爱必妥作用机制及不良反应处理演示文稿

Saline
5-氟尿嘧啶
爱必妥® 爱必妥® + 5-氟尿嘧啶
Overholser et al. Cancer 2000; 9:74-82.
爱必妥®联合放疗提高抗肿瘤活性
A431 人类表皮样癌
Percentage of original tumor volume (300 mm3 - baseline)
Neal (1985)
以EGFR为靶点的意义
EGFR的作用： 刺激细胞增殖 抑制细胞分化 维持细胞存活 促进细胞转移 刺激血管生成
EGFR在不同肿瘤发病机理 中的作用证据导致选择性 针对这一靶点的药物的设 计和研发.
Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.
33
erbB-2 HER2 neu
59
24
erbB-3 HER3
79 酪氨酸激酶区
28
羧基端
erbB-4 HER4
EGFR 信号转导通路
生长因子(如表皮生长因子 [EGF]或转化生长因子- [TGF-])可以激活EGFR EGFR激活后形成同源或异 源二聚体 受体二聚作用可激发细胞 内信号级联反应, 基因激活, 并促进细胞周期进展
肿瘤类型
结直肠癌 头颈部鳞癌 胰腺癌 非小细胞肺癌 肾癌 乳腺癌 卵巢癌 神经胶质细胞瘤 膀胱癌
EGFR在肿瘤中的表达百分比 (范围)
参考文献
72-82%
Salomon (1995); Messa (1998)
95-100% 30-95% 40-90%
Salomon (1995); Grandis (1996) Salomon (1995); Uegaki (1997) Fujino (1996); Fontanini (1998)
400
300
200
100
0 10 50 100 150 200 250
Time (days)
对照 10 Gy 爱必妥® 爱必妥® + 10 Gy
Saleh et al. Cancer Biother Radiopharm 1999;14:451-463.
阻断受体形成二聚体， 酪氨酸激酶磷酸化以及 信号转导 阻止放化疗后肿瘤细胞 自身修复及存活 促进凋亡 细胞周期停滞 下调血管生长因子 抑制侵袭/转移 激发ADCC效应
爱必妥® 的化疗増敏作用 —临床前研究的数据
适应症 mCRC SCCHN NSCLC
化疗药物
伊利替康 拓扑替康 奥沙利铂 卡铂 阿霉素 吉西他滨 伊利替康 拓扑替康 卡铂 顺铂 阿霉素 吉西他滨 伊利替康 拓扑替康 卡铂 奥沙利铂 阿霉素 吉西他滨 紫杉醇
爱必妥® 增强伊立替康抗人HT29 结肠癌移植瘤活性
Mean tumor volume (mm3) 4000
3000
Initiation of treatment
2000
1000
生理盐水
0
爱必妥®
0
10
20
30
40
50
伊立替康
Days
爱必妥® + 伊立替康
Prewett et al. Clin Cancer Res 2002;8:994-1003.
Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.
细胞表面
细胞内 信号传导
EGFR 信号传导通道
- 作用机制 -
ligand
R R [PI3,4P2 PI3,4,5 P3] [PI4P,PI4,5 P2]
PTEN
Akt
PI3K
Sos
K K Grb2
Shc
mTOR FKHR GSK-3 Bad NF-
增加
参考文献
Mayer (1993) Hemming (1992) Grandis (1998) Maurizi (1996) Dong (1998) Yamanaka (1993) Volm (1998) Veale (1993) Ohsaki (2000) Pavelic (1993)
Sainsbury (1985)
–
爱必妥® 联合 5-氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞BxPC-3
人类胰腺癌
移植瘤生长
Mean tumor volume (mm3)
1200 1100 1000
900 800 700 600 500 400 300 200 100
0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Days after tumor implantation
爱必妥作用机制及不良反应处理演示文稿
EGFR (ErbB) 家 族 和 配 体
EGF
TGF
NRG2
Amphiregulin
NRG3
-cellulin
Heregulins
HB-EGF
Heregulins -cellulin
100
44
36
48
富含半胱氨酸区
100
100
erbB-1 HER1 EGFR
82
靶向作用于EGFR的途径
EGFR可以通过多种机制被 阻断
ATP = adenosine triphosphate Courtesy of José Baselga.
什么是爱必妥®?
爱必妥®（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型
IgG1单克隆抗体
什么是单克隆抗体？
什么是单来自百度文库隆抗体？
爱必妥® 直接结合肿瘤细胞产生的效应
Salomon (1995); Chow (1997)
EGFR 表达的临床意义
肿瘤类型 结直肠癌 头颈部癌 胰腺癌 非小细胞肺癌
预后 差 差 差
差 差
生存期
DFS下降 OS下降 OS下降 OS下降
乳腺癌
差
膀胱癌
差
DFS = 无病生存率; OS = 总生存率; NSCLC = 非小细胞肺癌
转移风险 增加
p27
Ras
Raf MEK1/2 MAPK
基因转录 / 细胞周期进程
细胞反应
生存
磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1/ 蛋白激酶B(又称c2Akt
增殖
血管生成
转移
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和AKT（蛋白激酶B） 丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK
EGFR 在人类肿瘤中的表达
50-90% 14-91% 35-70% 40-63% 31-48%
Salomon (1995); Yoshida (1997)
Klijn (1992); Bucci (1997); Walker (1999)
Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)
Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998)