硼氢化钠体系作还原剂对羰基的还原

N 2酰基 2α2氨基酸则被还原为 N2烷基 2α2氨基 醇 , 产 率 64% ～83%。与 Bhaskar等报道的不一致 ,酰基也被还原 ,即 使降低温度 、时间或者还原剂用量 ,也观察不到有 N 2酰基氨 基醇的生成 ,并且产物的产率会降低 。
( S) 212(叔 2丁氧基羰基 ) 222叔 2丁基 232甲基 21, 32咪唑烷 基 242酮被还原为 ( S) 212(叔 2丁氧基羰基 ) 222叔 2丁基 232甲基 2 1, 32咪唑烷 , N 2Boc基团不被还原 ,产率为 61%。而后者是在 不对称路线合成 2, 32二氨基丙酸的有用模板 [3 ] 。
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广 东 化 工
2005年第 3期
硼氢化钠体系作还原剂对羰基的还原
罗枝伟 ,张逸伟 ,林东恩
(华南理工大学 化学科学学院 ,广东 广州 510641)
[摘 要 ]羧酸的还原是有机化学中的重要反应 。羰基在一般条件下不易被化学还原剂还原 。硼氢化钠作 为还原剂选择性好 ,性质温和 ,且价格低廉 ;它在工业上得到广泛的应用 。本文拟对硼氢化钠作还原剂对羰基的 还原作一介绍 。
NaBH4 2CuSO4 体系比单独的硼氢化钠具有更强的还原 能力 ,可以还原多种官能团 。 Yoo等发现用 NaBH4 2CuSO4 体 系可以还原酮 ,脂肪酯 ,烯烃 ,腈和脂肪族以及芳香硝基基 团 ,而酰胺 ,脂肪族和芳香族羧酸则不被还原 ;不同的官能团 反应的速度也不同 ,因此可以进行选择性的还原 。在这个体 系下 ,不同基团被还原的顺序如下 :酮 >芳香硝基基团 >脂 肪酯 >脂肪族硝基基团 >腈 >烯烃 。
NaBH4 2CaCl2 体系在 THF2甲苯混合溶剂中 ,于 95℃～ 100℃下反应 ,能够将某些羧酸还原为相应的醇 。其中起还 原作用的是 NaBH4 和 CaCl2 在 THF中形成还原能力较强的 Ca (BH4 ) 2。体系中 Ca (BH4 ) 2 的含量越高 ,则还原反应进行 得越彻底 [13 ] 。
[关键词 ]还原 ;羧酸 ;羰基
羧酸的还原是有机合成的重要反应之一 。在一般情况 下 ,羧酸和大多数还原剂不反应 ,但能被强还原剂 2氢化锂铝 还原成醇 。该还原反应产率较高 ,是还原羧酸最常见的方 法 。但是 ,氢化铝锂能还原多种官能团 ,选择性较差 ;另一方 面 ,氢化铝锂价格昂贵 ,工业上难应用 ;而硼氢化钠作为还原 剂 ,具有使用方便 、价格低廉 、性质温和以及选择性好的特 点 ,使其在工业上得到了广泛的应用 。通常 ,硼氢化钠的还 原活性比较低 ,一般只能还原醛 、酮和亚胺 ,不能还原羧基 , 然而研究开发的硼氢化钠复合体系则可以有效地实现这一 还原 。本文拟对硼氢化钠作还原剂对羰基的还原作一介绍 。
用 NaBH4 2H2 SO4 体系还原 α2氨基酸为相应的氨基醇有 明显的优点 : 1)操作简单 ; 2)价格便宜 ; 3)按比例放大反应不 会引起爆炸 。
3 NaBH4 /M eO H
通常情况下 ,只有在 α位带有羟基 (或者氧基 )取代基
[收稿日期 ]2004 - 12 - 29 [基金项目 ]广东省重点科技攻关项目 (2003C104043) [作者简介 ]罗枝伟 (1980 - ) ,男 ,广东南海人 ,硕士生 ,主要从事有机合成的研究 。
Boc、Cbz、Fmol保护的氨基酸 、取代苯甲醇和苯乙酸等 ,与氰
尿酰氯 、N 2甲基吗啉于 DM F中室温反应 ,随后 NaBH4 还原成 相应的醇 。保护基团不受影响 ,收率 73% ～98%。反应式如
下:
羧酸被氰尿酰氯活化 ,然后在水中被还原成相对应的 醇。
5 NaBH4 /CuSO4 体系 [ 8]
NaBH4 2ZrCl4 试剂体系在在 THF2甲苯混合溶剂中 ,于回 流温度下 ,能够使某些羧酸及其衍生物还原 ,得到相应的高 产率的醇 [14 ] 。
10 NaBH4 /C6 H4 ( O H) 2、NaBH4 /C6 H4 ( O H) 2
/CF3 COO H2NaBH4 / CF3 COO H体系 [ 15]
Santaniello等在 65℃时 ,往 PEG 400中加入硼氢化钠 ,发 现反应体系先是 15m in内放出 1mol等量的氢气 ,然后在 1h 内放出 2mol等量的氢气 ;即使在反应结束以后 ,这个溶液仍 然可以很容易地将酯还原为醇 。在 120℃,反应液变为一个 极为粘稠的液体 ,而且当有溶剂加入的时候 ,会生成非晶态 的沉 淀 , 这 些 沉淀 只 能 用 PEG来 溶 解 。因 此 他 们 推 断 在 65℃时 ,形成了稳定的聚合二烷氧基硼氢化钠中间体 [ BH2 (OR ) 2 ]2, (OR ) 2 = 2OCH2 CH2 2(OCH2 CH2 ) 6 CH2 CH2O 2,这个 中间体的反应活性比单独的硼氢化钠要高 。
该体系有一定的化学选择性 ,酯基和羧基共存时只还原 羧基 ;芳香族羧酸的还原产率较低 ,如苯甲酸还原为苯甲醇 的产率仅为 20% ,当苯甲酸与癸酸共存时 ,只有癸酸被还原 为相应的醇 。
11 NaBH4 / BO P试剂 [ 16]
硼氢化钠与强的质子酸或路易斯酸组成的复合体系虽 然能有效地还原羧酸为醇 ,但往往双键 、酰胺 、腈和环氧基也
Suseela 等 研 究 了 NaBH4 /C6 H4 ( OH ) 2、NaBH4 /C6 H4 (OH) 2 /CF3 COOH、NaBH4 / CF3 COOH 三体系对羧酸的还原
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受影响 ,由此带来的选择性问题限制了它在有机合成中的应 用。
M cGeary研究了用 BOP试剂 [ benzotriazo212yloxytris( dim2 ethylam ino) phosphonium hexafluorophosphate ]、D IPEA (N , N 2二 异丙基乙胺 )和硼氢化钠一步将一系列羧酸还原为醇的反 应 。结果表明 :该体系还原能力很强 ,对脂肪酸 、芳香酸 、N 2 保护的氨基酸以及高位阻酸 (如金刚烷基甲酸 )都能高产率 地使其还原 。 2NO2、2CN、2COOR、2X、2N3 等基团对该试剂很 稳定 ,但对肉桂酸的还原反应表明 ,与羟基共轭的双键将被 部分还原 。
M elancthon[6 ]等研究了简单杂环 、芳香族和脂肪族的羧 酸酯与硼氢化钠的反应 。研究结果表明 :室温下 ,在硼氢化 钠 2甲醇体系中 ,这些饱和或不源自文库和的羧酸酯被还原的程度 取决于硼氢化钠的用量 。在硼氢化钠过量 10 倍的情况下 ,
32(4′2吡啶基 ) 2丙烯酸酯被还原为相应的 32( 4′2吡啶基 ) 2丙
醇 ,转化率为 91% ; 5 倍过量的情况下 ,转化率只有 54% ; 2
倍过量的情况下只有 8%。
该体系的特点是反应快 ,条件温和 ,但选择性一般 ,而且
需要消耗大量原料 (硼氢化纳一般需要过量 10倍左右 ) 。
4 Na BH4
/(
CNC l)
[ 7] 3
氰尿酰氯 与 硼 氢 化 钠 可 以 温 和 地 还 原 羧 酸 成 醇 。N 2
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或者醇的部分带有拉电子基团的酯类才会被硼氢化钠还原 。 M andal[5 ]等经过研究后发现 : 在 0 ～5℃, NaBH4 2M eOH 体系 可以很容易地还原在 α位带有 N 2烷基 2N 2酯酰基 (或者硫酰 基 )官能团的酯 ,产率达 74% ～98%。当用这个体系对 22氧 代吡咯琳进行还原时 ,酯基被还原为醇 ,而双键则不受影响 。 甲醇可以用乙二醇或者醋酸代替 ,但不能用疏质子溶剂 (如 酯 、二甘醇二甲醚或者 DM SO )代替 ;由此 M andal等推断起还 原作用的是烷氧基或酰氧基硼氢化物 。
N aBH4
R1 2COOR2 t2BuOH2MeOH R1 CH2 2OH + HOR2
9 NaBH4 /A lC l3、NaBH4 /CaC l2、NaBH4 / ZrC l4 体系
硼氢化钠的还原活性比较低 ,加入三氯化铝可以有效地 提高其还原性 。Herbert等 [12 ]发现以二甘醇二甲醚作溶剂 , NaBH4 2A lCl3 可以快速地把酯 、内酯和羧酸还原为相应的醇 , 腈类还原为相应的胺 。该体系不能还原羧酸的钠盐和硝基 , 因此对不同的酯可以进行选择性地还原 。
8 NaBH4 / t2BuO H /M eO H[ 11]
一般来说 ,当酯类带有其它官能团 (比如酰胺 、羧酸或 腈 )的时候 ,想要把它选择性地还原是比较困难的 。 Soai等 发现 NaBH4 2t2BuOH 2M eOH体系可以选择性地还原酯为相应 的醇 ,而酰胺 、羧酸和腈则不被还原 。实验的一般操作是把 酯和硼氢化钠的叔丁醇混合液加热到回流 ,然后缓慢地滴加 甲醇溶液 ,产率达 78% ～91%。反应式如下 :
该方法的特点是能把氨基酸还原为相应的光学纯的氨 基醇 ,而且得到的粗产物都是基本无色的 ,在大多数情况下 无需进一步提纯 。
2 NaBH4 / H2 SO4
Abiko等 [4 ]研究了该还原体系对颉氨酸等八种氨基酸的 还原反应 ,反应温度控制在 20℃,产率达 81% ～98%。同样 地 , H2 SO4 可用 HC l、M e I、M e2 SO4、M eOTs代替 ,产率达 56% ～88 % 。
上述的还原反应历程如下 :
该反应的特点是反应快 ,产率高 ,操作大都在常温下进 行 ,有较好的化学选择性 ,当两种官能团共存时 ,还原反应在 0℃下进行即可选择性地还原 。在 Bhaskar等人研究的基础 上 ,M cKennon[2 ]等发现 NaBH4 - I2 体系也能够直接还原氨 基酸 。α2氨基酸被还原为相应的 α2氨基醇 ,产率在 45% ～ 94% ;天冬酰胺酸和谷氨酸的还原反应较难进行 ,可能是因 为生成的产物具有较高的水溶性所导致 。
6 NaBH4 / PEG 400体系
Santaniello[9 ]等研究了在 65℃下 ,脂肪族和芳香族羧酸 酯在 NaBH4 2PEG 400体系中的还原反应 。经过 10h的反应 时间 ,大多数羧酸酯被还原为相应的醇类 ,不饱和的羧酸酯 被还原为饱和醇 ; 42溴苯甲酸乙酯被还原为 42溴苯甲醇 ,而 22溴十四酸乙酯则先还原为 22溴十四醇 ,然后被还原为十四 醇 ;即使延长反应时间 ,对氨基和对羟基苯甲酸乙酯 、32甲氧 基 242羟基苯甲酸乙酯也不发生还原反应 。
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效果 ,研究结果表明 :当脂肪族羧酸与硼氢化钠和邻苯二酚 的摩尔比为 1 ∶2 ∶2 的 时 候 , 羧 酸 的 还 原 产 率 是 47% ～ 49% ;当脂肪族羧酸 、硼氢化钠 、邻苯二酚 、三氟乙酸的摩尔 比为 1 ∶2 ∶2 ∶1 的时候 ,还原产率大幅度提高 ,达 87% ～ 94% ;当脂肪族羧酸 、硼氢化钠 、三氟乙酸的摩尔比为 1 ∶1 ∶ 1时 , 壬 酸 和 癸 酸 还 原 为 相 应 的 醇 的 产 率 分 别为 93%和 95%。
1 NaBH4 / I2 体系
硼氢化纳与碘组成的还原体系是还原羧酸的优良试剂 。 Bhaskar[1 ]等研究了通常的一元酸 、α、β不饱和酸 、羧酸酯以 及二元酸与 NaBH4 2I2 体系的还原反应 。实验的一般操作是 把硼氢化钠的四氢呋喃悬浮液加入到羧酸中 ,等体系放出氢 气后再加入碘 。研究结果表明 :上述的一元酸被还原的产率 可达 92% ～98% ;α、β不饱和酸被还原为相应的 α、β不饱 和醇 ,双键不被还原 ;羧基和酯基共存时只有羧基被还原 ,即 使两者取代位置距离很近也一样 。
7 NaBH4 /DM SO 体系
W ann[10 ]等在研究 NaBH4 2DM SO 体系的还原作用时发 现 ,在甲基磺酸存在的条件下 ,该还原体系能有效地把脂肪 族或芳香族的羧酸酰胺还原为相应的一级胺 、二级胺或者三
级胺 ;脂肪族羧酸和它们的酯则还原为相应的初级醇 。该反 应的机理可能是甲基磺酸能够使羰基上的氧质子化 ,从而有 利于酰胺的还原 。