无菌药品生产工艺验证
无菌工艺验证
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工艺与设备验证确认
无菌工艺验证
灌装封口设备基本要求（详细内容）
－－装量准确，精度好，装量检测方便 －－速度满足生产规模要求 －－分装部件可在线/离线清洗灭菌 －－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害
程度低 －－灌药时无外溢、带药等现象并有没
有药止灌功效 －－加塞位置准确
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工艺与设备验证确认
无菌工艺验证
清洁用具：定时清洗、消毒，相
关管理文件
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无菌工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）
送、回风过滤器框架不得采取脱屑 、产尘、长菌材质
不得设置可开启式窗户 检验室应按无菌操作区管理，不得
与生物检定、微生物程度检验、污 染菌判别和阳性对照试验使用同一
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无菌工艺验证
工艺与设备验证确认
配制工艺设备与管道系统清洁验证
清洗介质－水（溶解度较大物质）
－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然 后用注射用水冲洗，测溶液残留物。
－－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用 水冲洗，测内毒素
－－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸 冲洗，最终用注射用水冲洗，测内毒素
清洗介质－醇（溶解度小，难溶物 第32页
工艺与设备验证确认
判断标准
残留物：小等于10ppm
重铬酸钾残留物：小等于
10ppm
pH值：与原注射用水一致
杂菌：小于25cfu/ml
无菌工艺验证
内毒素：小于0.25EU/ml
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工艺与设备验证确认
采取重铬酸钾硫酸液为清洁剂时， 因清洁能力极强，不再检测产品残留 量，而检测控制重铬酸钾硫酸液残留 量
标准灭菌时间F0 基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证，是指对无菌产品的生产工艺进行验证，以确保产品在整个生产过程中能够保持无菌状态，避免任何微生物的污染。
无菌生产工艺验证的目的是为了验证生产工艺的有效性，以确保产品的质量和安全性。
验证的内容包括验证设备的清洁和消毒过程、无菌容器的清洁和消毒过程、无菌过滤器的有效性、无菌区的空气质量等。
验证工作需要按照一定的程序进行，一般包括制定验证方案、进行验证实验、分析结果、撰写验证报告等步骤。
在验证方案的制定过程中，需要根据生产工艺的具体要求确定验证的范围和内容。
验证实验通常包括对关键控制点的监测，例如无菌区的空气微生物浓度、细菌菌群的检测等。
实验过程中需要保持实验环境的无菌状态，以确保实验结果的准确性。
在实验结果的分析过程中，需要根据验证的标准和要求对实验结果进行评估。
如果实验结果符合标准要求，则验证工作可以继续进行，否则需要重新调整工艺参数进行验证。
最后，根据验证结果撰写验证报告。
验证报告需要详细记录验证工作的整个过程和结果，并提出相关的结论和建议。
无菌生产工艺验证是保证无菌产品质量和安全的重要环节，对于药品、食品和医疗器械等行业都具有重要的意义。
通过验证
工作，可以确保生产工艺的有效性，降低生产过程中的风险，提高产品的质量和可靠性。
注射剂无菌保证工艺及常见验证问题
1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃40min。
⨯15min或116℃⨯2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃±2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃±2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃±答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）展开全文无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
2定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3范围3.1 本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2 本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。
开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1 对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。
评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.2 应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。
尽可能模拟实际无菌生产全过程。
应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。
采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。
4.3 如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。
采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。
5无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
无菌工艺验证培养基模拟灌装试验(葛均友)
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国家大容量注射剂工程技术研究中心
干预举例—冷冻干燥工艺 冷冻干燥工艺
设备组装 加入胶塞 取出卡住的胶塞 取走倒下的玻瓶 手工装载到冻干机 放置热电偶
|
不同区域玻瓶破碎 设备故障 更换灌装针头 灌装针头位置调整 自动称量故障 自动加塞故障
环境监测-放置和取走培养皿 操作人员进出及更衣
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15 |
国家大容量注射剂工程技术研究中心
3、验证与确认 验证与确认
稳定的产品质量
性能确认及工艺验证（PQ/PV）
可靠的设备性能
运行确认（OQ）
材质与安装质量
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安装确认（IQ） 安装确认 设计确认（DQ） 设计确认
用户需求与设计
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国家大容量注射剂工程技术研究中心
验证开始前的准备工作
设备设施确认
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国家大容量注射剂工程技术研究中心
2010版GMP附录一 附录一：无菌制剂
培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的 培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性 产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量 培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟灌装 试验的目标是零污染，应遵循以下要求 应遵循以下要求： （1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品 不得检出污染品； （2）灌装数量在5000至10000支时 支时： 有1支污染，需调查，可考虑重复试验 可考虑重复试验； 有2支污染，需调查后，进行再验证 进行再验证。 （3) 灌装数量超过10000支时： ： 有1支污染，需调查； 有2支污染，需调查后，进行再验证 进行再验证。 （4）发生任何微生物污染时， ，均应进行调查。
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国家大容量注射剂工程技术研究中心
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。
其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。
基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证容。
最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。
最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。
无菌生产工艺验证—培养基模拟灌装试验浅析
2.2 多产品简化试验思路
一条灌装线生产多个产品时，根据下列因素可被划分为不同的类型组：
⑴ 灌装工艺。⑵ 不同的容器、密封方式。由此选出两个或更多个下列方面能 涵盖所有其他的相关产品：⑴ 容器的大小、开放或密封的设计。⑵ 灌装线的 速度和干预；⑶ 涉及的操作人员数量。⑷ 储存容器的形式、转移的方式等。 自包装容器代表性选择方面，对于多规格、容器形状不同的灌装生产线，
6. 培养基配制
一般将大豆胰蛋白胨培养基（TSB）配制成3%的溶液，并用湿热蒸 汽灭菌（121℃、15分钟），冷却后的培养基用已清洁灭菌的园筒过滤
器（装入已灭菌的0.22um滤芯）过滤于已清洁灭菌的储罐中（过滤过
程应遵守无菌操作）。 培养基在灌装前保存在储罐中的时间也应挑战至少最长工艺允许 时间。所有在这一段可能进行的操作，如取样、过滤器的完整性试验 等也按实际模拟。 配制用于验证分装生产线的培养基溶液体积应满足灌装所设定的 灌装瓶数需要的量。
应对不同大小、形状的容器进行评估；多数可选用最大敞口直径的容器和最 低生产线速度；有时也应选择容易倒落的小型容器用来代表最差情况，因可 能需要更多的人工干预；当不能兼顾时，应考虑选取有代表性的几种容器进 行培养基模拟灌装试验。
2.3 最差条件设计
2.3.1储存时间的设计
灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置
9.15
10.51 11.84 13.15 14.43
15.7
16.96
10.培养基灌装试验的合格标准
10.培养基灌装试验的合格标准
10.3 合格标准
目前，国际上认可的培养基灌装试验合格标准（允许最大污染率）如下表：
批灌装数量 允许阳性数量 2996～4742 0 4743～6294 1 6295～7751 2 7752～9151 3
注射剂无菌工艺验证
注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。
由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。
一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。
目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。
一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。
2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。
无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。
无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。
“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。
SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则化学药品注射剂的灭菌和无菌工艺研究及验证是制药企业在生产过程中的重要环节。
这一过程是确保药品注射剂不含有任何微生物污染，保障药品的质量和安全性的重要手段之一、下面介绍一下化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证的指导原则。
首先，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究需要根据药品的特性进行有针对性的设计。
不同的药品注射剂可能有不同的成分、浓度、pH值等特性，这些特性对灭菌和无菌工艺的设计和验证都会产生影响。
因此，在进行灭菌和无菌工艺研究时，需要充分了解药品的特性，包括对微生物的抗菌活性、对热、辐射等灭菌方法的耐受性，以及对无菌条件下的保存稳定性等方面。
其次，灭菌和无菌工艺的验证是确保工艺的可靠性和稳定性的重要环节。
验证需要制定合适的实验方案和验证方法，对工艺进行全面的检验和评估。
其中，灭菌工艺的验证主要包括辐射灭菌、热灭菌等方法的可行性研究，验证合适的灭菌剂的类型和浓度，验证灭菌剂的撤除方法等。
无菌工艺的验证主要包括对无菌条件下的原料、设备和人员操作的控制和评估。
验证不仅要考虑工艺的可行性和稳定性，还要建立可追溯的记录与审查机制。
此外，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺的研究和验证需要建立完善的质量管理体系。
对于工艺的控制，需要建立相应的监测与分析系统，确保工艺符合设计标准，以及对决策与变更进行合理的管控。
另外，需要建立灭菌和无菌工艺的知识缺口管理机制，使得每个环节的工艺都得到充分的了解和把控。
最后，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证需要进行有效的培训与交流。
这有助于提高工作人员的专业能力和意识，提高工艺研究与验证的质量和效率。
同时，培训和交流也促进了工艺的创新与优化，提高生产效率和质量。
综上所述，化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则主要包括针对药品特性进行有针对性的研究设计、建立可靠的验证体系、建立完善的质量管理体系、进行有效的培训与交流等。
这些原则能够保障药品注射剂生产和质量控制的可靠性，为临床使用提供安全的药品。
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level， SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5）除菌过滤.按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）.其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品.基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。
最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。
最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率〈0.1%。
无菌工艺验证-培养基灌封试验
－培养基灌封试验
2021/7/3
1
目录
主题1：为什么要进行培养基灌装验证？ 主题2：相关GMP法规对培养基灌装验证的要求 主题3：培养基灌封实验的常规要求 主题4：特殊剂型的培养基灌装验证方法 主题5：培养基灌装验证设计、执行与文件编制 主题6：培养基灌装验证的关键点分析 主题7：培养基灌装验证检查要点
➢ 中国药品生产质量管理规范 附录（1998年修订）
➢ SFDA 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
… 培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一 种系统验证,是判断无菌保证水平的关键手段…
…采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于 10-3…
2021/7/3
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附录一：无菌制剂
第四十七条 无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装 试验。
obtained by the use of media fills. An acceptable media fill shows that a
successful simulated product run can be conducted on the manufacturing line at that point in time.
➢ USP 31 <1116> 洁净室和其它控制环境的微生物学评价 To assure that minimal bioburden is achieved, additional information on the evaluation of the microbiological status of the controlled environment can be
✓ 对人员的资格再确认应纳入到定期再验证中。
无菌验证方案
1.对无菌操作人员进行定期培训，提高其操作技能和意识。
2.加强生产过程监控，确保无菌操作持续合规。
3.对验证过程中发现的问题，及时整改并跟踪验证效果。
九、方案审批
本方案经相关部门审核、批准后实施。十、附件1. Nhomakorabea菌验证计划
2.无菌试验操作规程
3.模拟试验操作规程
（注：本方案仅作为无菌验证的指导性文件，具体实施过程中需结合实际情况进行调整。）
十、附件
1.无菌验证计划
2.无菌试验操作规程
3.模拟试验操作规程
（注：本方案仅作为无菌验证的指导性文件，具体实施过程中需结合实际情况进行调整。）
第2篇
无菌验证方案
一、前言
为确保产品质量，满足无菌产品生产要求，依据《药品生产质量管理规范》（GMP）及相关法规，特制定本无菌验证方案。本方案旨在对无菌生产过程进行严格监控，确保产品在整个生产过程中达到无菌标准。
无菌验证方案
第1篇
无菌验证方案
一、项目背景
为确保产品在生产过程中达到无菌要求，保障产品质量和消费者安全，根据《药品生产质量管理规范》（GMP）及相关法律法规，特制定本无菌验证方案。
二、目标
1.确保生产过程符合无菌要求。
2.确保验证过程合规、有效。
3.提高产品质量，降低生产风险。
三、验证范围
1.验证产品：本次验证针对所有无菌产品。
2.现场检查：对无菌生产现场进行实地检查，评估无菌操作环节的风险。
3.无菌试验：对关键工艺环节进行无菌试验，以验证产品无菌性。
4.模拟试验：模拟无菌操作过程，验证操作规程的可行性。
五、验证流程
1.准备阶段：
a.成立无菌验证小组，明确各成员职责。
无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验
即使使用最精确的模型模拟实际生产运行，其他的因素也需要考虑，以确保 其合理性。
无菌药品生产－SFDA GMP 检查员高级研讨会 18 | Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009
培养基灌装方案
关键因素: 生产线 (或 灌装) 速度
培养基灌装的速度，应符合实际生产的灌装速度范围。如果超过了限度，应 该进行评估。
培养基灌装的原则
为什么无菌工艺的验证必须符合制药行业的规范？ “无菌药品”的含义是“没有活体微生物” 在无菌检测过程中，实际上并没有对每个产品进行检测，所以应采 取所有努力减少污染的风险(洁净厂房、 HVAC 、压差、清洗程序、 监测计划)
尽管采取这些措施，但污染永远是一个潜在的风险，因为无菌工艺 操作是在一个受控但是非灭菌的环境中进行的，并且样品取样数量 太小，所以只有严重污染才可能被发现。
SDC 粉末通常遭受支原体的污染，并且无法在无菌过滤中去除。在这 种情况下，可以在粉末灌装前，对粉末进行灭菌（使用γ射线）。
无菌药品生产－SFDA GMP 检查员高级研讨会 14 | Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009
培养基灌装方案
关键因素: 容器体积(1/2)
应该考虑到灌装容器的极端尺寸。
最大的容器（通常由于充填体积较大而导致最小的充填速度）通常开 口较大，所以从环境中微生物侵入的潜在风险是最大的。 最小的容器（通常由于充填体积较小而导致最大的充填速度）体现了 最大的操作难度；小的容器更容易破碎，稳定性差，在设备中更容易 破裂或堵塞。
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（难以达到高温）；关机时反之，以 保持洁净度
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
玻璃瓶洗涤效果验证 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
干热灭菌工艺 原理：使微生物氧化分解 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
无菌药品生产工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产线厂房基本要求
关键：无菌区域和非无菌区域之间的工 艺联系和隔离措施，搞清无菌区域与洁
净区域的联系和区别（万级无菌/非无 菌操作区）
最终灭菌无菌药品生产工艺使用的不同 洁净级别应设相应的洁具间，清洁用具 不得跨区使用
无菌药品生产工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产工艺验证
概述
无菌药品生产的特殊要求
关键区域：无菌产品或容器/密封件 （灭过菌的产品、容器和密封件）所暴 露的环境区域。
关键表面：与无菌产品或容器/密封件 相接触的表面
无菌药品生产工艺验证
概述
无菌药品生产的特殊要求
环境：1万级＋局部百级或百级、不 设水池及地漏，外部能监控；（应在
无菌药品生产工艺验证
卫生管理系统的验证
无菌1万级区域灭菌方法 液体消毒剂灭菌 －－室内地面、墙面、天棚、门窗 －－设备、用具、操作台、桌椅表面 －－设备搬入过程的消毒
无菌药品生产工艺验证
卫生管理系统的验证
无菌1万级区域灭菌方法 气体消毒剂灭菌（无菌室内空间） －－甲醛气体 －－石碳酸与乳酸混合气体（1：1） －－戊二醛气体 －－气化双氧水 －－臭氧 －－紫外线
若干热法除热原工艺能使细菌内毒素 下降3个对数单位，则不必进行微生 物的生物指示剂挑战性试验
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认干热来自菌实例：隧道灭菌机验证项目空载热分布试验 负载热穿透试验
试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁 净度 灭菌机热量和风量平衡确认
消毒剂：酒精要除菌过滤
无菌药品生产工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
优秀的厂房和设备的设计实施带来的 是药品生产简洁的运行，安全高效的 和具有相当弹性空间的工艺流程
设计确认（DQ）贯穿整个洁净（无菌） 厂房运行周期中的每一个环节
无菌药品生产工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
无菌药品生产洁净区域分区基本原则 降低成本，减少洁净区域（“全封 闭”技术） 98版GMP中空气压差数值对无菌药 品生产来说较低
无菌药品生产工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
非最终灭菌无菌药品工艺平面检查关键 未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现
在无菌操作区内 清洗验证和灭菌验证需完整
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
灭菌工艺确认 最终灭菌产品：关键在于内包完成后，
制品灭菌工艺过程完整性验证。 非最终灭菌产品：生产过程的无菌控制 器械灭菌，湿热，干热灭菌 液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容 灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系
统概述、设备运行控制系统、记录系统 所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、
水喷淋式等） 灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压
力、时间等）
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
蒸汽灭菌程序的验证内容
待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最 大及最小装载量）
不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生
物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别 和阳性对照试验使用同一试验室
无菌药品生产工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
最终灭菌无菌产品工艺平面检查要点
重点：内包完成后制品灭菌工艺过程完整性验证 配料：最好在万级洁净度下进行。也允许在10万
级洁净度下进行，前提：工艺过程其他步骤有降 低污染可能的手段。（如采用封闭配料罐，且罐 的开口进料区应在万级保护下） 无菌药品灌装必须在层流罩下工作，灌装时空气 洁净度等级为100级。
功能 －－加塞位置准确 －－轧盖松紧适中，产品密封性好
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
灌封重量监测系统 在设备最低速时进行静态充填重量检测 100％生产能力控制：在生产速度下对
所有产品进行重量控制（灌装前后设置 电子称） 人工检测时应尽量加大检测频率
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
过滤系统要求
无泄露 压力、流速、温度要求 化学性质、pH值 溶剂溶出物 生物性质应确认 毒性试验 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符
合工艺要求
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
灌装封口设备基本要求
便于操作和调节 便于清洁处理 与单向流（层流）系统具有最佳的
的地方放置生物指示剂和温度传感器 －－使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、
容器表面的甲醛残留物检测
无菌药品生产工艺验证
卫生管理系统的验证
洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认
检查条款5204：100000级以上区域的洁 净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、 整理，必要时是否按照要求灭菌。按此条款理
解，无菌操作区工作服可在十万级，甚至三十 万级区清洁，经灭菌后，装在一个加盖的容器 中，然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入 无菌操作区，但在无菌药品生产过程中，这种 做法存在污染的风险，应尽量避免，除非有强 有力的数据证明可行。
清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
判断标准
残留物：小等于10ppm 重铬酸钾残留物：小等于10ppm pH值：与原注射用水一致 杂菌：小于25cfu/ml 内毒素：小于0.25EU/ml
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因 清洁能力极强，不再检测产品的残留量， 而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量
无菌药品生产工艺验证
卫生管理系统的验证
无菌厂房的清洁灭菌 检查无菌区域内的厂房清洁规程
－－无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件 －－无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期
无菌药品生产工艺验证
卫生管理系统的验证
无菌厂房的清洁灭菌
无菌设备的清洁 －－清洁完成后，应将水排空 －－采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低
判断标准：各测点温度达到121℃，最冷 点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合 格
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
负载热穿透试验
试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中 的每一种装载组合方式中编号放置热电偶， 分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小 装载方式试验
判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各 测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校 正后温度），持续时间30分钟以上，此时， 应有F0>6
封口设备的验证
制品包装的气密性
－－真空保持法（抽真空、全压塞、 轧盖、注水试验）
－－真空泄露法（常压压塞、轧盖、 抽真空、注水试验）
－－电真空检漏
－－设备自动检漏
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
配制工艺设备与管道系统基本要求
需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露 计量装置准确，不会对系统造成污染 材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑 系统清洗、消毒功能好 搅拌密封严密，不会对配料造成污染 阀门、管路连接严密，装卸方便 系统应方便进行在线清洗（CIP）、灭菌
（吸吮）
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
配制工艺设备与管道系统的清洁验证
清洗介质－水（溶解度较大物质）
－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注 射用水冲洗，测溶液残留物。
－－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗， 测内毒素
－－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗， 最后用注射用水冲洗，测内毒素
灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂 的数量、位置及合格/不合格标准）
关键参数允许的变化范围（最大及最小） 产品所能承受的F0值限度 对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 再验证计划
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
除菌过滤设备的基本要求 禁止使用含石棉的过滤器材 过滤装置是否吸附药物组分、释放物质
无菌药品生产工艺验证
洁净（无菌）厂房确认
无菌1万级和非无菌1万级划分理由
保证产品无菌特性。国际认可标准：非最终 灭菌产品的生产，产品直接暴露区域是百级 背景下（B）的局部百级(A)保护
欧美国家及世界卫生组织要求动态测试 我国制药水平与国际标准尚有差距，必然导
致万级无菌及万级非无菌的设置，强调无菌 操作的特殊防范污染措施，
配合状态 可重复重现工作状态（验证目的） 高灵活性
无菌药品生产工艺验证
工艺与设备验证确认
灌装封口设备基本要求（具体内容）
－－装量准确，精度好，装量检测方便 －－速度满足生产规模要求 －－分装部件可在线/离线清洗灭菌 －－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低 －－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌
无菌药品生产工艺验证
验证管理
无菌药品生产验证主要内容
生产环境（厂房） 设备（洗瓶、灭菌、过滤、灌装） 材料（瓶、塞、铝盖） 介质（N2、压缩空气） 人员（鞋、帽、衣、手套、口罩） 工艺（灌装作业要求）
无菌药品生产工艺验证
验证管理
无菌药品生产验证主要内容
检验方法：无菌检查 滤器完整性检查：数据汇总表（趋
势分析） 无菌产品验证应检查验证试验产品