线粒体遗传病
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线粒体遗传病
线粒体遗传病简介线粒体遗传病是一类由线粒体异常导致的遗传疾病，通常会影响身体的能量产生和细胞功能。
线粒体是细胞内的一个细小器官，负责生产细胞所需的能量（ATP）。
线粒体有自己的DNA，其中编码了一小部分参与线粒体功能的蛋白质。
线粒体遗传病可以通过遗传给下一代，也可以在个体发生随机突变时产生。
线粒体结构和功能线粒体是细胞的动力中心，它们是细胞内的能量生产工厂。
线粒体提供细胞所需的大部分ATP，以供细胞的各种生化反应和功能运作。
线粒体有自己的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。
mtDNA是环状的，由37个基因编码，其中包括13个编码蛋白质、22个编码转运RNA和2个编码核糖体RNA。
这些蛋白质参与线粒体内的能量产生，并与细胞核中编码的蛋白质相互协作。
线粒体遗传病可能是由于mtDNA中的突变导致的。
这些突变可以影响线粒体蛋白质的功能，进而影响细胞的能量产生和其他线粒体相关功能。
线粒体遗传病的类型线粒体遗传病有多种不同的类型，其临床表现和症状也有很大的变化。
下面是一些常见的线粒体遗传病类型：韦尔尼柯-霍夫综合征韦尔尼柯-霍夫综合征是一种常见的线粒体疾病，具有多系统受累的表现。
病人通常会表现为进行性视力丧失、耳聋、心肌病、神经肌肉病等症状。
米尔瓦-格拉斯病米尔瓦-格拉斯病是一种罕见的线粒体疾病，主要影响心血管和神经系统。
症状可能与心肌病、运动障碍和智力障碍有关。
卡尼特-鲍尔病卡尼特-鲍尔病是一种遗传性神经肌肉病，病人通常会表现为进行性肌无力、运动障碍和呼吸衰竭等症状。
增生性肌病增生性肌病是一类由线粒体DNA突变导致的肌无力病。
这些突变会导致肌肉的进行性退化和功能障碍。
线粒体遗传病的诊断和治疗线粒体遗传病的诊断通常涉及以下几个方面：1.临床症状评估：医生会根据病人的症状和体征进行初步评估，如视力丧失、肌肉无力、心脏问题等。
2.实验室检测：通过检测血液、尿液或其他组织的线粒体功能和结构指标来帮助诊断，如乳酸、丙酮酸和氨基酸水平的测定，线粒体DNA的测序等。
线粒体遗传病
二、常见线粒体遗传病
1、Leber遗传性视神经病（Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON）
又称Leber病。其主要病变为视神经退行性变，发病较 早，表现为急性亚急性视力减退，视神经坏死导致中心视 野迅速丧失最明显。此病发病机制一般认为是由于 mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸→组氨酸（多见）
线粒体突变所表现出的临床特征： 除了少数疾病只影响单一组织器官外 （例如Leber遗传性视神经病），多数线粒 体病表现为多种组织器官的功能失调，主要 累及神经系统和肌肉组织，总体上线粒体病 多发于幼年晚期和成年期。 线粒体病一般表现：上睑下垂，近端 肌病，心肌病，痴呆，突发的不能控制的肌 肉收缩，视神经萎缩，失明，耳聋，运动不 耐性，贫血，糖尿病和大脑供血异常。
MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴破碎红肌纤维病，是
一种罕见的、异质性母系遗传病，具有多系统紊乱的症状。
听力丧失-共济失调和肌阵挛综合征 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成 红色，—破碎红纤维）。
大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。
大部分MERRF病例主要为mtDNA第8344位点上A突变为G，
肌、心脏和肝脏更容易受到mtDNA突变的影响，其中脑、
骨骼肌、心肌、肾、肝对ATP依赖性依次下降）
女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种
程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向 下代传递。
6、 mtDNA的突变率很高。 是核突变率的10-20倍，这种高突变率造成个体 mtDNA差异极大，任何两个人的mtDNA，都存在 4/1000bp的差异。 运用于亲子鉴定、法医和犯罪学方面 体育科学：运动能力的遗传学研究和运动员选材。 由于有害突变遭受选择而被消除，故mtDNA虽然 普遍但是线粒体遗传病却不常见。
第四章线粒体遗传病【共33张PPT】
（五）mtDNA的密码子不同于通用密码子
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；
线粒体遗传病
通过对线粒体基因组进行测序，可以准确识别出 线粒体DNA中的突变，为疾病的诊断和治疗提供 依据。
高通量筛查技术的应用
高通量筛查技术能够同时检测多个样本，提高了 筛查效率，有助于线粒体遗传病的大规模筛查和 早期诊断。
新型治疗策略探索
基因治疗
基因治疗是线粒体遗传病治疗领域的研究热点，通过向患 者体内导入正常的线粒体基因或修复突变基因，以达到治 疗疾病的目的。
线粒体遗传病
演讲人:
日期：
目录
CONTENCT
• 线粒体遗传病概述 • 线粒体结构与功能 • 线粒体肌病 • 线粒体脑肌病 • 遗传咨询与产前诊断 • 研究进展与未来方向
01
线粒体遗传病概述
定义与发病机制
定义
线粒体遗传病是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构 和功能障碍，ATP合成不足所引起的一组遗传性疾病。
病例分享与讨论
病例分享
某患者因肌无力、肌萎缩等症状就诊， 经肌肉活检和基因检测确诊为线粒体肌 病。经过药物治疗、运动疗法和饮食疗 法等综合治疗后，患者的症状得到一定 程度的改善。
VS
病例讨论
针对该病例，医生们就线粒体肌病的诊断 、治疗及预后评估等方面进行了深入讨论 。大家一致认为，对于线粒体肌病等遗传 性疾病，应加强科普宣传，提高公众对这 类疾病的认识和重视程度，以便更好地帮 助患者及其家庭应对疾病带来的挑战。
预后评估
线粒体遗传病的预后因病情严重程度、治疗及时与否等因素而异。一般来说，早 期发现、及时治疗可改善患者的预后。同时，患者的心理状况、家庭支持等也对 预后产生重要影响。
02
线粒体结构与功能
线粒体基本结构
外膜
平滑的膜结构，主要起界限作用，含有孔蛋白可允 许某些分子通过。
高通量筛查技术的应用
高通量筛查技术能够同时检测多个样本，提高了 筛查效率，有助于线粒体遗传病的大规模筛查和 早期诊断。
新型治疗策略探索
基因治疗
基因治疗是线粒体遗传病治疗领域的研究热点，通过向患 者体内导入正常的线粒体基因或修复突变基因，以达到治 疗疾病的目的。
线粒体遗传病
演讲人:
日期：
目录
CONTENCT
• 线粒体遗传病概述 • 线粒体结构与功能 • 线粒体肌病 • 线粒体脑肌病 • 遗传咨询与产前诊断 • 研究进展与未来方向
01
线粒体遗传病概述
定义与发病机制
定义
线粒体遗传病是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构 和功能障碍，ATP合成不足所引起的一组遗传性疾病。
病例分享与讨论
病例分享
某患者因肌无力、肌萎缩等症状就诊， 经肌肉活检和基因检测确诊为线粒体肌 病。经过药物治疗、运动疗法和饮食疗 法等综合治疗后，患者的症状得到一定 程度的改善。
VS
病例讨论
针对该病例，医生们就线粒体肌病的诊断 、治疗及预后评估等方面进行了深入讨论 。大家一致认为，对于线粒体肌病等遗传 性疾病，应加强科普宣传，提高公众对这 类疾病的认识和重视程度，以便更好地帮 助患者及其家庭应对疾病带来的挑战。
预后评估
线粒体遗传病的预后因病情严重程度、治疗及时与否等因素而异。一般来说，早 期发现、及时治疗可改善患者的预后。同时，患者的心理状况、家庭支持等也对 预后产生重要影响。
02
线粒体结构与功能
线粒体基本结构
外膜
平滑的膜结构，主要起界限作用，含有孔蛋白可允 许某些分子通过。
线粒体遗传病
医学遗传学
第七章 线粒体疾病的遗传
整理ppt
1
本章节重点
掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、 阈值效应等基本概念
掌握线粒体DNA结构和遗传特点 ❖ 熟悉线粒体基因组和核基因组的关系 ❖ 了解线粒体病的类型及遗传机制
整理ppt
2
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
野生型mtDNA和突变型mtDNA
整理ppt
13
三、阈值效应
异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功 能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能 量供给减少。
整理ppt
14
能量
中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏
无数次分裂后？
细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
19
突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细 胞中逐渐累积。形成只有突变型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
20
第十二章 线粒体疾病
第一节 线粒体疾病的分类
生化分类
底物转运缺陷 底物利用缺陷 Krebs循环缺陷 电子传导缺陷 氧化磷酸化偶联缺陷
电镜下的线粒体
整理ppt
5
mtDNA的结构特征
人 mtDNA 是 一 个长为16,569 bp的 双链闭合环状分子， 外环含G较多，称 重链(H链)，内环含 C 较 多 ， 称 轻 链 (L 链)。
整理ppt
6
mtDNA结构紧凑， 没有启动子和内含子， 缺少终止密码子，仅以 U或UA结尾。
基因间隔区只有 87bp，占mtDNA总长度 的的0.5%。有两段非编 码区
第七章 线粒体疾病的遗传
整理ppt
1
本章节重点
掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、 阈值效应等基本概念
掌握线粒体DNA结构和遗传特点 ❖ 熟悉线粒体基因组和核基因组的关系 ❖ 了解线粒体病的类型及遗传机制
整理ppt
2
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
野生型mtDNA和突变型mtDNA
整理ppt
13
三、阈值效应
异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功 能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能 量供给减少。
整理ppt
14
能量
中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏
无数次分裂后？
细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
19
突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细 胞中逐渐累积。形成只有突变型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
20
第十二章 线粒体疾病
第一节 线粒体疾病的分类
生化分类
底物转运缺陷 底物利用缺陷 Krebs循环缺陷 电子传导缺陷 氧化磷酸化偶联缺陷
电镜下的线粒体
整理ppt
5
mtDNA的结构特征
人 mtDNA 是 一 个长为16,569 bp的 双链闭合环状分子， 外环含G较多，称 重链(H链)，内环含 C 较 多 ， 称 轻 链 (L 链)。
整理ppt
6
mtDNA结构紧凑， 没有启动子和内含子， 缺少终止密码子，仅以 U或UA结尾。
基因间隔区只有 87bp，占mtDNA总长度 的的0.5%。有两段非编 码区
第06章-线粒体遗传病
mtDNA结构 16569 bp
MELAS患者脑部病 变
（五）链霉素耳毒性耳聋（OMIM # 580000）
1993年，Prezant等通过3个母系遗传的 氨基糖甙类抗生素致聋（aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAID）家 系的研究，首次报道mtDNA编码的 12SrRNA基因1555位点A→G的突变。
Complex Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Subunits 41 4 11 13
Nuclear 34 4 10 10
mtDNA 7 0 1 3
ATPase
14
12
2
合计
87
70
13
（二）线粒体基因组所用的遗传密码
和通用密码不完全等同
Codon UGG UGA AGG AGA AUG AUA
Universal code Trp Stop Arg Arg Met Ile
mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白 质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质 都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经 特定转运方式进入线粒体 。
mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒 体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA 和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代 谢调节。
线粒体的半自主性
• 帕金森病(Parkinson disease) • 肿瘤 • 糖尿病 • 冠心病 • 衰老
帕金森病患者脑和脊髓发生 神经元退性变性,丢失。
巴金和陈景润都 是帕金森病患者
一个母系遗传的非综合征耳聋家系
衰老
三、核DNA编码的线粒体遗传病
由核基因突变导致的线 粒体功能损害比较少见， 但是目前这种缺陷的发生 率在逐渐增加。nDNA改 变引起的遗传疾病主要表 现为线粒体功能障碍，呈 孟德尔遗传方式。
第八章线粒体疾病ppt课件
熟悉： 线粒体遗传病的传递和发病规律；mtDNA的阈值 效应
了解： 线粒体的结构，线粒体疾病的分类。
人线粒体的结构
每个线粒体可含2－10条DNA链， 单个细胞内可存在多个线粒体。
线粒体的核糖体与原核生物相似， 对一些抗生素敏感，
线粒体可能是细胞内处于共生状态 的微生物独立进化而来
Lynn Margulis
线粒体的复制、转录、翻译都不依赖于细胞核DNA, 但 是
细胞核和线粒体在功能上相互依赖。
人线粒体DNA的结构
7445A>G
Reid et al, 1994
7510T>C
Tiranti et al, 1995
核基因突变引起的线粒体疾病
大量的参与线粒体功能活动的蛋白质是由核基因编码。 如，氧化磷酸化过程：≧69基因；线粒体编码其中13个。
每一个核DNA编码的线粒体蛋白在其N－末端通常有数十 个氨基酸组成的序列—靶序列。后者结合在线粒体外膜的 受体上，后者促使蛋白质从外膜进入膜间隙或进入基质，行 使诸多的功能：分子转运，底物代谢，氧化磷酸化，线粒体 DNA复制，维持DNA结构的稳定。 参与线粒体功能活动的细胞核基因突变可导致相应线粒体功 能的异常
Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性
在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有 18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一： MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、 MTND6*LHON14484C， LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变 线粒体DNA的阈值水平 70%。
线粒体遗传病名词解释医学遗传学
线粒体遗传病名词解释医学遗传学线粒体遗传病是由线粒体基因突变引起的一类遗传病。
线粒体是细胞内的一种器官，它担负着产生能量的重要功能，而线粒体基因的突变则会影响到线粒体的功能，从而导致一系列疾病。
线粒体遗传病具有母系遗传特点，即由母亲传递给下一代。
因为精子中的线粒体只有很少的个数，而卵细胞中含有丰富且重要的线粒体，因此线粒体病毒的传递主要与母亲有关。
线粒体病比较罕见，但影响严重且无法治愈，导致心脏病、肌肉病、失明等严重疾病。
目前已有一些研究表明，将健康的线粒体基因插入到患者的生殖细胞中，可避免线粒体病的遗传。
在临床实践中，一些病人可以通过饮食、运动等生活方式干预，降低线粒体病复发风险，或通过药物治疗，缓解疾病进展。
此外，科学家正在寻求新的治疗方法，包括基因编辑等技术，为线粒体病研究开拓了新的方向。
线 粒 体 遗 传 病
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
（二）、遗传学基础
绝大部分病例是一种tRNA基因发生点突变的结果：
MTTK*MERRF8344G
MT表示线粒体基因突变， T代表转运RNA， K表示赖氨酸， 8344G表示该基因8344碱基位置的鸟嘌呤变异
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
发生在转运RNA基因的这种突变影响了整个线
线 粒 体
电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成， 它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递 电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取 氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。
线 粒 体
人线粒体呼吸链复合体
复合体 名称 亚单位数
复合体Ⅰ
复合体Ⅱ 复合体Ⅲ
NADH－泛醌还原酶
核基因突变引起电子传递链缺陷
引起电子传递链缺陷的
核基因突变主要发生在复
合体Ⅰ和复合体Ⅱ，通常 引起儿童期严重的神经系 统疾病。 如： NDUFS4基因突变
线粒体蛋白输入缺陷
丙酮酸脱羧酶：参 与构成丙酮酸脱氢 酶复合体，是由两 个α亚单位和两个β 亚单位组成的四聚 体。 丙酮酸脱羧酶前体 •成熟形式的蛋白质
线 粒 体 遗 传 病
华西基础医学与法医学院
法医物证教研室 颜 静
重要事件
1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体， 线 称为生物芽体（bioblast） 粒 体 1897年,Benda将其命名为线粒体 （mitochondria） 线
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10 －20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体 基因组中的任何碱基都可能发生突变。
《医学遗传学》第九章 线粒体遗传病
第九章线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。
1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。
1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。
线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。
第一节线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。
如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。
2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。
若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。
②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。
组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。
3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。
因受精卵中无精子的细胞质。
②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。
一、线粒体遗传病(一)MERRF综合征(MIM545000)MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。
一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。
1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。
2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。
《医学遗传学》课件 第四章 线粒体病 ppt
相关基因 tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNAIle tRNAAsn tRNALys tRNALys tRNAPro A6 ND4 ND1 ND1 COX1 ND6 Cyt6
表
型
MELAS
PEO
NIDDM/耳聋
第四章 线粒体遗传病 （mitochondrial diseases）
线粒体
➢一个细胞有多个线粒体 ➢一个线粒体有多个DNA分子 ➢主要功能为合成ATP
线粒体基因组
人类的mtDNA编 码13条多肽链、22 种tRNA和2种 rRNA。13种蛋白 质均是呼吸链酶复 合物的亚单位。
16 569 bp
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病
心肌病
肌病(PEO)
MERRF
MERRF/MELAS
肌病
NARP/LEIGH
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
mtDNA缺失、重复导致的疾病
1．Kearns-Sayre综合征(KSS) 2．Pearson-骨髓/胰腺综合征 3．线粒体心肌病 4．帕金森病 5． Alzheimer病 6．非胰岛素依赖型糖尿病
➢临床表现：中剂量氨基糖苷类抗生素致听力丧失 ➢分子基础：12S rRNA基因1555 A → G突变； ➢致病机理：氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体
ATP的产生。
常用氨基糖苷类抗生素：
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星
巴金和陈景润都是帕金森病患者
黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变，部分存活的神经元内 出现Lewy体。
线粒体遗传病介绍
未来发展趋势预测
深入研究发病机制
随着遗传学、生物化学等学科 的不断发展，对线粒体遗传病 的发病机制将会有更深入的研 究。
新型治疗方法的研发
未来可能会涌现出更多针对线 粒体遗传病的新型治疗方法， 如基因治疗、细胞治疗等。
加强遗传咨询和筛查
随着公众对线粒体遗传病认知 度的提高，遗传咨询和筛查工 作将会得到更广泛的开展。
产前诊断和选择性流产政策解读
产前诊断的重要性
产前诊断可以在胎儿出生前对其是否 患有线粒体遗传病进行准确诊断，为 家庭提供科学的决策依据。
选择性流产政策
针对产前诊断出患有严重线粒体遗传 病的胎儿，家庭可以选择终止妊娠， 以避免遗传病患儿的出生。但这一政 策需在医生建议和指导下进行，确保 合法性和安全性。
THANK YOU
感谢聆听
遗传咨询流程和内容
遗传咨询流程
遗传咨询通常包括收集家族史、临床检查、 基因检测和遗传风险评估等步骤，以帮助家 庭了解线粒体遗传病的发病风险和预防措施 。
遗传咨询内容
遗传咨询的内容主要包括解释线粒体遗传病 的发病机制、介绍相关基因检测技术和方法 、评估家庭成员的发病风险以及提供针对性 的预防和治疗建议等。通过遗传咨询，家庭 可以更好地了解线粒体遗传病，并采取相应 的措施降低风险。
生物信息学分析
利用生物信息学方法对测序数 据进行分析和解读，有助于确 定致病突变并预测其对蛋白质 功能的影响。
05
预防措施与遗传咨询建议
避免近亲结婚，降低风险
近亲结婚增加遗传病风险
近亲结婚容易导致遗传基因缺陷，从而增加线粒体遗传病等 遗传性疾病的发生风险。
提倡优生优育
避免近亲结婚是优生优育的重要措施之一，有利于降低遗传 病的发生率和提高人口素质。
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核基因突变所致的线粒体病
机制 呼吸链复合物 功能缺陷 装配因子 功能缺陷 基因 NDUSFX NDUFVX SDHA BCS1L SURF1 SCO2 遗传模式 临床表型 AR Leigh 综合征、GRACILE综 合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征、肥厚型心肌病、 神经病变 AR 肥厚型心肌病、Alpers综合征 AR AR AR 线粒体脑肌病、肾小管病、共 济失调 线粒体脑肌病、肾小管病、共 济失调
线粒体基因突变的类型
①点突变：点突变一半以上发生在线粒体tRNA
基因中。典型的线粒体点突变疾病包括 MERRF综合征、MELAS综合征。
②mtDNA重排：mtDNA重排导致从1.3 kb到8
kb不等大片段的缺失。某些神经变性疾病病 人的神经细胞中就带有多个mtDNA缺失突变。
绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。
1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含 有2～10个环状 DNA——mitochondrial DNA （mtDNA）, 位于内膜附近或基质中。 2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16 569bp，
相当于5523个密码子。
3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。
编码2个 rRNA，22个 tRNA 和 13 个与细胞氧化 磷酸化功能有关的蛋白质。 4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因内不 含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区
表现为进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变 性。KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。 患者的线粒体DNA存在结构上的改变，包括大片 段缺失（>1 000 bp）和DNA复制异常。大约三分
之一的KSS病例与4 977 bp缺失有关，并伴随间隔
结构和tRNA基因的缺失。
母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（MIDD）
近完全的失明。通常是两眼同时受累。 9种编
码线粒体蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、 ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至 少有18种错义突变直接或间接地导致该疾病。
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic
neuropathy, LHON）
基因突变：遗传异质性
phosphorylation protein complexes.
由核基因突变所致的线粒体病举例
线粒体蛋白质转运缺陷。
丙酮酸脱氢酶复合物（PHDFA1基因）缺陷。XR。 鸟氨酸转氨酶（OAT基因）缺陷， AR。 底物转运缺陷。 腺嘌呤核苷转运蛋白缺陷。
核基因突变所致的线粒体病
医学遗传学
第十章
线粒体遗传病
线粒体遗传病
线粒体DNA的结构特点与遗传特征 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病
核基因突变导致的线粒体病
1897年发现线粒体
1963年发现mtDNA，1981年发表完整 的人线粒体DNA序列。
人类线粒体基因组mtDNA
mtDNA为16569 bp。它可以由重链（H-）的两 个启动子（IH1, IH2）或轻链（L-）的一个启动子（IL）
没有 约93%
遗传密码
正常密码
AUA:蛋氨酸 ; TGA: 色氨酸 ; AGA
和AGG：终止密码
结合蛋白
组蛋白，核小体非组蛋白
没有组蛋白
遗传模式
复制 转录 重组
孟德尔遗传
DNA聚合酶 每个基因转录 同源重组
母体遗传
DNA聚合酶 全线粒体基因组转录 没有发现群体水平重组
线粒体 DNA 的遗传学特点
①mtDNA的复制具半自主性；
AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体阴性遗传；X—linked：X连 锁遗传
实行转录。所有的启动子和复制起始因子都位于
mtDNA的唯一非编码区D-环。mtDNA编码22个线粒 体tRNA （mt-tRNA），2个线粒体rRNA （mt-rRNA）
和13个蛋白质编码基因（ND1-6; Cytb; COI-III和
ATPase 6, 8）。
人类线粒体基因组mtDNA
人类线粒体基因组的结构特征
域存在基因重叠。
核基因组和线粒体基因组的比较
核基因组
大小 DNA分子数 基因数 约3.2 x 10900个
线粒体基因组
16 569 bp 每个细胞可达数千个 37个
基因密度
内含子 编码DNA
约40 000 bp一个基因
大多基因有 约3%
450 bp一个基因
由线粒体DNA（mtDNA）突变引发的糖尿病约为
1.5％。 大多数MIDD先证者都有母系家族糖尿病史，其中
60%以上表现为tRNALeu（UUR） A3243G突变，其次为
tRNALeu（UUR）的T3264C和T3271C突变。
核基因突变引起的遗传性线粒体疾病
这类疾病的分类较为复杂。这些疾病可以是
COX15
辅酶Q合成缺陷 ATP12 COQ2 PDSS2
核基因突变所致的线粒体病
机制 线粒体运动缺陷 线粒体融合异常 线粒体分裂异常 线粒体自噬异常 基因 KIF5A MFN2 OPA1 DLP1 PINK1 PARKIN 遗传模式 AD AD AD AD AR AR 临床表型 痉挛性截瘫 腓骨肌萎缩症2A型（CMT2A） 视神经萎缩 小头畸形、视神经萎缩、如 酸性酸中毒 帕金森病 帕金森病
mtDNA的阈值效应
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑥突变mtDNA的克隆增殖，即在终末分化细胞， mtDNA突变有增殖优势； ⑦ mtDNA的高突变率，即mtDNA的突变率比核 DNA高10倍～20倍；
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑧mtDNA拷贝数的动态调节，即mtDNA拷贝数受 到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细 胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下， mtDNA拷贝数可以有动态变化。
线粒体基因突变的类型
③mtDNA拷贝数目突变：拷贝数目突变指
mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少， 仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒
或肌肉、肝、肾衰竭的病例。
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic
neuropathy, LHON）
典型的首发症状为视物模糊，随后完全或接
◎1500 mitochondrial proteins; ◎ 74 polypeptides of the oxidative phosphorylation complex; ◎ 200 factors required for the maintenance and
expression of mtDNA or for the assembly of oxidative
•MTND4* G11778A突变约占50%-70%（原发 性突变）； •MTND1* G3460A突变约占15%-25% （原发 性突变）。
线粒体脑肌病、伴乳酸酸中毒及中风样 发作综合征（MELAS）
临床症状：2~10岁起病，阵发性呕吐、癫痫发 作和中风样发作、乳酸酸中毒等；其他表现为 共济失调、视神经萎缩等，病理表现为肌膜下 出现粗糙红纤维。
细胞的10~100个。在这一过程中，细胞选择
性的将带有特定mtDNA的线粒体从卵母细胞 转移到单个成熟卵母细胞，形成遗传瓶颈；
线粒体遗传瓶颈
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑤mtDNA的阈值效应，即突变型与野生型线
粒体DNA的比例决定了细胞是否出现表型 异常。同样，同一线粒体突变在不同个体
导致的症状和症状的严重程度变化较大；
常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X-连锁
遗传。从机制上分类，核基因突变导致的线粒体 疾病包括mtDNA多片段缺失、线粒体mtDNA缺失、 呼吸链亚单位异常、线粒体辅助蛋白异常、CoQ 合成酶基因异常、铁代谢异常、线粒体转运异常、 线粒体融合异常、线粒体分裂异常和线粒体清除 异常等。
线粒体基因组与核基因组之间的相互关系
②线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码 不同； mtDNA 中UGA编码色氨酸，而非终 止信号。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA 就可识别多达48个密码子；
线粒体 DNA 的遗传学特点
③mtDNA为母系遗传；
线粒体 DNA 的遗传学特点
④mtDNA的“遗传瓶颈” 效应，即在发育过程中， 卵母细胞中的约10万个线粒体减至成熟卵母
机制 线粒体DNA 大片段缺失 基因 TP ANT1 TWINKL E POLG 线粒体DNA缺 失 POLG TK2 SUCLA2 DGUOK MPV17 遗传模式 AR 临床表型 线粒体神经肠胃脑肌病 （MNGIE） AD 进行性眼外肌麻痹（PEO） AD,AR 进行性眼外肌麻痹（PEO）、 婴儿型脊髓小脑萎缩 （IOSCA） AD,AR 进行性眼外肌麻痹（PEO）、 SANDO综合征、帕金森病 AR AR AR AR AR Alpers综合征 线粒体肌病（MM）、脊髓 型肌萎缩（SMA） Leigh 综合征 Alpers综合征 Alpers综合征
MTTL1*MELAS 3 243G突变>80%。碱基突变发 生在两个tRNAleu基因中的一个上。线粒体 tRNA leu（UUR）基因内3 252、3 271和3 291位点 上，以及线粒体tRNAVal（MTTV）基因与 COXⅢ（MTCO3）基因突变也导致MELAS综合
征。
慢性进行性外眼肌麻痹（KSS病）