及其在药物分析中的应用药物分子与生物相关物质之间的相互作用研究具有非常重要的意义。
随着研究者研究水平的不断提高,分析仪器的不断更新和新药的不断问世,药物与生物分子之间的研究方法也在不断的增多和更新。
本论文主要包括分子间相互作用研究的重要意义,分子间相互作用的体系分类，分子间相互作用研究的方法及特点,药物分子与生物相关物质间相互作用。
分子间相互作用的研究意义：分子一旦形成后就处于其间相互作用的力场之中，而这种力场在很大程度上会影响物质的性质和功能。
在生物学中，分子间相互作用[1]是形成高度专一性识别、反应、调控、运输等过程的基础。
诸如底物与受体蛋白的结合识别、酶反应，分子信息的读出、免疫学的抗体一抗原结合、DNA结合蛋白的基因表达的调控、基因编码的翻译和转录、病毒进入细胞及细胞识别等。
当然这些过程在化学体系、环境体系中也广泛存在，涉及金属离子一配体、酸一碱、细菌一药物、污染物等诸多方面，只要研究的内容涉及两个或多个化学物种通过分子或局部间的弱相互作用力选择性结合或位点识别，均可看成此领域研究的范畴。
故主客体相互作用研究的领域已经渗透到包括生命科学、环境科学、分子生物学、配位化学、超分子化学等前沿领域。
相互作用的一方通常被称为受体(主体)，另一方被称为配体(客体)。
相互作用研究则是获得受体与配体之间相互作用前后生物学的、化学的、物理化学的、分子生物学等性质的变化信息，从而对受体和配体之间的相互作用进行表征与测量。
受体与配体之间相互作用的表达方式有多种，包括结合的配比、结合常数、结合位点、作用方式、自由能变等参数，其中表征相互作用强弱最重要的参数之一要算结合常数。
从广义上说，主客体的相互作用相当于各层次的物质间各种力的相互关系，包括小分子之间、大分子之间、小分子与大分子及分子组装体之间的结合。
药物分子与生物大分子的相互作用研究
药物分子与生物大分子的相互作用研究随着现代化药物研究的发展，我们已经不仅仅局限于研究药物的单一分子、药效等单一因素，在研究药物的过程中，我们越来越开始关注药物分子与生物大分子之间的相互作用，这种作用在很多情况下是直接决定了药物的药效。
在这篇文章中，我们将会探究药物分子与生物大分子的相互作用以及研究这种相互作用的意义。
药物分子与生物大分子药物分子指的是药物的物质基础，一般是一种或几种特定的化学物质。
而生物大分子特指生物体内分子量较大的生物大分子，包括蛋白质、核酸、多糖等。
在生物体内，药物分子和生物大分子是有着直接的相互作用的。
药物分子只有与特定的生物大分子结合才能产生药效，例如抗生素将细胞壁的组成杀死细菌，化药物交通强度而被肝脏细胞所吸收，都与生物大分子之间同时发生着相互作用。
药物分子与生物大分子之间的作用形式生物大分子与药物分子之间的相互作用可以分为物理作用和化学作用。
其中物理作用包括的结合、溶解、扩散等，而化学作用主要包括酸碱反应、氧化还原反应、配位作用等。
生物大分子和药物分子之间的结合过程，依据其作用形式的不同，可分为配体结合、亲和力结合和两者的结合。
其中配体结合是指药物分子与生物大分子特定的配体之间的结合，如抗生素是细菌获得营养与生长的主要途径之一，而抗生素就是通过特定的结合方式，与细菌表面的多种受体结合起来，从而抑制生长。
而亲和力结合是指药物分子中特定的化学基团与生物大分子中的特定结构基团之间的结合，如受体的激活就是通过较高的亲和力与信号物分子结合，从而产生正常生理反应。
此外，某些药物分子和生物大分子之间的结合虽然不是直接的配体结合或亲和力结合，但是两者之间的相互作用同样是不可或缺的。
研究药物分子与生物大分子相互作用的意义许多药物研究人员之所以开展药物分子与生物大分子之间的相互作用研究，一个重要原因是它对于药物研究的发展具有重要的推动作用。
对药物分子与生物大分子结合的研究，可以使人们深刻了解药物在生物体中的作用方式，预测药物在人体中的代谢方式，进一步提高并优化药物的临床应用。
生物大分子的结构研究及其在药物设计中的应用
生物大分子的结构研究及其在药物设计中的应用生物大分子是由生物基元，如氨基酸、核苷酸等单体构成的高分子化合物。
其中，蛋白质、核酸、多糖等是生命活动中不可或缺的大分子物质。
这些生物大分子的三维结构是其功能的基础，因此，研究生物大分子的结构对于了解生命活动的基本规律具有重要意义。
一、生物大分子结构研究的方法（一）X射线衍射X射线衍射是一种非常常用的结构分析方法，通过测定样品衍射光斑的散射强度和相位信息，可以得到具有高精度的生物大分子结构。
不仅如此，X射线衍射还可以测定生物大分子的原子排列方式、分子中的化学键长度、角度和几何参数等，这对于研究生物大分子的分子机制以及相互作用有着重要的作用。
（二）核磁共振核磁共振通过分析生物大分子中氢、碳、氮、氧等原子核的磁共振信号来揭示其分子结构。
利用核磁共振技术，可以得到生物大分子的立体异构结构信息，如二级、三级结构等，对于研究生物大分子的功能和相互作用具有重大意义。
（三）电镜电子显微镜通过电子束照射样品，诱导出电子的散射、阴影和吸收等现象，利用图像信息来揭示生物大分子的形态、分子交互作用以及它们在生理过程中的基本功能等方面的信息。
（四）其他方法还有其他一些生物大分子结构研究的方法，如热力学方法、非线性光学方法等，根据被研究大分子的特性、结构范围等可以选择最合适的方法。
二、生物大分子在药物设计中的应用研究生物大分子的结构不仅能够揭示生命活动的基本规律，同时也对开发新的生物制剂和药物具有重要的作用。
以下是几个方面的应用：（一）靶标蛋白结构解析在药物设计方面，研究药物分子与靶标蛋白的相互作用是非常重要的。
分析蛋白质的结构可以确定哪些氨基酸残基对于生物活性至关重要，并且可以揭示药物分子与目标蛋白之间的作用机制。
因此，通过结构学方法解析靶标蛋白的结构可为药物设计提供重要的信息，并且提高新药开发的成功率。
（二）药物-靶标蛋白相互作用分析药物分子与靶标蛋白之间的相互作用是中药设计的核心，基于生物大分子结构的研究，可以对分子配体（药物分子）和靶标蛋白的相互作用进行分析。
生物大分子在药物筛选中的应用
生物大分子在药物筛选中的应用药物筛选是一项重要的工作，它可以帮助我们找到适合用于治疗某种疾病的药物。
生物大分子是药物筛选中不可或缺的重要组成部分。
生物大分子包括蛋白质、核酸等，它们在药物筛选中有着非常广泛的应用，可以在药物发现、药物设计等方面发挥重要作用。
一、生物大分子在药物发现中的应用药物发现是指在自然界或人工合成的化合物中寻找具有治疗作用的物质。
生物大分子在药物发现中发挥着至关重要的作用，其中最常用的是生物靶点筛选。
药物靶点是指在生物大分子中有着特定生理功能的分子，如酶、受体等。
通过筛选生物靶点，可以寻找到与之结合后能够调节其功能的化合物，从而具有治疗作用。
生物大分子的特异性和高效性使其成为药物靶点筛选的首要选择。
生物靶点筛选的方法有很多种，例如高通量筛选、结构基础药物设计、电子计算等。
二、蛋白质在药物设计中的应用蛋白质是药物设计中最常用的生物大分子之一。
药物设计是指通过合成化合物来寻找具有治疗作用的物质。
蛋白质在药物设计中通常扮演着配体受体的角色。
配体受体是由蛋白质组成的靶点分子，药物分子可以与其结合，从而发挥作用。
药物设计时，通常采用稳定蛋白质晶体和高分辨率技术来分析分子的结构，以及分子与蛋白质之间的相互作用。
这种技术叫做X射线晶体学，它可以提供精确的药物靶点结构信息，对于药物设计是非常重要的。
三、核酸在药物筛选中的应用核酸在药物筛选中的应用虽然不如蛋白质广泛，但仍然具有一定的应用价值。
核酸通常被用来作为药物靶点。
环形核酸和适体是常用的核酸靶点，并被广泛用于药物筛选中。
环形核酸是一种圆形的DNA或RNA分子，具有高度的稳定性，可以用于筛选和设计新的药物，比如抗病毒药物和抗癌药物。
适体是一种高度选择性的核酸分子，可以特异性地结合到生物大分子的表面，从而发挥影响作用。
四、生物大分子在药物检测中的应用生物大分子可以被用于检测药物的效果和毒副作用。
例如，在肿瘤治疗中，诊断需要根据肿瘤组织中是否存在分子标志物来进行。
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评述与进展
摘 要 药物与生物体 内目标大分子之间的相互作用， 是决定药物药理活性和代谢稳 定性的主要因素。如何 快速高效地识别出能与 靶分子相互作用且能抑制其体外活性的药物分子， 是制药工业 普遍关注的问题。核磁 共振已经成为研究小分 子配体和生物大分子相互作用的一种非 常重要的手 段。检 测 小分子配 体信号在作 用 过程中的变化以识别药 物分子， 是核磁共振进行药物筛选的主要方法之一。本文介绍 了近年来这方面的研究 进展。 关键词 核磁共振， 物筛选， 药 评述
１ 引 言
大多数药物分子均 通过与生物体内的大分子 （ 如蛋白质 ） 结合起作用。 因而要 得到一个 具有良 好 生物利用度 （ ｉ ｖｉ ｂｌｙ 、 ｂｏ ａａ ｉｔ 代谢稳定性和低毒性 的药物， 先必 须寻 找到和 生物 靶分子 高度 亲和 性 －ａ ｌ ｉ ） 首 和选择性结合的分子（ 常称为先导化合物， ａ ｏ ｐｕ ｄ 。为了能快速地寻 找到这种分子， ２０年 通 ｌ ｄｃｍ ｏｎ ） ｅ 近 来人们研究了许多方法 。这些方法主 要涉 及两 个过 程： 寻找 先导 化 合物， 后对 其进 行 优化 ［１］。 前 即 然 一过程涉及到与靶分子 相互作用且能抑制其体外活性的药物分子的识别， 后一 过程则是根据体外活性、 生物利用度、 药理和 毒 理 性 质 对潜 在 药 物 进 行 优 化。在 以 结 构 为 基 础 的 药 物 设 计 过 程 中， 磁 共 振 核 （ ＭＲ 方法被典型地用 于先导化合物 的优化， 研究 包括 蛋白 质或 蛋白 质－配 体络 合物 的溶 液结 构 测 Ｎ ） 该 定和用同位素编辑 ／ 滤波 或核 Ｏ ｅ ａｓｒ ｖｒ ｕｅ 效应（ ｕｌ ｒ ｖｒａｓｒ ｆ ｃ Ｏ ） ｈ ｎ ｃ ａ Ｏ ｅ ｕｅ ｅｅｔ ｅ ｈ ｆ ，Ｎ Ｅ 技术迅速测 定在蛋 白－配 体络合物中配体的结构 ［２］ 。最近， 人们 发现 Ｎ ＭＲ也可 以用 于药物 发 现过 程中 寻找 先导 化 合物 ［３］。 在 该应用中， 核磁共振被用 于快速、 高效地测定分子间的相互作用， 在原子水平上 获得信息， 指导以结构为 基础的药物设计。 在配体与受体发生 作用时， 许多 Ｎ Ｒ参数 将发生变化， Ｍ 这就是 Ｎ Ｒ能用 于药物筛选的 主要原因。 Ｍ Ｎ ＭＲ可用多种方法测定 药物和蛋白的 相互作 用， 如化 学位移 变化、 宽变化 、 移 Ｎ Ｅ及脉 冲梯 度 场 线 转 Ｏ 实验（ ｕ ｅ－ｆｌ ｒ ｉ ｔＰ Ｇ 等 ［４～１１］。这些方法可以分为检测蛋白信号 和 检测 配体信号。 前一类 型 ｐ ｌ ｄ ｉ ｄｇａ ｅ ， Ｆ ） ｓ ｅ ｄｎ 的主要代表为 Ｓ Ｒ ｂ Ｍ ｓｕｔｒ ａｔｉ ｅ ｔ ｎｈ ｙＮ Ｒ ［１２］ ， Ａ ｙＮ Ｒ（ ｔ ｃ ｅ ｃ ｖｙｒｌｉ ｓｉ ｒ ｕ ｉｔ ａｏ ｐｂ Ｍ ） 该方 法需 要知道靶 蛋白 确切 的 三维结构， 同时还必须有 足够量的 Ｎ标记的靶蛋 白， 因此 具有一 定的 局限 性 。后一 类型则 采用 脉冲 梯 度扩散测量、 转移 Ｎ Ｅ或 Ｎ Ｒ线加宽来检测小分子配体信号。与观测蛋白信 号相比， Ｏ Ｍ 观测配体信号有 很多优点， 同时观测混合 物中所有小分子信号有助于 识别与靶 蛋白结 合的 特 定成 分而 无须去 卷积。 更 重要的是， 直接观测配体 ， 排除了对 蛋 白进 行同 位素 标记 的 需要， 而允 许目 标 蛋白 有较 大的 分子 量。 因 正是这两点限制了 Ｓ Ｒ ｂ Ｍ Ａ ｙＮ Ｒ的应用。本文将介绍这些技术的近期发展。
［２ ７］
件以匹配配体结合能力 的实例， 将氢化奎宁－ －菲基醚加入 ４种有机 酸的混合 物， ９ 根据其 亲和能力， 一 每
) on rsi T Ve E ial T.N Tr Y F( .CC PD W 22 W PS W
Hale Waihona Puke 和 双 极 性 脉 冲 纵 向 涡 流 延 迟 （ ｉｏ ｒ ｕ ｅｌ ｇ ｕｉａ ｅｄ －ｄｌ ，Ｂ Ｐ ｂ ｌ ｐ ｌ ｏ ｉ ｄｎｌ ｄ ｙ ｅ ｙ Ｐ － ｐａ ｓ ｎｔ ａ
) on rsi T Ve E ial T.N Tr Y F( .CC PD W 22 W PS W
１ ２
药 物配 体与 生物 大分 子受 体 相互 作用 核磁 共振 的研 究进 展
２ 纪竹生１， 刘买利２ 胡继明＊１
（ 武汉大学分析测试中心， 武汉 ４０ ７ ） ３０ ２
（ 中国科学院 武汉物理与数学研究所波谱与原子分子物理国家重点实验室 ， 武汉 ４ ０７ ） ３ ０１
１ ５
２ 亲和磁共振（ ｆｎｔ ＭＲ ａｆ ｉ ｉ ｙＮ ）
亲和磁共振是近年 来出现的一种研 究受体－配 体相 互作用 的 方法 ［１３］， 将 与特 殊受 体有 结合 作 用 它
２ ０ － ２２ ０ ２１ － ２收稿； ０ ３０ － ６接受 ２ ０ － ５２ 本文 系中国 科学 院武汉 物理 与数学 研究 所波谱 与原子 分子 物理国 家重 点实验 室资 助课题 （ ｏ９ １ ０ ） Ｎ ．９５ ８
第３ ２卷 ２０ ０４年 １ １月
分析化学 （ Ｅ Ｘ Ｈ Ａ Ｕ ） Ｆ Ｎ Ｉ Ｕ Ｘ Ｅ 评述与进展
第１ １期 Ｃ ｉｅｅＪｕｎｌ ｆ ｎｌ ｉ ｌ ｈｍｓ ｙ ｈｎｓ ｏｒａ ｏ Ａ ａ ｔ ａ Ｃ ｅ ｉｒ ｙｃ ｔ １ ３ １３ ５ ２～ ５ ７
［２ 将扩散 Ｎ Ｒ用于药 物筛选即为“ Ｍ 亲和磁共振” ７］。亲和 磁共振实 验条 件 （ 梯 度强度、 续时 间 即： 持 １
的混合物常常由结构相 似的分子组成， 所以上述问 题是 Ｄ Ｓ Ｏ Ｙ方 法的 一个很 大缺 陷， 近年来， 们开 发 人
和延迟） 的设定非常重要 ， 所设条件在 无受体 存在 时混 合物各 成分 无 信号 出现 ， 条 件下 加入 受体， 该 无 结合作用的化合物在亲 和磁共振实验中将不出峰。由于与 受体结合 的配体 扩 散 速率 明显降 低， 因而 它 们的信号将出现在亲和 磁共振谱图上。 第一个亲和磁共振 的研究实例是关于 氢化 奎宁－ －菲 基醚 （ ｙｒ ｕ ｉ － －ｐ ｅａｔ ｙ ｅ ｅ） ９ ｈｄｏ ｉ ｎ ９ ｈｎｎｈ ｌ ｔ ｒ 受体 与 ｑｎｅ ｒ ｈ ８个可能配体混合物的相 互作用
［１ ］ ７ ［１ ６］
示的是 扩散 系数。 这两 个序 列也 可以 和 传统 的多 维 Ｎ ＭＲ实 验相 结合， 通过 扩散 系 数增 加谱 分辨 率。 简而 言 之， 合 Ｐ Ｇ 扩 散 排 序 方 法 的 多 维 实 验 就 称 为 扩 散 排 序 谱 （ ｉｕｉ －ｏ ｅ ｄｓｅｔ ｓｏｙ 结 Ｆ ｄｆ ｓ ｎ ｒ ｒ ｐｃ ｏｃｐ， ｆ ｏ ｄｅ ｒ Ｄ Ｓ） ＯＹ 数
［２ ］ １ ［ ］ １８
号， 且非常方便和无 破 坏 性， 方 法 已 成为 分 析 复 杂 混合 物 ［１９］、 究 分 子 相 互 作 用 ［２０］ 及 测 定 络 合 常 此 研 的常用工具， 甚至化 合物的分子量分布也可以用此方法 进行测 量
［２ ４］ ［２ ， ２ ２ ３］
物的化学位移发生重叠 ， 且它们的扩散系数相差不大， 则处理扩散系数的拉普 拉斯变换将不能分辨来自 这两种化合物的信号， 在平均扩散系数处出现一个单峰 只 出了许多减少化学位移 重叠的 Ｄ Ｓ Ｏ Ｙ实验方法。 Ｗｕ等 ［２４］ 提 出 了 一 系 列 结合 Ｌ Ｄ序 列 和 极 化 转 移 增强 不 灵 敏 核 （ｎｅ ｓｉ ｕｌ ｅｈｎｅ ｙ Ｅ ｉ ｎｉｖ ｃ ｉ ｎ ａｃｄｂ ｓ ｔ ｅｎ ｅ ｐｌ ｉ ｔ ｎｔ ｎｆ ，ＩＥ Ｔ 或无畸变的极化转移增强（ ｉｏ ｉ ｌ ｓ ｎａｃｍｅｔ ｙｐｌ ｉ ｔ ｎｔ ｎｆ ， ｏ ｒａ ｏ ｒ ｓ ｒ Ｎ Ｐ ） ａｚｉ ａ ｅ ｄ ｔ ｔ ｎ ｓ ｅｈｎｅ ｎ ｂ ｏ ｒ ａｏ ｒ ｓ ｒ ｓ ｒｏ ｅ ａｚ ｉ ａ ｅ Ｄ Ｐ） Ｄ Ｓ Ｅ Ｔ 的 Ｏ Ｙ实验， 用 １３ 利 Ｃ核比 １Ｈ核 宽得 多的化 学位 移范 围， 对 Ｃ 、 Ｈ２、 Ｈ 基团 进行 谱编 辑， 并 ＨＣ Ｃ ３ 获得了更多的结构信息 ， 减少了峰重叠的可能性。 Ｎ Ｅ相关谱（ Ｏ ｓｅｔ ｓｏｙ Ｏ Ｓ ） 全相关 谱（ｏ ｌ ｏ ｅ ｔ ｎｓｅｔ ｓｏｙ Ｔ Ｃ Ｙ 是解 析 Ｏ Ｎ Ｅ ｐｃ ｏｃｐ，Ｎ Ｅ Ｙ 和 ｒ ｔ ａ ｃｒ ｌ ｉ ｐ ｃ ｏｃｐ， Ｏ Ｓ ） ｔ ｒａｏ ｒ 分子结构的常用二维 Ｎ Ｒ谱， Ｍ 克服谱重叠的另一种方法就是将 Ｌ Ｄ或 Ｂ Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ －Ｌ Ｄ序 列和这些 传统的 二 维实验相 结 合， Ｇ ｚｎｋ 如 ｏａ ｓｙ等 提 出 的 Ｄ Ｓ －Ｎ Ｅ Ｙ ２５］ 或 Ｌｎ提 出 的 Ｄ Ｓ －Ｔ Ｃ Ｙ ６］， 里 Ｄ Ｓ － ＯＹ Ｏ Ｓ ［ ｉ Ｏ Ｙ Ｏ Ｓ ［２ 这 ＯＹ Ｔ Ｃ Ｙ又称为扩散编码 谱（ ｉｕｉ －ｅｃｄｄｓｅｔ ｓｏｙ Ｅ Ｏ Ｅ ） 除增 加了 梯 度脉 冲以 外， 些 ＯＳ ｄ ｆ ｏ ｎｏｅ ｐｃ ｏｃｐ，Ｄ Ｃ Ｄ Ｓ 。 ｆｓ ｎ ｒ 这 谱的脉冲序列与对应的 二维相关谱很相似。然而， 由于脉冲梯度场的应用， 中每一个交叉峰的强度依 谱 赖于产生该交叉峰的化 合物的扩散速率， 通过增加梯度 脉冲强度 而得到 的一系 列二 维谱可 估计 某一 化 合物的扩散系数， 若不考 虑实验误 差， 从某 一化合 物产 生的 信号应 该获 得相同 的扩 散 系数。 Ｄ Ｃ Ｄ Ｓ ＥＯ Ｅ 实验的优势是把一个 Ｊ －耦合体系的所有 Ｈ共振都关联起来， 从而允许探讨重 叠共振 和完全分 辨共振 的 相关情况， 这不仅仅简化 了分子识别， 也为估计分子扩散系 数提供了 更多的 机 会， 要某化 合物 能够 产 只 生一个可分辨的交叉峰 ， 就有可能分析其分子结构并估计扩散系数。
。通过增加梯度 强度或持续时间， Ｅ Ｌ Ｄ和 Ｂ Ｐ Ｅ Ｐ －Ｌ Ｄ序 列可 以扩 展为 多维 形 式， 其中 一个 轴 表
。由于 Ｄ Ｓ Ｏ Ｙ谱能够根据混合物中各成分扩散速率及化学位移的变 化分离化合物的 Ｎ Ｒ信 Ｍ 。 然 而， 如果两个 不同化 合