线粒体遗传病
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phosphorylation protein complexes.
由核基因突变所致的线粒体病举例
线粒体蛋白质转运缺陷。
丙酮酸脱氢酶复合物（PHDFA1基因）缺陷。XR。 鸟氨酸转氨酶（OAT基因）缺陷， AR。 底物转运缺陷。 腺嘌呤核苷转运蛋白缺陷。
核基因突变所致的线粒体病
核基因突变所致的线粒体病
机制 呼吸链复合物 功能缺陷 装配因子 功能缺陷 基因 NDUSFX NDUFVX SDHA BCS1L SURF1 SCO2 遗传模式 临床表型 AR Leigh 综合征、GRACILE综 合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征、肥厚型心肌病、 神经病变 AR 肥厚型心肌病、Alpers综合征 AR AR AR 线粒体脑肌病、肾小管病、共 济失调 线粒体脑肌病、肾小管病、共 济失调
由线粒体DNA（mtDNA）突变引发的糖尿病约为
1.5％。 大多数MIDD先证者都有母系家族糖尿病史，其中
60%以上表现为tRNALeu（UUR） A3243G突变，其次为
tRNALeu（UUR）的T3264C和T3271C突变。
核基因突变引起的遗传性线粒体疾病
这类疾病的分类较为复杂。这些疾病可以是
mtDNA的阈值效应
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑥突变mtDNA的克隆增殖，即在终末分化细胞， mtDNA突变有增殖优势； ⑦ mtDNA的高突变率，即mtDNA的突变率比核 DNA高10倍～20倍；
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑧mtDNA拷贝数的动态调节，即mtDNA拷贝数受 到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细 胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下， mtDNA拷贝数可以有动态变化。
域存在基因重叠。
核基因组和线粒体基因组的比较
核基因组
大小 DNA分子数 基因数 约3.2 x 109 bp 生殖细胞：23；体细胞：46 约25000个
线粒体基因组
16 569 bp 每个细胞可达数千个 37个
基因密度
内含子 编码DNA
约40 000 bp一个基因
大多基因有 约3%
450 bp一个基因
•MTND4* G11778A突变约占50%-70%（原发 性突变）； •MTND1* G3460A突变约占15%-25% （原发 性突变）。
线粒体脑肌病、伴乳酸酸中毒及中风样 发作综合征（MELAS）
临床症状：2~10岁起病，阵发性呕吐、癫痫发 作和中风样发作、乳酸酸中毒等；其他表现为 共济失调、视神经萎缩等，病理表现为肌膜下 出现粗糙红纤维。
②线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码 不同； mtDNA 中UGA编码色氨酸，而非终 止信号。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA 就可识别多达48个密码子；
线粒体 DNA 的遗传学特点
③mtDNA为母系遗传；
线粒体 DNA 的遗传学特点
④mtDNA的“遗传瓶颈” 效应，即在发育过程中， 卵来自百度文库细胞中的约10万个线粒体减至成熟卵母
1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含 有2～10个环状 DNA——mitochondrial DNA （mtDNA）, 位于内膜附近或基质中。 2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16 569bp，
相当于5523个密码子。
3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。
编码2个 rRNA，22个 tRNA 和 13 个与细胞氧化 磷酸化功能有关的蛋白质。 4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因内不 含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区
COX15
辅酶Q合成缺陷 ATP12 COQ2 PDSS2
核基因突变所致的线粒体病
机制 线粒体运动缺陷 线粒体融合异常 线粒体分裂异常 线粒体自噬异常 基因 KIF5A MFN2 OPA1 DLP1 PINK1 PARKIN 遗传模式 AD AD AD AD AR AR 临床表型 痉挛性截瘫 腓骨肌萎缩症2A型（CMT2A） 视神经萎缩 小头畸形、视神经萎缩、如 酸性酸中毒 帕金森病 帕金森病
医学遗传学
第十章
线粒体遗传病
线粒体遗传病
线粒体DNA的结构特点与遗传特征 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病
核基因突变导致的线粒体病
1897年发现线粒体
1963年发现mtDNA，1981年发表完整 的人线粒体DNA序列。
人类线粒体基因组mtDNA
mtDNA为16569 bp。它可以由重链（H-）的两 个启动子（IH1, IH2）或轻链（L-）的一个启动子（IL）
常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X-连锁
遗传。从机制上分类，核基因突变导致的线粒体 疾病包括mtDNA多片段缺失、线粒体mtDNA缺失、 呼吸链亚单位异常、线粒体辅助蛋白异常、CoQ 合成酶基因异常、铁代谢异常、线粒体转运异常、 线粒体融合异常、线粒体分裂异常和线粒体清除 异常等。
线粒体基因组与核基因组之间的相互关系
细胞的10~100个。在这一过程中，细胞选择
性的将带有特定mtDNA的线粒体从卵母细胞 转移到单个成熟卵母细胞，形成遗传瓶颈；
线粒体遗传瓶颈
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑤mtDNA的阈值效应，即突变型与野生型线
粒体DNA的比例决定了细胞是否出现表型 异常。同样，同一线粒体突变在不同个体
导致的症状和症状的严重程度变化较大；
机制 线粒体DNA 大片段缺失 基因 TP ANT1 TWINKL E POLG 线粒体DNA缺 失 POLG TK2 SUCLA2 DGUOK MPV17 遗传模式 AR 临床表型 线粒体神经肠胃脑肌病 （MNGIE） AD 进行性眼外肌麻痹（PEO） AD,AR 进行性眼外肌麻痹（PEO）、 婴儿型脊髓小脑萎缩 （IOSCA） AD,AR 进行性眼外肌麻痹（PEO）、 SANDO综合征、帕金森病 AR AR AR AR AR Alpers综合征 线粒体肌病（MM）、脊髓 型肌萎缩（SMA） Leigh 综合征 Alpers综合征 Alpers综合征
近完全的失明。通常是两眼同时受累。 9种编
码线粒体蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、 ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至 少有18种错义突变直接或间接地导致该疾病。
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic
neuropathy, LHON）
基因突变：遗传异质性
MTTL1*MELAS 3 243G突变>80%。碱基突变发 生在两个tRNAleu基因中的一个上。线粒体 tRNA leu（UUR）基因内3 252、3 271和3 291位点 上，以及线粒体tRNAVal（MTTV）基因与 COXⅢ（MTCO3）基因突变也导致MELAS综合
征。
慢性进行性外眼肌麻痹（KSS病）
实行转录。所有的启动子和复制起始因子都位于
mtDNA的唯一非编码区D-环。mtDNA编码22个线粒 体tRNA （mt-tRNA），2个线粒体rRNA （mt-rRNA）
和13个蛋白质编码基因（ND1-6; Cytb; COI-III和
ATPase 6, 8）。
人类线粒体基因组mtDNA
人类线粒体基因组的结构特征
没有 约93%
遗传密码
正常密码
AUA:蛋氨酸 ; TGA: 色氨酸 ; AGA
和AGG：终止密码
结合蛋白
组蛋白，核小体非组蛋白
没有组蛋白
遗传模式
复制 转录 重组
孟德尔遗传
DNA聚合酶 每个基因转录 同源重组
母体遗传
DNA聚合酶 全线粒体基因组转录 没有发现群体水平重组
线粒体 DNA 的遗传学特点
①mtDNA的复制具半自主性；
表现为进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变 性。KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。 患者的线粒体DNA存在结构上的改变，包括大片 段缺失（>1 000 bp）和DNA复制异常。大约三分
之一的KSS病例与4 977 bp缺失有关，并伴随间隔
结构和tRNA基因的缺失。
母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（MIDD）
AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体阴性遗传；X—linked：X连 锁遗传
◎1500 mitochondrial proteins; ◎ 74 polypeptides of the oxidative phosphorylation complex; ◎ 200 factors required for the maintenance and
expression of mtDNA or for the assembly of oxidative
线粒体基因突变的类型
①点突变：点突变一半以上发生在线粒体tRNA
基因中。典型的线粒体点突变疾病包括 MERRF综合征、MELAS综合征。
②mtDNA重排：mtDNA重排导致从1.3 kb到8
kb不等大片段的缺失。某些神经变性疾病病 人的神经细胞中就带有多个mtDNA缺失突变。
绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。
线粒体基因突变的类型
③mtDNA拷贝数目突变：拷贝数目突变指
mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少， 仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒
或肌肉、肝、肾衰竭的病例。
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic
neuropathy, LHON）
典型的首发症状为视物模糊，随后完全或接
由核基因突变所致的线粒体病举例
线粒体蛋白质转运缺陷。
丙酮酸脱氢酶复合物（PHDFA1基因）缺陷。XR。 鸟氨酸转氨酶（OAT基因）缺陷， AR。 底物转运缺陷。 腺嘌呤核苷转运蛋白缺陷。
核基因突变所致的线粒体病
核基因突变所致的线粒体病
机制 呼吸链复合物 功能缺陷 装配因子 功能缺陷 基因 NDUSFX NDUFVX SDHA BCS1L SURF1 SCO2 遗传模式 临床表型 AR Leigh 综合征、GRACILE综 合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征 AR Alpers综合征、肥厚型心肌病、 神经病变 AR 肥厚型心肌病、Alpers综合征 AR AR AR 线粒体脑肌病、肾小管病、共 济失调 线粒体脑肌病、肾小管病、共 济失调
由线粒体DNA（mtDNA）突变引发的糖尿病约为
1.5％。 大多数MIDD先证者都有母系家族糖尿病史，其中
60%以上表现为tRNALeu（UUR） A3243G突变，其次为
tRNALeu（UUR）的T3264C和T3271C突变。
核基因突变引起的遗传性线粒体疾病
这类疾病的分类较为复杂。这些疾病可以是
mtDNA的阈值效应
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑥突变mtDNA的克隆增殖，即在终末分化细胞， mtDNA突变有增殖优势； ⑦ mtDNA的高突变率，即mtDNA的突变率比核 DNA高10倍～20倍；
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑧mtDNA拷贝数的动态调节，即mtDNA拷贝数受 到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细 胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下， mtDNA拷贝数可以有动态变化。
域存在基因重叠。
核基因组和线粒体基因组的比较
核基因组
大小 DNA分子数 基因数 约3.2 x 109 bp 生殖细胞：23；体细胞：46 约25000个
线粒体基因组
16 569 bp 每个细胞可达数千个 37个
基因密度
内含子 编码DNA
约40 000 bp一个基因
大多基因有 约3%
450 bp一个基因
•MTND4* G11778A突变约占50%-70%（原发 性突变）； •MTND1* G3460A突变约占15%-25% （原发 性突变）。
线粒体脑肌病、伴乳酸酸中毒及中风样 发作综合征（MELAS）
临床症状：2~10岁起病，阵发性呕吐、癫痫发 作和中风样发作、乳酸酸中毒等；其他表现为 共济失调、视神经萎缩等，病理表现为肌膜下 出现粗糙红纤维。
②线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码 不同； mtDNA 中UGA编码色氨酸，而非终 止信号。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA 就可识别多达48个密码子；
线粒体 DNA 的遗传学特点
③mtDNA为母系遗传；
线粒体 DNA 的遗传学特点
④mtDNA的“遗传瓶颈” 效应，即在发育过程中， 卵来自百度文库细胞中的约10万个线粒体减至成熟卵母
1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含 有2～10个环状 DNA——mitochondrial DNA （mtDNA）, 位于内膜附近或基质中。 2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16 569bp，
相当于5523个密码子。
3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。
编码2个 rRNA，22个 tRNA 和 13 个与细胞氧化 磷酸化功能有关的蛋白质。 4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因内不 含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区
COX15
辅酶Q合成缺陷 ATP12 COQ2 PDSS2
核基因突变所致的线粒体病
机制 线粒体运动缺陷 线粒体融合异常 线粒体分裂异常 线粒体自噬异常 基因 KIF5A MFN2 OPA1 DLP1 PINK1 PARKIN 遗传模式 AD AD AD AD AR AR 临床表型 痉挛性截瘫 腓骨肌萎缩症2A型（CMT2A） 视神经萎缩 小头畸形、视神经萎缩、如 酸性酸中毒 帕金森病 帕金森病
医学遗传学
第十章
线粒体遗传病
线粒体遗传病
线粒体DNA的结构特点与遗传特征 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病
核基因突变导致的线粒体病
1897年发现线粒体
1963年发现mtDNA，1981年发表完整 的人线粒体DNA序列。
人类线粒体基因组mtDNA
mtDNA为16569 bp。它可以由重链（H-）的两 个启动子（IH1, IH2）或轻链（L-）的一个启动子（IL）
常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X-连锁
遗传。从机制上分类，核基因突变导致的线粒体 疾病包括mtDNA多片段缺失、线粒体mtDNA缺失、 呼吸链亚单位异常、线粒体辅助蛋白异常、CoQ 合成酶基因异常、铁代谢异常、线粒体转运异常、 线粒体融合异常、线粒体分裂异常和线粒体清除 异常等。
线粒体基因组与核基因组之间的相互关系
细胞的10~100个。在这一过程中，细胞选择
性的将带有特定mtDNA的线粒体从卵母细胞 转移到单个成熟卵母细胞，形成遗传瓶颈；
线粒体遗传瓶颈
线粒体 DNA 的遗传学特点
⑤mtDNA的阈值效应，即突变型与野生型线
粒体DNA的比例决定了细胞是否出现表型 异常。同样，同一线粒体突变在不同个体
导致的症状和症状的严重程度变化较大；
机制 线粒体DNA 大片段缺失 基因 TP ANT1 TWINKL E POLG 线粒体DNA缺 失 POLG TK2 SUCLA2 DGUOK MPV17 遗传模式 AR 临床表型 线粒体神经肠胃脑肌病 （MNGIE） AD 进行性眼外肌麻痹（PEO） AD,AR 进行性眼外肌麻痹（PEO）、 婴儿型脊髓小脑萎缩 （IOSCA） AD,AR 进行性眼外肌麻痹（PEO）、 SANDO综合征、帕金森病 AR AR AR AR AR Alpers综合征 线粒体肌病（MM）、脊髓 型肌萎缩（SMA） Leigh 综合征 Alpers综合征 Alpers综合征
近完全的失明。通常是两眼同时受累。 9种编
码线粒体蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、 ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至 少有18种错义突变直接或间接地导致该疾病。
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic
neuropathy, LHON）
基因突变：遗传异质性
MTTL1*MELAS 3 243G突变>80%。碱基突变发 生在两个tRNAleu基因中的一个上。线粒体 tRNA leu（UUR）基因内3 252、3 271和3 291位点 上，以及线粒体tRNAVal（MTTV）基因与 COXⅢ（MTCO3）基因突变也导致MELAS综合
征。
慢性进行性外眼肌麻痹（KSS病）
实行转录。所有的启动子和复制起始因子都位于
mtDNA的唯一非编码区D-环。mtDNA编码22个线粒 体tRNA （mt-tRNA），2个线粒体rRNA （mt-rRNA）
和13个蛋白质编码基因（ND1-6; Cytb; COI-III和
ATPase 6, 8）。
人类线粒体基因组mtDNA
人类线粒体基因组的结构特征
没有 约93%
遗传密码
正常密码
AUA:蛋氨酸 ; TGA: 色氨酸 ; AGA
和AGG：终止密码
结合蛋白
组蛋白，核小体非组蛋白
没有组蛋白
遗传模式
复制 转录 重组
孟德尔遗传
DNA聚合酶 每个基因转录 同源重组
母体遗传
DNA聚合酶 全线粒体基因组转录 没有发现群体水平重组
线粒体 DNA 的遗传学特点
①mtDNA的复制具半自主性；
表现为进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变 性。KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。 患者的线粒体DNA存在结构上的改变，包括大片 段缺失（>1 000 bp）和DNA复制异常。大约三分
之一的KSS病例与4 977 bp缺失有关，并伴随间隔
结构和tRNA基因的缺失。
母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（MIDD）
AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体阴性遗传；X—linked：X连 锁遗传
◎1500 mitochondrial proteins; ◎ 74 polypeptides of the oxidative phosphorylation complex; ◎ 200 factors required for the maintenance and
expression of mtDNA or for the assembly of oxidative
线粒体基因突变的类型
①点突变：点突变一半以上发生在线粒体tRNA
基因中。典型的线粒体点突变疾病包括 MERRF综合征、MELAS综合征。
②mtDNA重排：mtDNA重排导致从1.3 kb到8
kb不等大片段的缺失。某些神经变性疾病病 人的神经细胞中就带有多个mtDNA缺失突变。
绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。
线粒体基因突变的类型
③mtDNA拷贝数目突变：拷贝数目突变指
mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少， 仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒
或肌肉、肝、肾衰竭的病例。
Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic
neuropathy, LHON）
典型的首发症状为视物模糊，随后完全或接