【代谢调控学】第七章 抗生素的代谢
第三篇第七章抗生素生产
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§第八章抗生素的生物合成机制与代谢调节一、次级代谢与初级代谢的关系1.基本概念初级代谢:是指微生物合成它们生长所必需的物质的诸如:糖、氨基酸等以及由这些化合物形成的高分子物质如:多糖、蛋白质、核酸等的代谢,称之为初级代谢。
那么,这些化合物统称之为:初级代谢产物。
次级代谢:是指微生物在生长后期进行的与他们的生长无明显关系的代谢,这一类的物质统称之为:次级代谢产物。
例如:抗生素、激素、某些酶制剂等。
其特点为:结构比较复杂,其合成的代谢过程比较复杂,大部分的合成机制到目前为止,尚没有搞清楚。
2.从菌体代谢途径上看两者之间的关系许多抗生素等次代谢产物的基本结构是由少数几种初级代谢产物构成的,所以次级代谢产物是以初级代谢产物为母体衍生出来的,次级代谢途径并不是独立的,而是与初级代谢途径有密切关系的,如下图所示。
从下图可以看出,许多物质处于代谢的分叉点上,例如:CH3CO-SCoA,是葡萄糖糖经HMP、EMP生成的中间物质,经羧化后可形成丙二酰辅酶A,丙二酰辅酶A 可用于脂肪酸的合成上,进而又可经多次重复缩合、环化等形成四环类或其他抗菌素等次级代谢产物,而CH3COSCoA又可以进入TCA循环。
这类物质称之为:分叉中间体。
即糖代谢中间体既可以用来合成初级代谢产物,也可以用来合成次级代谢产物,这种中间体叫做分叉中间体.如:丙酮酸、乙酰辅酶A、草酰乙酸等这些个分叉中间体把微生物的次级代谢和初级代谢紧密地联系起来。
GlucoseC3 丝氨酸甘氨酸莽草酸丙酮酸Val 次级代谢产物芳香族氨基酸芳香类次级代谢产物丙二酰辅酶A乙酰辅酶A脂肪酸次级代谢产物TCA循环草酰乙酸、α-KGA 谷氨酸Met天冬氨酸次级代谢产物次级代谢产物3.从代谢调控上看两者之间的关系1)从遗传代谢观点来看初级代谢与次级代谢同样都受到核内DNA的调节控制.所不同的是,次级代谢产物还受到与初级代谢产物合成无关的遗传物质的控制,即受到核内遗传物质(即染色体遗传物质)和核外遗传物质(即质粒)的控制。
细菌代谢途径的调控机制和抗生素研发
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细菌代谢途径的调控机制和抗生素研发随着现代生物技术的发展,人们对细菌这一微生物群体的研究越来越深入,尤其是对于细菌代谢途径和抗生素研发领域的研究更是备受瞩目。
本文将从细菌代谢途径的调控机制以及抗生素研发两个方面对其进行探究。
一、细菌代谢途径的调控机制细菌代谢途径是细菌生长发育的基础,包括细菌能量代谢与物质代谢等过程。
细菌代谢的调控是细菌维持正常生理功能所必需的,同时也为理解疾病的发生和治疗提供了重要的基础知识。
1. 反馈调节机制细菌代谢途径的反馈调节机制是通过代谢产物向酶结构部位传递信号,从而控制酶活性和代谢途径的通路。
典型的反馈调节方式为正反馈和负反馈,其中正反馈可以加强代谢途径的反应速率,而负反馈则可以抑制代谢途径的效率。
2. 激活蛋白质激活蛋白质可通过与信号分子结合而产生结构上的变化,从而激活下游酶的活性。
典型的激活蛋白质为ATP结合的转录调控因子和环状核苷酸(cAMP)结合的调控蛋白等。
3. 转录调控转录调控是指通过控制基因转录活性来控制细菌代谢途径的机制。
细菌中通常具有复杂的转录因子网络,包括正向调控子、负向调控子和全局调控子等。
二、抗生素研发自从第一个抗生素青霉素发现以来,抗生素已成为现代医疗领域的重要手段。
然而,由于过度滥用和不当使用,细菌对抗生素的耐药性日益严重,这给人类健康和生命安全带来了严重威胁。
如何研发更有效、更安全的抗生素,是当前抗生素研发领域亟待解决的难题。
1. 细胞壁的合成抗生素中的许多药物可以靶向细菌细胞壁合成途径,干扰细菌细胞的正常功能,从而达到抑制和杀死细菌的目的。
除了青霉素类和头孢菌素类等常见的药物外,最近还开发出了一种新型抗生素 Teixobactin,它可以直接靶向细菌细胞壁的合成过程,并具有非常高的抗生素活性。
2. 细胞膜透过性的调控细胞膜是细菌细胞最外层的结构,具有非常重要的保护和透过性调控作用。
因此,一些抗生素会靶向细菌细胞膜,影响其结构和功能,从而起到杀菌作用。
新型口服抗生素的体内代谢及药效研究
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新型口服抗生素的体内代谢及药效研究近年来,随着生物技术和医药科技的发展,新型口服抗生素成为了医学领域的一大研究热点。
相较于传统的抗生素,新型口服抗生素药效更高、更快、更安全。
然而,与其它药物一样,新型口服抗生素需要在人体内经过代谢才能发挥最大的药效。
本文将探讨新型口服抗生素的体内代谢及药效研究。
一、口服抗生素的代谢过程口服抗生素的代谢过程分为吸收、分布、代谢和排泄这四个环节。
首先是吸收环节,当患者将药物口服时,药物将通过消化系统被吸收到血液循环中。
然后是分布环节,药物将在血液中通过血液循环被输送到全身各处,包括感染的部位。
接下来是代谢环节,药物将在肝脏等器官中进行代谢作用,药物分子会被改变成为新的物质,同时药物分子中有害的化合物也会被排出。
最后是排泄环节,药物残留物会通过肾脏或其他排泄器官排出体外。
二、新型口服抗生素的药效研究新型口服抗生素药效研究在医学研究中扮演着至关重要的角色。
药效研究旨在探讨药物的效果和药物被吸收和代谢的方式,以此来优化药物剂量和治疗方案。
一般来说,药效研究会被分为药物代谢和药物效果两个部分。
1. 药物代谢药物代谢指的是药物在人体内被代谢的方式和过程。
新型口服抗生素的研究表明,药物代谢是由多个基因和酶组成的复杂过程。
在代谢过程中,药物会与酶相互作用并被改变成为新的物质,这些新物质要么是药物的活性成分,要么是它的代谢产物。
这些代谢产物如果具有毒性和危害性,将被排出体外以防止它们对身体造成伤害。
2. 药物效果药物效果旨在探讨药物对疾病的治疗效果,以及药物实际使用对患者的影响。
在研究药效时,一般会研究药物的最大浓度、时间-浓度曲线、半衰期以及治疗期间的安全性。
这些研究能够为医生提供更加具体的指导,以便他们在治疗患者时能够在药物利益和药物风险之间取得平衡。
三、面临的挑战研究新型口服抗生素既是一项重要的任务,也是一项充满挑战的任务。
比如,由于口服抗生素需要通过口腔进入人体,这就需要面对口腔微生物群落的影响,这些因素可能会影响药物的生物利用度。
抗生素工艺学 第七章 抗生素产生菌的代谢调节控制
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芳香中间体(莽草酸途径的中间体或 终产物) 经修饰的糖与氨基糖 眯基(供体一般是精氨酸) 甲基(供体为甲硫氨酸)
葡萄糖 3-脱氧-7-磷酸-阿拉伯庚酮糖 利福霉素 芳香多烯 大环内酯 抗生素 肽类抗 生素 对氨基 苯甲酸 苯丙 氨酸 莽草酸 分支酸 预苯酸 邻氨基 苯甲酸 诺卡菌素 色氨酸 放线 菌素
微生物合成代谢是一个复杂的过程,有些物质 既参与初级代谢,又是次级代谢产物的中间体。 控制的条件不同,它就向不同的代谢途径转化。 初级代谢是抗生菌生长、发育的物质基础,而 次级代谢则产生抗生素,它受一部分与初级代 谢无关的特有的遗传物质控制,两者既互相联 系、密切相关,又相互制约。
第一节 初级代谢和次级代谢的关系
酪氨酸
由芳香中间体合成的抗生素和其它次级代谢物
分叉中间体既是次级代谢产物的前体,也是初级代 谢的产物,由此可见,次级代谢途径不是孤立存在 的,而是与初级代谢途径密切相关。
(次级代谢途径中所涉及的酶系,既有与初级代谢相 关的酶系,又有特异性的酶系),如脒基转移酶是链 霉素生物合成中的特异性酶,此酶活性的高低与链 霉素产量有密切关系。从氨基酸合成肽类抗生索, 并不是在合成一般蛋白质的核糖体中进行的,而是 由特殊的复合酶系来完成的, 在代谢方面,由于二种代谢途径纵横交错,在调节 控制上也是相互影响的。所以,在研究次级代谢控 制时,必须与初级代谢调节联系起来分析。
抗
红霉素
吲哚霉素 卡那霉素
甲基转移酶
起始酶 乙酰转移酶
抑制
抑制 阻遏
嘌呤霉素
四环素
甲基转移酶
脱水四环素氧化 酶
抗生素合成中的反馈调节
抑制
抑制
3、碳分解产物的调节
碳分解产物调节是指被菌体迅速利用的碳源或其 分解产物对其它代谢中的酶(包括分解酶和合成 酶)的调节作用,被迅速利用的碳源常揩的是葡 萄糖,所以,过去称此作用为“葡萄糖效应”。 在含有葡萄糖和低速利用的碳源培养基中,抗生 素合成前,菌体一般首先利用葡萄糖,在葡萄糖 被耗尽,抗生素生物台成开始时,菌体才开始利 用第二种碳源,葡萄糖对青霉索的合成产生抑制 作用,就是明显的例子。
【代谢调控学】第七章 抗生素的代谢
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(2)优先合成的转换:渗漏缺陷型 的选育
高丝氨酸渗漏突变株(HomL)
高丝氨酸脱氢酶(HD)活性下降,但不完 全丧失,代谢流发生变化,由原来优先合成 Hom(即Met 和Thr )方向转到合成lys, Met 和Thr 只是少量合成,不足以引起对AK的协同 反馈抑制,lys得以积累。
止。
葡萄糖
磷酸烯醇丙酮酸 ①
丙酮酸
草酰乙酸 ②
乙酰CoA
天冬氨酸
柠檬酸
α-酮戊二酸 ③
反馈抑制 增强反馈抑制
优先合成
谷氨酸
逆转反馈抑制
二、赖氨酸发酵 出发菌株的选择 — 代谢调节比较简单的细菌(如黄色短杆菌、谷氨酸棒杆菌、
乳糖发酵短杆菌等)
赖氨酸生产菌的育种途径
1、切断支路代谢:
切断或减弱合成Met 和Thr的分支途径
天冬氨酸激酶Ⅱ 蛋氨酸( R)
天冬氨酸激酶Ⅲ 赖氨酸( E+R) 2、谷氨酸棒杆菌、黄色短杆菌中的代谢 调节机制
天冬氨酸族 (谷氨酸棒
杆菌)
E
二氢吡啶二羧酸 酸
R
六氢吡啶二羧酸
二氨基庚二酸
赖氨酸
天冬氨酸
4-磷酸天冬氨酸
天冬氨酸半醛 E,R
同型丝氨酸
E,R O-琥珀酰同型丝氨酸
胱硫醚 R 同型半胱氨酸 R
DOCPC羟化酶 脱乙酰头孢菌素C (DCPC)
DCPC乙酰转移酶
头孢菌素C (CPC)
(1)前体物质:
α-氨基己二酸、半胱氨酸、缬氨酸 (2)共同中间体: α-氨基己二酰半胱氨酰缬氨酸的三肽
第三篇第七章抗生素生产
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第三篇第七章抗生素生产一、次级代谢与初级代谢的关系1.差不多概念初级代谢:是指微生物合成它们生长所必需的物质的诸如:糖、氨基酸等以及由这些化合物形成的高分子物质如:多糖、蛋白质、核酸等的代谢,称之为初级代谢。
那么,这些化合物统称之为:初级代谢产物。
次级代谢:是指微生物在生长后期进行的与他们的生长无明显关系的代谢,这一类的物质统称之为:次级代谢产物。
例如:抗生素、激素、某些酶制剂等。
其特点为:结构比较复杂,其合成的代谢过程比较复杂,大部分的合成机制到目前为止,尚没有搞清晰。
2.从菌体代谢途径上看两者之间的关系许多抗生素等次代谢产物的差不多结构是由少数几种初级代谢产物构成的,因此次级代谢产物是以初级代谢产物为母体衍生出来的,次级代谢途径并不是独立的,而是与初级代谢途径有紧密关系的,如下图所示。
CO-SCoA,是葡萄糖从下图能够看出,许多物质处于代谢的分叉点上,例如:CH3糖经HMP、 EMP生成的中间物质,经羧化后可形成丙二酰辅酶A,丙二酰辅酶A可用于脂肪酸的合成上,进而又可经多次重复缩合、环化等形成四环类或其他抗菌素等次COSCoA又能够进入TCA循环。
级代谢产物,而CH3这类物质称之为:分叉中间体。
即糖代谢中间体既能够用来合成初级代谢产物,也能够用来合成次级代谢产物,这种中间体叫做分叉中间体.如:丙酮酸、乙酰辅酶A、草酰乙酸等这些个分叉中间体把微生物的次级代谢和初级代谢紧密地联系起来。
GlucoseC3 丝氨酸甘氨酸莽草酸丙酮酸Val 次级代谢产物芳香族氨基酸芳香类次级代谢产物丙二酰辅酶A 乙酰辅酶A脂肪酸次级代谢产物TCA循环草酰乙酸、α-KGA 谷氨酸Met 天冬氨酸次级代谢产物次级代谢产物3.从代谢调控上看两者之间的关系1)从遗传代谢观点来看初级代谢与次级代谢同样都受到核内DNA的调剂操纵.所不同的是,次级代谢产物还受到与初级代谢产物合成无关的遗传物质的操纵,即受到核内遗传物质(即染色体遗传物质)和核外遗传物质(即质粒)的操纵。
抗生素的吸收、分布和排泄
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抗生素的吸收、分布和排泄不同的抗生素在人体内吸收、转化、分布和排泄的过程不同,所以合理运用抗生素,还应根据各种药物的特点来选择,使其效用最大化:吸收:不同的抗菌药物,吸收程度和速率亦不相同,一般口服1~2小时,或肌注30分钟~1小时后药物吸收入血,血药浓度达到最高峰。
口服吸收完全的抗生素有阿莫西林、氯洁霉素、氯林可霉素、氯霉素、利福平、强力霉素和头孢立新等,口服后一般均可吸收给药量的80%~90%;青霉素类易被胃酸破坏,口服苯唑青霉素类、先锋类可被胃酸破坏,口服后只吸收给药量的30%~40%;氨基糖甙类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B等等,其口服后吸收更少,约为口服量的0.5%~3.0%。
由于各类抗生素的吸收差异较大,故在治疗轻、中度感染时,可选用病原菌对其敏感、口服易吸收的抗生素,而对较重的、深部的感染则采用肌肉注射或静脉点滴给药,以避免口服胃酸等因素对吸收的影响。
分布:进入血循环的抗菌药物呈游离状态者,其分子小,可迅速分布至各组织和体液中,到达感染部位,不同的抗菌药物其分布特点亦不同。
氯洁霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类中的某些品种在骨组织中可达较高浓度,在治疗骨感染时可选用上述骨浓度高的抗菌药物;前列腺组织中的抗菌药物浓度大多较低,但红霉素、甲氧苄氨嘧啶、四环素、氟喹诺酮类在前列腺液和前列腺组织中可达有效浓度;脑脊液药物浓度可达血液浓度较低,但有些药物对血脑屏障的穿透性好,在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50%~100%,如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异肼、5-氟胞嘧啶、甲硝唑等均属此类,而苯唑青霉素、头孢立新,红霉素、多粘菌素、马万古霉素、两性霉素B等对血脑屏障穿透性则较差;抗菌药全身用药后分布至浆膜腔和关节腔中,局部药物浓度可达血浓度的50%~100%,所以一般不需局部腔内注药。
有些抗菌药物可穿透母体胎盘屏障进入胎儿体内:氨苄青霉素、羧苄青霉素、氯霉素、呋喃妥因,青霉素G、磺胺类、四环素类、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、头孢菌素、氯洁霉素、多粘菌素E、苯唑青霉素等,所以妇女在妊娠期用药时要尤其小心,以防影响胎儿发育。
抗生素的药代及药效动力学特点
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抗生素的药代及药效动力学特点抗生素是一类用于治疗感染疾病的药物,根据其药代动力学和药效动力学特点,可以更好地了解其药物的作用机制和适应症。
1.吸收:抗生素可以经不同途径进入体内,如口服、静脉注射等。
各种抗生素的吸收速度和程度因药物性质不同而有所差异,有些抗生素可经消化道快速吸收,有些需经过特定的饭后或空腹给药才能达到最佳吸收。
2.分布:抗生素在体内会被分布到各个组织和器官中。
一些抗生素能够迅速进入体液中,如血浆、尿液等,而另一些可能进入骨髓、中枢神经系统等。
3.代谢:部分抗生素会被机体的代谢酶分解,形成代谢物,有些是活性的,有些是无活性的,而有些抗生素则不经代谢直接被排泄。
4.排泄:抗生素在体内通过肾脏、肝脏等器官或系统排泄出体外。
不同抗生素的排泄速度和方式也有所不同,有些抗生素会大量排泄在尿液中,有些则通过胆汁、粪便等排泄。
1.谱效:抗生素针对不同类型的病原体有不同的敏感谱效。
通常,抗生素可以广谱而选择性地杀死或抑制特定的细菌或真菌,具有狭谱药效的抗生素对特定病原体具有更高的选择性。
2.抗微生物作用机制:抗生素的作用机制也有多种类型,包括抑制细菌细胞壁的合成、阻断蛋白质的生物合成、影响核酸的合成和功能等等。
不同的抗生素作用机制有助于解释其对不同病原体的效应和药物之间的相互作用。
3.药效持续时间:不同抗生素的药效持续时间也会有所不同。
有些抗生素需要分剂给药,以保持治疗浓度的稳定达到更好的治疗效果。
4.耐药性:随着抗生素的广泛使用,一些细菌对抗生素产生了耐药性,使得原本对该类抗生素具有疗效的治疗方案变得无效。
这是一个严重的问题,致力于研发新型抗生素或采取合理用药策略都是解决耐药性问题的重要途径。
总结起来,抗生素的药代动力学和药效动力学特点包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面,以及抗生素的谱效、作用机制、药效持续时间和耐药性等方面。
了解这些特点有助于合理应用抗生素,提高治疗效果,并减少药物的不良反应和耐药性的发生。
【医学精品课件之抗生素】次级代谢产物的生物合成与调节
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素。这是由于次级代谢所涉及酶的特异性比较低的缘故。与 此相反,初级代谢方面的生物合成过程的酶特异性总是很高, 这是因为细胞的必需组分的生物合成如有差错,常发生致命 的后果。而次级代谢方面的差错对细胞的生长无关重要,因 为修饰过的代谢物有时还保留生物活性。
从主干途径支出的支路本身也可能很复杂。有可能出现多 次分支。对这种复杂性的解释是:菌体细胞有一种倾向,一 旦获得建立某一次级支路反应的能力,它便会形成整个系列 的某一类型次级代谢物。与抗生素合成有关的初级代谢可能 有以下几方面:
1)脂肪酸代谢; 2)糖代谢; 3)芳香族化合物的生物合成; 4)氨基酸代谢; 5)嘌呤和嘧啶代谢; 6)从C1库来的甲基。 许多抗生素如新生霉素源自一种以上的这些代谢途径。
5 酶生产的调节
微生物是潜在的酶资源。因为通过改变环境条件和遗传操纵 的办法,可以提高酶的浓度,如曾有报导指由此可使分解代谢 酶类的活力提高上千倍,生物合成酶类活力提高几百倍。酶的 比活力的提高自然会简化酶分离的步骤,用微生物作为酶源其 优点如下: (1)由于发酵周期短和廉价的培养基,酶发酵可大规模地进 行,因而经济。 (2)筛选程序简单,可在合适的短时间内检测成千株培养物 (3)不同种的菌可生成催化同一反应的各种酶。这样便于选 择适应反应器所需操作条件的菌株。
5·2 诱导作用
产酶菌的生长在正常情况下是受阻遏的。如加入基质,结 构基因被启动,酶便开始形成 如图5-1所示。许多分解代谢酶 类属于可诱导的范畴,如淀粉酶、蔗糖酶、尿酶的典型诱导 物分别是淀粉、蔗糖和尿素。加入诱导物前,菌生长,但不 生产所需酶。加入诱导物后酶的合成开始,当诱导物除去后, 合成即停止。
4·2·2 营养期(生长期)—分化期(生产期)的关系 次级代谢的一个特征是次级代谢物通常不在迅速生长阶段
【医学精品课件之抗生素】次级代谢产物的生物合成与调节
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在含有柠檬酸和葡萄糖的培养基里进行新生霉素发酵,柠
檬酸首先被利用,只有在柠檬酸耗竭和出现二次生长时才开 始利用葡萄糖和形成新生霉素。
产物的形成是在某些养分从培养基中耗竭时开始的。易利 用的糖,氨(NH3)或磷酸盐的消失导致次级代谢物的阻遏 作用的解除。在生长期末细胞内酶组成发生显著变化,负责 次级代谢产物合成的酶突然出现。
4·2·3 酶的诱导 色氨酸在麦角生物碱生物合成中是一个前体,它对生物碱
合成酶有诱导作用。色氨酸结构类似物也促进生产,但它必 须在生长后期加入,因在生产期内加入无多大效果。在生长 期内添加的色氨酸很快被消耗掉,而在生长期末色氨酸在胞 内的浓度比生长旺盛期高2至3倍。在顶芽抱菌的头抱菌素C 生物合成中,甲硫氨酸具有促进抗生素生产的作用。虽然甲 硫氨酸经半胱氨酸给头抱菌素C的合成提供硫,但其促进抗 生素的合成作用似乎是诱导起作用。故甲硫氨酸必须在生长 期加入才有效。
4·2·5 分解代谢物的调节 分解代谢物阻遏作用实际上是从抗生素发酵中观察到的,
多年后才体现这一现象的普遍意义。在1940年青霉素发展的 早期阶段,就已发现可迅速利用的葡萄糖是青霉素生产的低 劣基质。而乳糖被缓慢利用,对青霉素形成非常有利。在含 有葡萄糖和乳糖的培养基里,萄糖在生长期内被迅速利用(图 4-3)。当葡萄糖耗竭时,便开始利用乳糖。在乳糖缓慢利用 期间,生长进入稳定期,并合成抗生素。乳糖并不是青霉素 生物合成的特异性前体,它的价值在于缓慢利用。今日的青 霉素工业已采用缓慢补加葡萄糖的办法代替乳糖。限制葡萄 糖在发酵中的浓度可使分解代谢物处在一低水平。
药物代谢和排泄的生物学机制和调控
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药物代谢和排泄的生物学机制和调控药物代谢和排泄是人体内药物处理的两个关键环节。
在使用药物时,药物会进入人体内,然后在人体内发挥作用,最终由药物代谢和排泄的作用,使药物从人体内排出。
这个过程涉及到许多生物学机制和调控,下面我们来一一探讨。
一、药物代谢的生物学机制和调控药物代谢是药物在人体内经过生物体的生物化学转化过程,由此产生代谢产物并排出体外的过程。
药物代谢分为两种类型:一是药物在肝脏内发生化学反应,形成代谢产物,称为肝代谢;二是药物在体内的其他组织中发生化学反应,形成代谢产物,称为肠道代谢和周围组织代谢。
药物代谢的生物学机制主要涉及以下几个方面:1.酶系统药物代谢是由酶系统催化的生化反应。
其中最为重要的酶系统就是肝脏细胞内的CYP450酶系统。
CYP450酶家族内有一些成员能够代谢药物,其中CYP3A4是药物代谢中最为重要的成员之一。
其他重要的成员包括CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。
药物在人体内的代谢过程中,通过这些酶的催化作用,产生各种代谢产物。
2.肝脏肝脏是药物代谢的最重要的器官之一,在药物代谢中扮演着至关重要的角色。
肝脏细胞内有丰富的代谢酶和细胞器,例如线粒体和内质网等,这些结构都与药物代谢密切相关。
药物在肝脏中的代谢是一种复杂的过程,主要包括药物的氧化、还原、酰化、甲基化、脱氢和水解等反应。
3.药物的性质药物的物理化学性质和分子结构对其代谢有重要影响。
譬如,多药物在体内先发生脂溶性转化,然后转变为更易于排出的药物水溶性形式,以便于肝脏和肾脏的排泄。
药物代谢的调控是如何进行的呢?1.遗传因素肝脏细胞内的各种酶的活性是由遗传因素决定的。
人们在临床应用药物的时候,需要考虑患者的个体差异,以便根据个体差异调整药物代谢和用药剂量。
2.环境因素环境因素也会对药物代谢产生影响,譬如,紫杉醇在体内代谢失调,会影响其治疗效果。
而人体内的毒素、营养成分等都会影响药物代谢。
二、药物排泄的生物学机制和调控药物排泄是人体将药物从体内排出的过程。
抗菌药物的主要代谢途径和剂量调整
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抗菌药物的主要代谢途径肝胆肾氯霉素青霉素类头孢哌酮大多数头孢菌素多西环素氨曲南米诺环素碳青霉烯类莫西沙星氨基糖苷类大环内酯类复方SMZ克林霉素环丙沙星甲硝唑左氧氟沙星利奈唑胺万古霉素异烟肼氟康唑利福平吡嗪酰胺伊曲康唑伏立康唑1.肝功不全时:有严重肝功损害时,主要经肝胆代谢的药物可考虑总剂量减半使用,或换用非主要经肝胆代谢的药物2.肾功不全时:计算肌酐清除率(CrCl)。
男性(女性×0.85)CrCl(ml/min)=140-年龄(岁)×体重(kg)72×血肌酐值(mg/dl)血肌酐换算1mg/dl=88.41 mol/L3.氨基糖苷类每日剂量一次给药可显着降低其肾毒性。
4.主要经肝胆代谢的药物,肾功不全时常不需要减量,但红霉素、克拉霉素、甲硝唑和吡嗪酰胺例外。
5.伊曲康唑和伏立康唑注射液中含有载体环糊精,有肾毒性,在CrCl时不推荐使用。
部分药物肾功不全时剂量调整方案抗菌药物正常剂量调整方法肾功不全时剂量调整(CrCl,ml/min)>50-90 10-50 <10阿米卡星15mg/kg,qd 减量12mg/kg,qd 4-7.5mg/kg,qd 3mg/kg,qd亚胺培南0.5gq6h 减量和延长给药间期0.25-0.5gq8h-q16h 0.25gq6h-q12h 0.125-0.25gq12h美洛培南1.0gq8h 减量和延长给药间期1.0gq8h 1.0gq12h 0.5gqd头孢吡肟2gq8h 减量和延长给药间期2gq8h 2gq12h-qd 1gqd头孢他啶2gq8h 延长给药间期2gq8h-q12h 2gqd 2gq48h左氧氟沙星750mgqd 减量和延长给药间期750mgqd 750mg首剂,750mq48h750mg首剂,500mq48h万古霉素1gq12h 延长给药间期1gq12h 1gq24-96h 1g/4-7d哌拉 3.375gq6h 减量和 3.375gq6h 2.25gq6h 2.25gq8h西林/他唑巴坦延长给药间期氟康唑200-400mg,qd减量200-400mg,qd 100-200mg,qd 100-200mg,qd。
第七章 抗生素的代谢

(二)次级代谢与初级代谢产物的关系
1 从菌体生化代谢方面分析
许多抗生素的基本结构是由少数几种初级代谢产物构 成的,所以次级代谢产物是以初级代谢产物为母体衍生 出来的,次级代谢途径并不是独立的,而是与初级代谢 途径有密切关系的。
磷抑制或阻遏次级代谢产物合成所必须的磷酸酯酶。如链 霉素、紫霉素、新霉素等的合成途径中的中间产物都是磷 酸化的化合物,因此,在它们的生物合成中必须有磷酸酯 酶参与。链霉素的生物合成对磷极其敏感。
绝大多数抗生素是在限制无机磷的条件下进行生产。
无机磷促进初级代谢,抑制次级代谢。 无机磷控制抗生素产生菌的、RNA和蛋白质的合成,
控制糖代谢、细胞呼吸和胞内ATP水平。 在无机磷过量存在的情况下,细胞利用葡萄糖的速率增
加,胞内DNA、RNA和蛋白质的量增加,呼吸速率上升, 次级代谢物的合成受阻。或者使进行中的次级代谢活动马 上中止。
抗生素不合理使用细菌耐药性
数据表明: 上世纪五六十年代青霉素一次剂量是2万~4万单
位,现在需用几十万、几百万单位 葡萄球菌、肠道革兰氏阳性杆菌、结核杆菌、痢
疾杆菌之所以长久地肆虐人类,就是耐药性不断增强 的结果
环丙沙星20年前开始在临床上应用,当时副作用 小、疗效好,现在几乎对60%以上的病人失去作用
Penicillium 青霉素 – 真菌
•
抗生素:微生物在代谢过程中产生的,在低浓度 下就能抑制它种微生物的生长和活动,甚至杀死 它种微生物的化学物质。
抗生素以前被称为抗菌素,随着科技的发展 及广泛地应用,其治疗面不断拓宽,不仅对细菌、 真菌等“菌”类致病微生物具有抑制和杀灭作用, 而且螺旋体、支原体、衣原体等其他致病微生物及 恶性肿瘤也有良好的抑制和杀灭作用,故将抗菌素 改称为抗生素。
植物抗生素代谢途径及其调控机制研究
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植物抗生素代谢途径及其调控机制研究植物在生长发育过程中受到各种生物和非生物因素的威胁,如病毒、细菌、真菌、昆虫、光照、温度等。
为了保护自身不受这些因素的危害,植物会分泌一些化合物,如苯丙素、黄酮类、鞣质类、生物碱等,这些化合物就是抗生素。
抗生素可以通过干扰病原体的生理活动、细胞壁膜及DNA合成等途径来防御植物。
在植物抗性状况研究领域中,我们不仅要了解这些抗生素的生物学功能,还要明确这些抗生素代谢途径的分子机制和调控机制。
众所周知,植物抗生素代谢途径主要通过芳香氨基酸途径、异戊二烯途径、3-羟丙基-5-联苯醇途径等三大代谢途径来产生抗生素。
其中芳香氨基酸途径分为Shikimate和Goodenough途径,两个途径共同导向酪氨酸和苯丙氨酸的合成。
异戊二烯途径可以用于萜类物质合成,而3-羟丙基-5-联苯醇途径则主要用于黄酮类和鞣质类化合物的合成。
然而,这些代谢途径并不是固定不变的,植物在面对不同的环境压力时,会通过调控这些代谢酶活性、基因表达来促进或抑制抗生素合成。
许多研究表明,植物激素可以通过多种方式调控抗生素的代谢途径。
例如,茉莉酸信号能够通过MYC2转录因子介导的路线来提高POD、PAL、C4H等酶的活性,增加苯丙氨酸代谢产物的合成;赤霉素可以在某些情况下促进植物的芳香氨基酸途径,从而增加花青素的合成;ABA可以在干旱和盐胁迫下抑制抗生素合成等。
此外,植物还可以通过外源信号来调节抗生素代谢途径。
例如,病菌侵染植物后会促使植物表达PR蛋白、抗生素等,使植物提高免疫力;逆境条件下,植物生产较高浓度的抗生素以减少对生长发育的损害和维持体内生态平衡。
总之,植物抗生素代谢途径的研究对于探究植物天然防御机制、发现新型的植物抗病物质、提高植物抗病能力等具有重要意义。
未来,我们需要更加深入地理解植物抗生素代谢途径的分子机制及其调控机制,进一步完善植物保护技术,为农业生产、生态环境保护作出积极的贡献。
影响抗生素药物代谢的基因和环境因素的研究
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影响抗生素药物代谢的基因和环境因素的研
究
引言
随着抗生素药物的不断使用,抗生素抵抗性的问题变得越来越严重。
其中,药
物代谢是一个重要的因素,影响着抗生素药物的作用和副作用。
目前,已经有不少研究探讨了影响抗生素药物代谢的基因和环境因素。
基因因素
一、药物代谢酶基因
药物代谢酶是解决药物体内代谢的蛋白质。
目前已经发现很多药物代谢酶与抗
生素的代谢有关,如CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等。
这些药物代谢
酶基因的变异可能会影响药物的药效和毒性,从而导致抗生素的疗效降低或者是副作用增加。
二、抗生素转运体基因
抗生素转运体基因编码转运体蛋白质,可以调节抗生素在细胞内的浓度。
例如,MATE1/MATE2–K基因能够影响青霉素、四环素、氨基糖苷等抗生素的药物浓度。
因此,这些基因在使用抗生素时是非常重要的。
环境因素
一、药物的服用方式
药物的服用方式对抗生素的代谢有很大的影响。
例如,口服抗生素与输注抗生
素的代谢速度可能会有所不同,从而导致药效的差异。
二、饮食
研究表明某些饮食因素也能影响抗生素药代谢,如大豆异黄酮、盐、膳食纤维、黄酮类等都与抗生素药物的代谢有关。
结论
影响抗生素药物代谢的因素很多,其中基因和环境因素的作用比较显著。
因此,在使用抗生素时,需要根据个体差异合理用药,避免因药物代谢异常导致的疗效不理想或者副作用增加。
植物抗生素代谢中的基因调控机制和新型抗生素开发应用
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植物抗生素代谢中的基因调控机制和新型抗生素开发应用植物是自然界中最具有生命力和适应性的生物之一,其生存环境并不比其他生物更容易,甚至更加恶劣。
为了抵御各种外来的病原物的入侵,植物进化出了一套独特的抗病体系。
而这个体系中最为重要的就是植物的抗生素代谢。
植物抗生素代谢是指植物在感染病原体时,通过一系列代谢途径产生的具有抗菌抗病毒等保护机制的化合物。
植物抗生素的分类很多,其中比较常见的有:生物鹼、倍半萜、类黄酮等,这些化合物均具有一定的抑菌、抗菌、抗病毒等生物活性。
而这些抗生素化合物的代谢和合成则主要受到植物基因表达水平的调控和控制。
在目前的研究中,我们已经知道了众多影响植物抗生素代谢的基因家族,其中包括一些转录因子基因家族、信号传递基因家族、抗氧化基因家族等等,这些基因通过编码不同的蛋白质从而实现对植物抗生素化合物的代谢和合成调控。
以转录因子为例,著名的WRKY和MYB转录因子家族都被发现参与了植物抗生素的代谢和合成调控过程。
比如,拟南芥中的WRKY33转录因子被证明能够调控茉莉酸类植物抗生素的合成,而MYB转录因子家族在花生素代谢中也发挥了重要作用。
此外,我们还发现许多信号传递和抗氧化基因家族的基因在植物抗病过程中也发挥了重要作用。
除了基因调控机制外,一些新型的抗生素药物的开发也加速了植物抗生素代谢的研究。
这些抗生素药物通常以植物抗生素代谢中具有特定生物活性的化合物为基础,经过结构修饰和体内外活性筛选等诸多环节得到的。
比如,目前已有的一些新型抗菌药物如Sibiromycin、Sekikaic Acid等均是以植物抗生素化合物为基础研发而来。
这些新型抗生素的开发不仅拓宽了抗生素药物的谱系,同时也加速了植物抗生素代谢机制的研究和深入理解。
总之,植物抗生素代谢作为植物生存体系中具有保护性的重要机制,其内部的基因调控机制和代谢途径仍有许多需要探究的领域。
而新型抗生素药物的开发也为我们深入理解植物抗生素代谢系统的作用和机制提供了新的突破口。
第七章2微生物初级代谢产物的代谢调控
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② 同时加入葡萄糖和乳糖时,菌体呈二次生长
乳糖操纵子模型解释分解代谢物的阻遏机制
① 乳糖与葡萄糖同时存在时,由于分解葡萄糖的酶类属于 组成酶,能迅速地将葡萄糖降解成某种中间产物(X),X 既会阻止ATP环化形成cAMP,同时又会促进cAMP分解成AMP ,从而降低了cAMP的浓度,继而阻遏了与乳糖降解有关的 诱导酶合成。
◆ 酶合成调节的机制-操纵子假说
●操纵子(operon):是原核生物基因表达与调控的一 个完整单位,包括结构基因,调节基因,操 作子和启动子。 ①结构基因 (structural genes):编码蛋白质 的 DNA 序列.可根据其上的碱基顺序转录出相
应的mRNA,然后再通过核糖体转译出相应的酶
3.1 酶的合成调节 ●酶的合成调节是通过控制酶的合成量来调节代谢
速率的方式。包括诱导调节和阻遏调节两种方式。 通过酶合成量调节代谢速率是一种间接而缓慢的方 式,属于粗放的调节,称之为“粗调”。
●优点:通过阻止酶的过量合成降低代谢速率,
节约用于生物合成的原料和能量。
●两个概念:
① 组成酶:细胞内总是适量存在的,不依赖于酶底 物或底物结构类似物的存在而合成的酶。 ② 诱导酶:依赖于酶底物或底物结构类似物的存在 而合成的酶。其基因以隐性状态存在于染色体中。
② 只有当葡萄糖耗尽后,cAMP才能回升到正常浓度,操
纵子重新开启,并开始利用乳糖作为碳源,形成菌体的二 次生长。
E.coli Trp操纵子-末端代谢产物阻遏的机制
色氨酸操纵子的调节模型
E.coli Trp操纵子弱化调节机制
★色氨酸的合成涉及到有7个基因的参与。其中,trpE和trpD编 码邻氨基苯甲酸合酶, trpC 编码吲哚甘油磷酸合酶, trpA 和
抗生素发酵的代谢与控制

类; ④由以上三种来源的驱虫物质。
第15页,共59页。
现代抗生素定义是生物在其生产活动过程中所产生,并能 在低微浓度下有选择性的抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细 胞的有机物。
历史: 1929年,英国费莱明发现青霉素,二战期间,大规模 发酵生产,也是世界上最早用于临床的抗菌素。随后, 氯 霉 素 ( 1947 年 ) 、 新 霉 素 ( 1949 年 ) 、 土 霉 素 (1950年)、红霉素(1952年)、四环素(1953年)、 头孢菌素(1959年)、喹诺酮类(1980年)……也都 相继被发现。
第26页,共59页。
三、抗生素生物合成的调节与控制
参与抗生素生物合成的酶什么时候出现?其合成如 何控制?
哪些初级代谢活动能供给抗生素生物合成的前体物质?
上述两种系统如何协调以保证抗生素合成高效进行?
第27页,共59页。
酶的诱导及解除阻遏; 碳源分解代谢产物调节;
氮源分解代谢产物调节;
第16页,共59页。
根据抗生素的作用机制分类 抑制细胞壁合成:青霉素; 抑制细胞膜功能:多烯类抗生素; 抑制蛋白质合成:四环素; 抑制核酸合成:丝裂霉素。
第17页,共59页。
根据抗生素的化学结构分类:
β-内酰胺类β -lactam:青霉素类penicillins、
头孢霉素类cephalosporins;
第5页,共59页。
第6页,共59页。
第7页,共59页。
从上图可以看出,许多物质处于代谢的分叉点上,例如: CH3CO-SCoA,是葡萄糖糖经HMP、 EMP生成的中间 物质,经羧化后可形成丙二酰辅酶A,丙二酰辅酶A可 用于脂肪酸的合成上,进而又可经多次重复缩合、环 化等形成四环素类或其他抗菌素等次级代谢产物,而 CH3COSCoA又可以进入TCA循环,这类物质称之为: 分叉中间体,还有丙酮酸、草酰乙酸、莽草酸等;
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ß-内酰胺类抗生素
是一类结构中含有ß-内酰胺环的抗生素。包括 • 青霉素类抗生素 • 头孢菌素类抗生素 • 非典型的ß-内酰胺类抗生素
青霉素:由带酰基的侧链和6-氨基青霉烷酸 所构成;
头孢菌素:由α-氨基己二酸(侧链)和7-氨 基头孢霉烷酸所构成。
一、青霉素和头孢菌素的生物合成途径及代 谢调节机制
α-酮戊二酸 + 乙酰辅酶A
高柠檬酸合成酶 高柠檬酸
反
顺-高乌头酸
馈
抑
高异柠檬酸
制
α-酮己二酸
α-氨基己二酸( α -AAA)
赖氨酸
异青霉素N 青霉素G
(3)蛋氨酸对头孢菌素C形成的促进作用
1)作为硫源或氮源? 过去认为是Met作为合成头孢菌素C的前体, 但比较含硫aa,结果并非半胱氨酸〉光硫醚〉 蛋氨酸,而是蛋氨酸>光硫醚〉半胱氨酸. 2)菌丝形态 含硫酸盐培养基: 丝状 含蛋氨酸培养基: 膨大、不规则,呈高度分节的节孢 子。 抗生素的合成量与节孢子的数量成正比。
4、增加前体物的合成
✓缬氨酸
丙酮酸
乙酰羟酸合成酶
反馈抑制
乙酰乳酸
缬氨酸
✓α-氨基己二酸
克隆高柠檬酸合成酶基因,增加胞内该酶的酶 量,即增加了α-氨基己二酸的量,再体外诱变, 使表达出的酶不再受赖氨酸的反馈抑制。
第一节 天冬氨酸族氨基酸的代谢控制育种
天冬氨酸族包括:天冬氨酸、赖氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、 蛋氨酸和异亮氨酸;
2、切断支路代谢,选育赖氨酸缺陷突变株,解除赖氨酸对高柠檬酸合成酶的抑制。
3、解除菌体自身的反馈调节
➢ 选育结构类似物抗性突变株 如:三氟亮氨酸、L-正缬氨酸等 ➢ 筛选自身耐受性突变株 ➢ 筛选前体或前体类似物抗性突变株 毒性前体或其类似物对微生物生长有抑制作用,同时抑制代谢终产物的生物合成。 如:苯乙酸、苯氧乙酸、苯乙酰胺等 ➢ 选育营养缺陷型的回复突变株
DOCPC羟化酶 脱乙酰头孢菌素C (DCPC)
DCPC乙酰转移酶
头孢菌素C (CPC)
(1)前体物质:
α-氨基己二酸、半胱氨酸、缬氨酸 (2)共同中间体: α-氨基己二酰半胱氨酰缬氨酸的三肽
3、调节方式
(1)青霉素的生物合成与碳源分解代谢产物的关系 碳分解产物阻遏:如酰基转移酶被阻遏 发酵:
被青霉菌迅速利用的葡萄糖有利于菌体生长, 被青霉菌缓慢利用的乳糖却是产生青霉素的最好碳源。 原因:
一、天冬氨酸族氨基酸的生物合成途径及代谢调控机制 (一)天冬氨酸族氨基酸的生物合成途径
天冬氨酸
①
氨基化反应
CO2固定反应
草酰乙酸 Py
天冬氨酰磷酸
糖酵解
天冬氨酸半醛
③
高丝氨酸
④
高丝氨酸 磷酸
O-琥珀酰 高丝氨酸
②
G
二氢吡啶-2,6二羧酸
赖氨酸
苏氨酸
⑤
异亮氨酸
① 天冬氨酸激酶
蛋氨酸
②二氢吡啶-2,6-二羧酸还原酶 ③高丝氨酸脱氢酶
1、化学结构式
苯乙酸
半胱氨酸
缬氨酸
CH2 CO NH CH
CO 苯乙酸(侧链)
S
CH3
CH
C CH3
N
CH COOH
6-氨基青霉烷酸(6-APA)(母核)
青霉素G
头孢菌素C
α-氨基己二酸
半胱氨酸
缬氨酸 醋酸
HOOC CH NH2(CH)3 COD- α-氨基己二酸 (侧链)
S
NH CH CH CH2
CO N
C CH2 OCOCH3
C
COOH
7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)(母核)
2、生物合成途径
L-α-氨基己 二酸
L-半胱氨酸
L-缬氨酸
δ(L- α-氨基己二酸 )-L-半胱氨酰-D-缬氨酸
顶头孢霉菌
异青霉素N
青霉素N
酰基转移酶
青霉素酰化酶
产黄青霉菌
脱乙酰氧头孢菌素C (DOCPC)
青霉素G
6-APA
甲硫氨酸
E,R
E 同型丝氨酸磷
苏氨酸 E,R
2-酮丁酸
异亮氨酸
天冬氨酸
①
天冬氨酰磷酸
天冬氨酸-β-半醛 ②
③
高丝氨酸
④
二氢吡啶-2,6二羧酸
高丝氨酸 磷酸
O-琥珀酸 高丝氨酸
3)正亮氨酸可代替蛋氨酸 培养基中蛋氨酸的含量低于最适量时,增加正亮 氨酸,头孢菌素C就会增加到含最适蛋氨酸时所 产生的量; 蛋氨酸的含量为最适量时,再增加正亮氨酸,不 能进一步提高头孢菌素C的量。
现在认为蛋氨酸是作为一种调节物对头 孢菌素C的合成起促进作用。
二、选育青霉素生产菌的方法
1、出发菌株的选择,主要是产黄青霉
当一种初级代谢产物是次级代谢产物的前体时,这种初级代谢产物营养缺陷型的回复突 变可能是获得高产菌株的一种有效方法。
如: α-氨基己二酸 、半胱氨酸等缺陷的回复突变均大幅度地提高了青霉素的产量。
5、选育形态突变株 在长期的选育过程中发现:青霉菌在产量提高的同时,菌落直径逐渐变小,菌落表面由平
坦变为褶皱,孢子也逐渐减少。
④ O-琥珀酰高丝氨酸转琥珀酰酶
反馈抑制⑤苏氨酸脱氨酶 阻遏
(二)天冬氨酸族生物合成的代谢调节机制 1、大肠杆菌
在细菌中,虽然天冬氨酸族氨基酸生物合成途径 是相同的,但是其代谢调节机制是多种多样的。 1)大肠杆菌K12(同功酶调节) ①天冬氨酸激酶(三个) ②天冬氨酸-β-半醛脱氢酶(两个) ③DDP合成酶(赖氨酸分支的第一个酶) ④高丝氨酸合成酶(HD)(通向苏氨酸、蛋氨酸分支的 第一个酶)
天冬氨酸激酶Ⅱ 蛋氨酸( R)
天冬氨酸激酶Ⅲ 赖氨酸( E+R) 2、谷氨酸棒杆菌、黄色短杆菌中的代谢 调节机制
天冬氨酸族 (谷氨酸棒
杆菌)
E
二氢吡啶二羧酸 酸
R
六氢吡啶二羧酸
二氨基庚二酸
赖氨酸
天冬氨酸
4-磷酸天冬氨酸
天冬氨酸半醛 E,R
同型丝氨酸
E,R O-琥珀酰同型丝氨酸
胱硫醚 R 同型半胱氨酸 R
乳糖被缓慢水解成单糖的速度正好符合青霉菌生产 期合成青霉素的需要,而不会产生很高浓度的分解产物来抑制青霉素的合成。
(2)青霉素的生物合成与赖氨酸的反馈调节
α –AAA是青霉素和赖 氨酸生物合成的共同 中间体。
赖氨酸能反馈抑制高柠檬 酸合成酶, α –AAA的合 成受阻,减少中间体的供 应,青霉素产量减少。
➢ 高丝氨酸脱氢酶有两种同功酶。
高丝氨酸脱氢酶Ⅰ 苏氨酸( E) 苏氨酸、异亮氨酸(多价R)
高丝氨酸脱氢酶Ⅱ 蛋氨酸( R)
➢ 二氢吡啶-2,6-二羧酸还原酶 赖氨酸(E) ➢O-琥珀酰高丝氨酸转琥珀酰酶 蛋氨酸( R) ➢高丝氨酸激酶 苏氨酸( R )
➢ 天冬氨酸激酶有三种同功酶。
天冬氨酸激酶Ⅰ 苏氨酸( E) 苏氨酸和异亮氨酸(多价R)