新--奥拉西坦合成工艺研究资料
奥拉西坦注射液研究工艺-8
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml，10ml：奥拉西坦 1000g 2000g依地酸钙钠 1g 2g注射用水加至5000ml 10000ml二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml ，成人一次2-8g，一日一次,一日1～2次靜脉注射，处方为50mg／ml。
据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g（5ml）以及2g（10ml）。
三、生产工艺（1）水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。
（2）安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。
（3）注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L盐酸调节pH4.0～7.0，加通氮注射用水至全量。
加入0.2%活性炭至药液中，50℃下搅拌30分钟，过滤。
用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌封，最后用115℃流通蒸汽30min灭菌。
（4）灯检，质量检查。
（5）印字，包装入库。
四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。
五、工艺流程图六、处方工艺研究１、奥拉西坦理化性质（1）溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易溶。
（2）色泽与澄清度：取奥拉西坦1.0g ，加水10ml溶解后，溶液无色澄清。
（3）pH值测定：取奥拉西坦0.5g，加水10ml溶解后，测定pH值为4.0-6.5。
2、处方选择按上市的注射剂的处方确定为1mg/5ml，使用5ml和10ml安瓿，再对其稳定性考察。
奥拉西坦工厂工艺
奥拉西坦英文名称 Oxiracetam 中文化学名称4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 英文化学名称4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 结构式NCH 2CONH 2HOO化学式 C 6H 10N 2O 3 分子量 158.16 理化性质本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微甜。
在水中易溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在丙酮、氯仿或苯中几乎不溶。
熔点为166~169℃。
本品为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。
研究结果提示，本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP 的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。
化学反应过程.4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐反应得到奥拉西坦。
CloOHO+NH 2NH 2O.HClNa 2CO 3/C 2H 5OH4-氯-3-羟基丁酸乙酯NCH 2CONH 2HOO甘氨酰胺盐酸盐工艺流程图生产区域划分及工艺流程方框图工艺图合 成过滤、浓 缩溶解、萃取无水乙醇/碳酸钠水溶液碳酸钠减压顶蒸、溶解、离心、洗涤、干燥溶解纯化水/活性炭浓缩、过滤回收乙醇纯化水/二氯甲烷回收二氯甲烷甲醇 回收甲醇奥拉西坦粗品甲醇结 晶人员 一次更衣二次更衣甘氨酰胺盐酸4-氯-3-羟基丁酸乙酯检验 合格工艺过程及工艺条件 奥拉西坦粗品的制备 工艺配比（重量比） 物料名称 甘氨酰胺盐酸盐 4-氯-3-羟基丁酸乙酯无水 乙醇 碳酸钠 二氯甲烷 甲醇 投料量 1.0 1.557.15+1.44+1.440.959.71.44+0.36工艺过程及工艺条件在R0104B 反应罐中加入7.15倍无水乙醇（重量比，以甘氨酰胺盐酸盐计；下同），搅拌条件下加入甘氨酰胺盐酸盐和碳酸钠，室温条件(20~25℃)下搅拌1小时。
然后加入1.55倍4-氯-3-羟基丁酸乙酯；加毕慢慢升温至回流，并保温回流反应24小时。
促智药物_S_奥拉西坦的合成
1921 中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 19 期
肠血管和呼吸道平滑肌的松弛，脂肪细胞中的脂解， 垂体激素分泌以及在注射到中枢神经系统之后的激 动和过热。已经证实 VIP 具有血管平滑肌松弛活 性、抗炎、免 疫 调 节 的 功 能、增 强 的 持 续 性 支 气 管 扩 张 活 性 ，而 又 没 有 明 显 的 心 血 管 副 作 用 ，并 且 能 有效治疗与 支 气 管 痉 挛 有 关 的 失 调 或 疾 病，包 括 哮喘、高血 压、阳 痿、局 部 缺 血 及 精 神 疾 病 如 老 年 性痴呆。
Chinese Journal of New Drugs 2011，20（ 19）
·实验研究·
促智药物（ S）-奥拉西坦的合成
李 坤，王瑛瑛，于媛媛，陈宇瑛 （ 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，成都 610052）
［摘要］ 目的：合成（ S） -奥拉西坦。方法：以（ S） -3-羟基-4-氯丁酸乙酯和甘氨。结果：目标化合物结构经1 H-NMR ﹑13 C-NMR、IR 和 MS 确证。结论：目标 化合物质量及光学纯度好，此路线采用的原料价廉易得，操作简单，具有一定的实用价值。
将 11． 0 g（ 69 mmol） 中间体 1、140 mL 乙醇、2． 6 mL 浓硫酸和 200 mL 环己烷置于设有分水装置的反 应瓶中。加热至回流反应 7 h 后，趁热过滤，将滤液 浓缩，得 到 黏 稠 状 物 质。加 入 水 100 mL，用 氯 仿 （ 100 mL × 3） 萃取，水层浓缩得 11． 3 g 淡黄色油状 （ S） -4-羟 基-2-氧 代-1-吡 咯 烷 乙 酸 乙 酯 （ 2 ） ，收 率 87． 3% 。1H-NMR（ 400 MHz，CDCl3 ） δ（ ppm） ： 4． 50 ～ 4． 56（ m，1H） ，4． 18 ～ 4． 24 （ q，2H） ，4． 03 ～ 4. 14 （ dd，2H） ，3． 78 ～ 3． 84（ dd，1H） ，3． 34 ～ 3． 40（ dd， 1H） ，2． 70 ～ 2． 78（ dd，1H） ，2． 40 ～ 2． 48（ dd，1H） ， 1． 60 ～ 2． 00 （ m，1H） ，1． 26 ～ 1． 32 （ t，3H） ； MS m / z： 188． 0 ［M + 1］+ 。 4 （ S） -奥拉西坦的合成
新--奥拉西坦合成工艺研究资料
申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！2012年12月1日研发部目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。
主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。
NH(CH 2CO 2C 2H 5)C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3NCH 2Cl 2NCH 2CO 2C 2H 5OC 2H 5O 2CCH 2CO 2C 2H 5C 2H 5ONa 25NOHO CH 2CO 2C 2H 5C H 5O 2CH 2O CH 3CNN OOCH 2CO 2C 2H 5NaBH 4(CH 3OCH 2)2NOHOCH 2CO 2C 2H 5N OOHCH 2CONH 23、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。
奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性研究
奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性研究摘要】目的：分析奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性。
方法：选择奥拉西坦200.0g，加入3.45g磷酸二氢钠、0.5g乙二胺四乙酸二钠盐，加入注射水直至1000ml为制造工艺，使用高效液相色谱法对相关物质含量进行测定，实施影响因素实验，加速实验以及长期考察实验，确认其稳定性，实施过敏性实验以及溶血反应实验，评价药物的安全性。
结果：在0.002091～0.189521mg/ml之内，线性关系良好。
样品主峰面积为1378512，RSD=0.14%，12h内稳定性良好。
回收率实验平均回收率为99.51%。
RSD为0.32%。
重复实验证实：样本的平均值为100.8%，RSD为0.39%。
稳定性良好，安全性佳，奥拉西坦不存在溶血和凝集现象，无过敏性。
12mo药品性状，PH值以及有关物质等和0mo无显著差异。
结论：本实验制定的工艺处方安全性强，质量可靠。
稳定性良好，药物安全性高。
【关键词】奥拉西坦注射液；稳定性；质量控制；生产工艺【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）26-0377-02奥拉西坦属于吡咯烷酮类药物，具有改善脑代谢的效果。
最早由意大利ISF公司合成。
我国在1991年开始研究该药物，并投入生产[1]。
奥拉西坦可以促进磷酰乙醇胺以及磷酰胆碱合成，进而提升大脑对于氧分子和葡糖的利用吸收，改变ATP/ADP比值，提升大脑内蛋白质以及核酸合成量。
这种药物神经毒性低，可以对记忆以及智能障碍者的记忆和学习能力起到改善效果。
由此可见，保证药物安全性，制造出质量过关的药物，有着相当重要的现实意义，结合实际情况，本文现就奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性展开全面研究，现报告如下。
1.资料与方法1.1 实验材料与设备高效液相色谱仪；紫外线检测设备；电子分析天平；色谱工作站；精密酸碱度计；澄明度检测设备；智能微粒检测设备；集菌仪；生化培养箱；奥拉西坦对照物；奥拉西坦注射液；重蒸馏水。
奥拉西坦合成方法研究
ｏＨ
Ｉ
者４ － 氯－ ３ － 羟基 丁 酸 乙酯 为 起 始 原 料 ， 与 甘 氨 羧 酸酯 反 应 得 到 ３ 一 羟基 ． ２ ． 酮． １ ． 乙酸 酯 ， 再 经过 氨
奥拉 西 坦合 成 方 法研 究
李 柏娜 ， 宋 艳玲
（ 沈 阳化工大学 制药与生物工程学院 ， 辽宁 沈阳 １ １ ０ １ ４ ２ ） 摘 要： 以甘氨酰胺 盐酸盐和 ４ 一 氯一 ３ 一 羟基丁酸 乙酯为原 料合成 奥拉 西坦 ， 同时对甘氨 酰胺 盐酸
盐的合 成工艺进行研 究． 以甘氨 酸为起 始原料 ， 在 甲醇和氯化 亚砜 中经过 酯化 反应 得到甘 氨酸 甲
ＣＨ２ ＣＯＮＨ２
图１ 奥拉 西坦的化 学结构
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｔ ｈ ｅ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ Ｏｘ ｉ ｒ ａ ｃ ｅ ｔ ａ ｍ
解反 应得 到奥拉 西坦 ； （ ３ ） 以３ ， ４ ． 环 氧丁 酸 或者 ４ 一 氯一 ３ 一 羟基 丁 酸乙酯 为起始 原料 ， 与 氨基 乙腈反
应 和氨 解反 应最 终得 到奥 拉西坦 ． 这 些路线 各有 优缺点 ， 比较 而 言 ， 路线 （ １ ） 工 艺 步骤 简单 ， 可控 性好 ， 但文 献 报 道 此 路 线 得 到 的 奥 拉 西 坦 后 处理需 要经 过柱 色谱 分离 纯化 ， 不适 用于工 业 化 放大 生 产 ． 为此 ， 本 研 究 对此 路 线 的后 处 理 进行 改进 ， 以期 更适 合 工 业化 生 产 ， 进 一 步 降低 生 产 成本 ． 此外 ， 甘 氨 酰胺 盐 酸盐 作 为 合成 奥 拉 西 坦 和多 肽类 及 氨 基 酸 类 化 合 物 的 重 要 中 间体 Ｊ ， 其制备 工 艺研究 也具 有十 分重要 的意义 ．
奥拉西坦合成工艺研究
Ｃｕ ｔ ｒ ｄ ｕ ｄ ｌ ｔ ｎ ｍｅ ｈ ｄ １：３ ） ｓ ｕ ｅ ｏ ｅ ｅ ｍｉ ｅ ｔ ｅ ｒ ｔ ｆ ｒ ｃ ｖ ｒ ｏ ａ ｔ ｒ ． Ｒｅ ｕ ｔ ：Ｔｈ ａ ｅ ｏ ｅ ｏ ｅ ｙ ｆ ｒ Ｉｕ ｅ ｍｅ ｉ ｍ ｉ ｉ ｔ ｏ （ ｕ ｏ ３ ｗａ ｓ ｄ ｆ ｒ ｄ ｔ ｒ ｎ ｈ ａ ｅ ｏ ｅ ｏ ｅ ｙ ｆ ｒ ｂ ｃ ｅ ｉ ａ ｓｌ ｓ ｅ ｒ ｔ ｆ ｒ ｃ ｖ ｒ ｏ
关键词 ： 奥拉西坦 ； 氯代一 羟基丁酸乙酯； ４ 一 ３ 一 甘酰胺盐酸盐； 合成工艺
奥 拉西 坦 （一 ４羟基一一 代一一 咯烷 乙酰 胺 ， ｉ ｃｔｍ） ２氧 １吡 Ｏｘ ａｅ ｒ ａ ， 分子式为 Ｃ Ｈ 。 ２ （ ５． ６ 。是一 种作用 于脑干 网状 结构 ６ Ｎ Ｏａ １８ １ ） 胆碱能 的益智药 ，９ ４ １７ 年意大利 由 ＩＦ公司首先合成 ，９７年 Ｓ １８ 首次 以 Ｎｅｒｍｅ 在 意大利 上市 ，９ １年 以 Ｎｅｐ ｎ在葡 萄牙 ｕｏ ｔ １９ ｕａ 上市 。 国内奥拉西 坦 自 １９ 年 上 市以来得 到 了广泛 的应用 ， ９８ 目 前有胶囊剂 、 射剂 （ 注 小水 针） 品种 。作为新 上市 的药品 ， 等 奥 拉西坦原料药合 成路 线众多 ， 造成其 收率与 质量也各 不一样 。
奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本
三、工艺流程图(见下图)
【结构式】
【化学式】C6H10N2O3
【分子量】158.16
【CAS号】62613-82-5
二、合成工艺路线的选择
根据有关文献报道,奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:
1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应,经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
一、奥拉西坦基本性状资料
二、合成工艺路线的选择
三、工艺流程图
四、详细操作
4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成
4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯合成
4.3奥拉西坦的合成
4.4产品质量控制过程
4.5多批次小试试验结果
4.6工艺验证
五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法
六、三废处理原则及具体处理方案
11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3, 4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。
参考以上各专利路线:奥拉西坦的精制方法,将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出,经过该方法能有效的改变产品颜色,同时也能够有效的除去杂质,得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等,我们选择工艺路线如下:
在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇,111g( 1mol)甘氨酰胺盐酸盐和106g( 1mol)碳酸钠和167g( 1mol) 4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时,板层分析,得到110g奥拉西坦,收率70%。
奥拉西坦中间体的合成研究
第01期奥拉西坦中间体的合成研究奥拉西坦中间体的合成研究郑辉刘娟施巧月梅怡嘉(杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江杭州310036)摘要：本文以4_氧乙酰乙酸甲醇和苯甲醇为原料合成3一苄氧基4氯一2-丁烯酸甲酯，再与甘氨酰胺盐酸盐在碱性条件下环台生成奥拉西坦关键中间体2—{4一苄氧基一2_氧代-2，5一二氢吡咯一1—基)一乙酰胺。
本文研究了催化剂、反应溶剂、反应时间对反应进程的影响，找到了最佳优化条件。
该方法具有原料易得。
制备过程简单、产率较高，适宜工业生产等优点。
美键词：奥拉西坦，中间体，工艺优化。
合成。
中围分类号：1U163+．53文献标识码：A文章编号：T1672—8114{2012)01-03l-03奥拉西坦(4一羟基一2一氧代一l一吡咯烷乙酰胺，0xi r a cet a m)，系吡咯烷酮类益智药，临床上用于治疗各种原因引起的脑功能不全。
是目前认为最有前途的新型益智药之一。
该药物可高选择性地作用于海马、大脑皮层、纹状体，具有增强记忆、抗遗忘的作用”4 21。
奥拉西坦由意大利I SF公司1974年首次合成p1，研究人员对奥拉西坦及其中问体的合成进行了大量研究，并取得了较好的进展[4‘8】。
但也存在一些需要改进的地方，如反应步骤多、中间产物不易提纯、化学毒性大、原料昂贵、操作复杂等。
为了探索新的合成方法，本文拟以4一氯乙酰乙酸甲酯和苯甲醇为初始原料，在一定条件下合成化合物3一苄氧基一4一氯一2一丁烯酸甲酯1，然后在碱性条件下与甘氨酰胺盐酸盐环合生成目标产物2一(4一苄氧基一2一氧代一2，5一二氢吡咯一1一基)一乙酰胺2。
为提高该方法的产率，本文优化了催化剂，反应溶剂、反应时间的影响，并通过气质联用仪跟踪反应，对反应条件进行了优化。
1实验部分1．1仪器与试剂所有的试剂均为分析纯；x一5型控温型显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)，温度未调整；B r uke r作者简介：郑辉(1980一)，河南正阳人，博士．副教授。
奥拉西坦的合成工艺改进
71奥拉西坦的合成工艺改进金晓峰，江天驰，孙 亮（常州制药厂有限公司，江苏 常州 213018）摘 要：以4-氯-乙酰乙酸乙酯为原料，在甲醇中经KBH 4还原得4-氯-3-羟基丁酸乙酯，然后以水为反应溶剂在碱性条件下与甘氨酰胺进行缩合反应，再经甲醇重结晶得到奥拉西坦，总收率约44.8%。
关键词：奥拉西坦；促智药；合成羟基氨基丁酸（GABOB ）环状衍生物奥拉西坦（Oxiracetam ，（1）），化学名为4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，由意大利史克比切姆于1974合成，并于1987年在意大利上市，临床上主要适用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等，经临床试验比较：奥拉西坦对磷酯酰胆碱和磷酯酰乙醇胺合成的促进作用更强于吡拉西坦促进脑代谢[1,2]，且其不良反应少[3,4]，耐受性好[5]。
文献[6]公开了以4-卤代-3-羟基丁酸衍生物为起始原料，经羟基保护、环合、脱保护、氨化合成（1）的方法，该法反应步骤较多，产品的纯化需要柱色谱的分离，不具有工业化前景。
文献[7]亦采用4-卤代-3-羟基丁酸衍生物为起始原料，直接与甘氨酰胺反应20小时得到（1）该法步骤虽然简短，但需要柱色谱纯化的操作，操作起来哦比较繁琐，不利于大规模生产，且收率较低。
文献[8]提供了旋光性（1）的合成方法，它以（S ）-4-卤代-3-羟基丁酸衍生物为起始原料,在碱性条件下与甘氨酰胺盐酸盐在醇中反应，经离子交换树脂得到目标产物，收率可达到21.6%，但收率依然不高，离子交换树脂增加了操作的不方便。
文献[9,10]提供了以双乙烯酮为起始原料,经过不同的路线得到（1），但普遍存在的问题就是受率较地低，文献[12]在此基础之上做了进一步的优化，由于步骤较多总收率只有22.5%。
本文参考相关文献，对路线进行了大量的工艺改进和优化，以4-氯乙酰乙酸乙酯（3）为起始物料，经过在还原得到(2），(2）与甘氨酰胺盐酸盐在碱性条件下，以水为溶剂经缩合得到目标产物1，后处理革除了柱色谱分离纯化操作，该步收率46.5%。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！2012年12月1日研发部目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。
主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。
NH(CH 2CO 2C 2H 5)C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3NCH 2Cl 2NCH 2CO 2C 2H 5OC 2H 5O 2CCH 2CO 2C 2H 5C 2H 5ONa 25NOHO CH 2CO 2C 2H 5C H 5O 2CH 2O CH 3CNN OOCH 2CO 2C 2H 5NaBH 4(CH 3OCH 2)2NOHOCH 2CO 2C 2H 5N OOHCH 2CONH 23、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。
4、4-氯-3-羟基-乙酸酯，最后得到奥拉西坦，【6】【7】收率5、4-氯-3-羟基-西坦【8】。
6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦【9】【10】。
NOHOCH 2CONH 2CH 2CH CH 2CO 2ROCH 2CHCH 2CO 2RClOHNOOHCH 2CONH 2CH 2O ClCH 2CHCH 2OHCH CH 2CO 2NH 2CH 2CNN CH 2CNN OOHCH 2CONH 2ClCH 2COCH 2COClNH 2CH 2CO 2RNH CH CONH ClCH 2COCH 2CONHCH 2COOR(NH 2)7、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】。
8、4-得到奥拉西坦9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸，与乙醇成酯，NH 2CH 2CHCH 2CO 2H OH[(CH 3)3Si]2NHNH 2CH 2CHCH 2CO 2HOSi(CH 3)33)3NOCH 2N 3CH 2CO 2C 2H 5N OCH 2CO 2C 2H 5ONaBH 4N OHOCH 2CO 2C 2H 5N OHOCH 2CONH 2NH氨解得到奥拉西坦【14】【15】。
10、4-氯-3-得到4-羟基-吡咯-2-。
11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。
参考以上各专利路线：奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出，通过该方法能有效的改变产品颜色，同时也能够有效的除去杂质，得到高N3CH 2CO 2HN OONOHOCH 2CO 2C 2H 5N OHOCH 2CONH 2NH ClCH 2COCH 2CO 2C 2H 2COCH 3CHCO 2H 5CH 2CO 2HRU/C2C 2H 5OHClCH 2CHCH 2CO 2C 2OH2C 2H 5N OHOCH 2CONH 2NNOCH 2CH 2CO 2CH 3CHO NOHOCH 2CONH 2纯度的产品。
考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下：A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。
向2000ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾13g（0.25mol），并保温搅拌6，收率90%。
在1500ml106g（1mol）碳酸钠和167g（1mol110g奥拉西坦，收率70%。
B.选择4-应得到4-氨基-3-3-羟基吡咯-2-酮-1-向20000ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾130g（2.5mol），并保温搅拌10小时，板层分析，蒸除乙醇，蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g，收率90%。
ClCH2COCH2CO2C2H5ClCH2CHCH2CO2C2H5OHNaBH NH2CH2CONH2NOHOCH2CONH290%70%ClCH2CHCH2CO2C2H5OH2CH2CHCH2CO2C2H5OHNOHOHClCH2CO2C2H5NOHOCH2CO2C2H5NOHOCH2CONH2NH3向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g，收率100%。
以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g（收率70%）。
向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。
将550g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产四、详细操作4.1 中间体1 3-羟基-吡咯-2-酮的合成4.1.1投料配比（见表8-1）表8-1物料名称摩尔质量投料量投料量（mol）摩尔比4-氯-3-羟基丁酸甲酯152 500g 3.3 1 甲基异丁基酮4000ml叠氮钠65 230g 3.5 1.06DMAP 122 40.3g 0.33 0.1甲醇2500ml5%钯炭25g4.2.2操作过程向10L反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.5mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯。
以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g。
收率为70%。
【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2中间体2 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的合成4.2.1投料配比（见表8-2）表8-2物料名称摩尔质量投料量（g）投料量（mol）摩尔比中间体1 101 520g 5 1乙腈5000ml乙醇钠68 350g 5 1 氯乙酸乙酯122 610g 5 14.2.2操作过程向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。
将610g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点180℃／1mmHg。
纯度为98.2％【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2.3【质控标准】【纯度检查】HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。
测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%4.3 奥拉西坦的合成4.3.1原料和配比（见表8-3）甲醇中加热溶解，活性碳脱色，过滤，滤液冷却，结晶，抽滤，60℃减压干燥得类白色结晶性粉末，收率为60.0%。
纯度为：99.48％【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：乙酸＝20：80）4.3.3【全面检验】【性状】白色或类白色结晶性粉末mp=166.0-168.0℃【纯度、有关物质】采用色谱法，详见申报资料编号10和12；【结构确证】符合该化合物基本结构特征，确证为奥拉西坦（见申报资料编号9）。
4.4产品质量控制过程根据奥拉西坦合成路线，以及合成过程中原料的理化性质，分析产品，杂质可能来源有：1）第一步反应引入钯炭、DMAP、甲基异丁基酮、乙醇以及甲醇可回收，杂质通过丙酮-水结晶可减少杂质；2）第二步反应引入可通过成盐除去有机杂质，再经水结晶，可除去其他杂质；3）第三步经严格甲醇重结晶，可得高纯度产品，符合针剂用标准。
4.5多批次小试试验结果具体数据整理如下，见表8-4。
表8-4小试结果汇总表奥拉西坦原料药经过连续三批工艺验证，工艺过程可控、有效及稳定。
三批样品的投料量、收率及质量见表8-5。
表8-5 工艺验证三批样品数据汇总表积不得少于90%中间体2：1-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的制备质量标准：1. 性状：油状液体；2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。
测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%。